HLA x CD3 x MAGEA4

▎Armstrong昨晚JPM大会已经落幕，这也是此次JPM系列的最后一篇文章，来看看各种新药物形式（New Modality）的先驱biotech们都有什么声音。ADC：第一三共第一三共虽然不是第一代的ADC先驱，但其三代ADC技术引领了整个ADC的第二波发展浪潮，并发展到如今全行业竞相布局的程度，几年来累计交易金额超千亿美元。第一三共ADC新药临床进展迅速，第一三共的第一波3个ADC也变成了5个领先ADC，其中HER3 ADC刚刚递交上市申请。DS-8201在临床和商业上都一再取得突破，预计2023年销售额30亿美元。对于DXd-ADC，开发策略是向前线拓展，并扩展适应症，同时开发新一代ADC技术。第一代的ADC先驱Biotech很多已经被收购，如Seagen被辉瑞收购。执掌Seagen 20多年的Clay Siegall在家暴风波之后离职，2022年创立了一家biotech公司Immunome，此次也在JPM上亮相。该公司的核心管线IM-1021为一款ROR1 ADC，预计2025年一季度申报IND。国内方面，第三代ADC也兴起一波biotech，科伦博泰、映恩生物、宜联生物、百利天恒等都在JPM上亮相。siRNA：AlnylamAlnylam是小核酸领域的先驱biotech，2023年收入12.41亿美元，同比增长39%，手握24亿美元现金。TTR为其核心优势领域，销售额已经接近10亿美元，同时保持高速增长。Alnylam已经建立起丰富的研发管线，临床突破不断，后续管线梯队潜力巨大，扩展到许多常见病。如AGT siRNA与罗氏达成28亿美元合作，有望深刻改变高血压的治疗方式。Vutrisiran将扩展到野生型，显著扩展覆盖范围。肝外递送技术也不断取得新进展，预计到2025年将有针对4种不同组织的siRNA进入临床阶段。Alnylam将在2024年迎来多个里程碑。Arrowhead也在JPM会议上做了报告，2024年，APOC3 siRNA将获得三期临床数据，ANGPTL3 siRNA将启动三期临床。JPM会议前后这段时间，勃林格殷格翰与瑞博生物达成超20亿美元合作，诺华与舶望制药达成41.65亿美元合作协议，体现了中国企业在小核酸领域开始崭露头角，并进入MNC的射程。小核酸有充分的差异化空间，除此外，靖因药业、圣因生物、维亚臻、大睿生物、赫吉亚生物等Biotech也都进入临床阶段。ASO：ionisASO并没有被siRNA完全掩盖掉锋芒，Ionis也在2021年底开始触底反弹。2023年，Qalsody、Wainua陆续获批，与葛兰素史克合作的Bepirovirsen已经启动乙肝三期临床，IgA肾病的IONIS-FB-LRx也启动三期临床。未来一年将迎来更多临床进展。Ionis也在扩展技术平台，包括siRNA和DNA编辑等。mRNA：Moderna、BioNtechModerna在新冠之后，下一波是RSV疫苗和流感疫苗。再往后是CMV疫苗，肿瘤新抗原mRNA疫苗，这也是该领域的里程碑突破，目前与默沙东合作已经启动黑色素瘤、非小细胞肺癌两项三期临床。BioNTech策略明显不同，在肿瘤领域布局更重。从外部引进多款产品，包括昂科免疫CTLA-4抗体，映恩生物3款ADC，宜联生物HER3 ADC，普米斯PD-L1/VEGF双抗，最近又与药明生物宣布合作开发2款单抗新药。ADC布局很多，覆盖多个瘤种。疫苗管线如下。2026年起，肿瘤产品陆续上市，2030年后长期目标是横跨肿瘤、抗感染两个治疗领域，同时可能开拓心血管、神经退行性疾病、自免疾病等更多新领域。国内方面，mRNA疫苗第一波新冠没有抓到市场机会，目前竞争聚焦于下一代常规疫苗。达冕生物、深信生物的RSV mRNA疫苗在美国申报IND，嘉晨西海的带疱mRNA疫苗、艾美疫苗的狂犬mRNA疫苗都进入临床阶段。肿瘤方面，嘉晨西海、艾博生物、斯微生物都申报了IL-12 mRNA，新合生物、纽安津申报了肿瘤新抗原mRNA疫苗。环状RNA：Orna Therapeutics环状RNA先驱Orna Therapeutics累计融资超过5亿美元，可以支撑到2027年。Orna达成了多项外部合作，包括2022年8月与默沙东达成36.5亿美元合作。Orna的首发管线ORN-101为体内CAR-T疗法。严格来说这是一种泛CAR疗法，因为体内会同时转染T细胞、NK细胞、巨噬细胞。ORN-101靶向CD19，几次给药之后能达到与CAR-T细胞疗法类似的疗效。预计2024年进入临床，2025年获得人体实验数据。Orna围绕环状RNA的应用进行广泛探索，不会局限在一个特定领域，包括癌症、自免、癌症疫苗、不同器官递送、作为载体表达抗体、疫苗等。国内方面，环码生物、圆因生物等聚焦环状RNA的开发。PROTAC：ArvinasArvinas预计在2024年下半年拿到三期临床首个顶线数据。研发管线如下。ARV-766预计今年二季度与FDA讨论注册临床。临床前管线包括Bcl6 PROTAC、KRAS G12D PROTAC、LRRK2 PROTAC等。国内方面，众多公司都在布局PROTAC和分子胶，包括恒瑞医药、百济神州、开拓药业、正大天晴、海思科、诺诚健华、冰洲石、标新生物、珃诺生物、分迪药业、格博生物、海创药业、领泰生物、和正药业等已经进入临床阶段。CRISPR：Intellia、Beam、Editas、CRISPRIntellia的体内CRISPR基因编辑疗法NTLA-2001在2023年进入三期临床。2024年预计第2款体内基因编辑疗法NTLA-2002也将启动三期临床。研发管线如下。Beam聚焦碱基编辑技术，首发管线为地贫，体外基因编辑，后续有多款体内基因编辑疗法。2024年将迎来多个重要里程碑。Beam进行了广泛外部合作，深化技术平台价值。Editas同样先推进体外基因编辑疗法。CRISPR的Casgevy已经获批，成为首个基于CRISPR的疗法。研发管线如下。国内方面，尧唐生物申报了首个体内基因编辑疗法，锐正基因在IIT阶段。邦耀生物、瑞风生物等多家公司也在布局体内基因编辑。前抗体：CytomxCytomx的前抗体技术Probody已经做了很多年，但一直没有实现临床突破，研发管线也发生多次变化。目前首发管线为EGFR/CD3双抗，计划2024年推进到1b期临床。与BMS合作的CTLA-4抗体处于二期临床，今年会看到初步POC数据。国内方面，天演药业等布局前抗体技术，并与赛诺菲达成授权合作。此外还有许多细胞因子企业也选择前药技术，都是类似的设计逻辑。通用CAR-T：Allogene通用CAR-T不易，还需要继续观察临床进展。国内方面，北恒生物、济因生物、茂行科技包括很多CAR-T公司都在布局通用CAR-T疗法。体内CAR-T：UmojaUmoja为体内CAR-T先驱之一，此次JPM会议期间与艾伯维达成14亿美元合作协议。Umoja的体内CD20 CAR-T疗法比体外自体CAR-T疗法表现出更好的治疗潜力。研发管线如下。2024年CD19、CD22两款产品进入临床阶段。国内方面，博生吉等布局体内CAR-T。TCR-T：Adaptimmune靶向MAGE4的TCR-T疗法Afami-cel预计2024年2月递交上市申请，2024年8月获批上市。Afami-cel重塑了滑膜肉瘤的治疗格局。Lete-cel预计2026年获批上市，这两款产品合计销售峰值将达到4亿美元。研发管线如下，Lete-cel预计2026年获批上市。国内方面，香雪制药、天科雅、星汉德、普瑞金、可瑞生物、百吉生物等都进入临床阶段。TCR融合蛋白：ImmunocoreImmunocore聚焦开发TCR融合蛋白疗法，Kimmtrak已经获得FDA批准。Kimmtrak去年前三季度销售额1.68亿美元。肿瘤电场：NovocureNovocure的肿瘤电场疗法在2023年遇到一些临床挫折，但总体上还是在稳步前进。国内方面，海莱新创、赛福凯尔、安泰康成等都连续完成高额融资。AI制药：RelayRelay没有太多更新，手上还有8亿美元现金，足以支撑到202年下半年。整个行业层面，围绕AI制药的合作仍然持续不断。国内方面，AI制药在资本市场经历了一轮过山车，英矽智能、晶泰科技相继递表港股IPO，英矽智能走自研路线，连续完成重磅出海合作，USP1抑制剂授权给Exelixis，预付款8000万美元，KAT6抑制剂授权给美纳里尼，预付款1200万美元。晶泰科技以研发服务为主，2020-2022年，晶泰科技的营业收入分别为3564万元、6280万元、1.33亿元，2023年上半年收入8000万元。核药：诺华、拜耳等诺华持续加注核药领域，向更多适应症拓展。拜耳也对一期临床阶段的PSMA-TAC寄予厚望。资本市场上，核药公司融资持续火热，去年底BMS以41亿美元收购Rayzebio无疑给核药领域又填上了一把火。国内方面，治疗性核药发展时间不长，目前仅有几款产品申报IND，包括恒瑞医药（PSMA）、晶核生物（PSMA）、蓝纳成（PSMA、FAP）、先通国际（FAP）、诺宇医药（PSMA）等。总结可以看到，多种新药物形式正取得快速进展。小核酸药物加速向常见病扩展，肝外递送也初步取得初步概念验证。体内基因编辑取得初步POC之后，快速挺进关键三期临床。TCR-T将在2024年迎来首个产品上市。PROTAC在2024年下半年将拿到首个三期关键临床的顶线数据。肿瘤新抗原mRNA疫苗完成不出POC，密集启动不同瘤种的关键三期临床。体内CAR-T即将进入临床阶段。环状RNA（泛CAR）今年也将进入临床阶段。2024年，整个生物医药行业将迎来更多炫目的突破，中国药企在各个领域也开始扮演越来越重要的角色，一些领域甚至站在了同一起跑线上。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin 6靶点全梳理；Claudin 18.2靶点全梳理；靶点冷暖，行业自知；中国大分子新药研发格局；被炮轰的“me too”；佐剂百年史；胰岛素百年传奇；CUSBEA：风雨四十载；中国新药研发的焦虑；中国生物医药企业的研发竞争；中国双抗竞争格局；中国ADC竞争格局；中国双抗技术全梳理；中国ADC技术全梳理；Ambrx技术全梳理；Vir Biotech技术全梳理；Immune-Onc技术全梳理；亘喜生物技术全梳理；康哲药业技术全梳理；科济药业技术全梳理；恺佧生物技术全梳理；同宜医药技术全梳理；百奥赛图技术全梳理；腾盛博药技术全梳理；创胜集团技术全梳理；永泰生物技术全梳理；中国抗体技术全梳理；德琪医药技术全梳理；德琪医药技术全梳理2.0；和铂医药技术全梳理；荣昌生物技术全梳理；再鼎医药技术全梳理；药明生物技术全梳理；恒瑞医药技术全梳理；豪森药业技术全梳理；正大天晴技术全梳理；吉凯基因技术全梳理；基石药业技术全梳理；百济神州技术全梳理；百济神州技术全梳理第2版；信达生物技术全梳理；信达生物技术全梳理第2版；中山康方技术全梳理；复宏汉霖技术全梳理；先声药业技术全梳理；君实生物技术全梳理；嘉和生物技术全梳理；志道生物技术全梳理；道尔生物技术全梳理；尚健生物技术全梳理；康宁杰瑞技术全梳理；科望医药技术全梳理；科望医药技术全梳理2.0；岸迈生物技术全梳理；礼进生物技术全梳理；康桥资本技术全梳理；余国良的抗体药布局；荃信生物技术全梳理；安源医药技术全梳理；三生国健技术全梳理；仁会生物技术全梳理；乐普生物技术全梳理；同润生物技术全梳理；宜明昂科技术全梳理；派格生物技术全梳理；迈威生物技术全梳理；Momenta技术全梳理；NGM技术全梳理；普米斯生物技术全梳理；普米斯生物技术全梳理2.0；三叶草生物技术全梳理；贝达药业抗体药全梳理；泽璟制药抗体药全梳理；恒瑞医药抗体药全梳理；齐鲁制药抗体药全梳理；石药集团抗体药全梳理；豪森药业抗体药全梳理；华海药业抗体药全梳理；科伦药业抗体药全梳理；百奥泰技术全梳理；凡恩世技术全梳理。

▎药明康德内容团队编辑编者按：近年来，新分子疗法成为医药产业的关注焦点，为这个行业带来了革命性的创新及无限的可能性。这些前沿疗法不仅在治疗罕见疾病方面表现出惊人的潜力，同时也为一些常见疾病开启了崭新的治疗路径。为了让读者更深入地了解这个创新领域，药明康德的内容团队研究了近期研发投入最为活跃的十大药企的产品管线，深度探讨它们的新分子研发管线布局及其最新进展，以期为大家展示新分子疗法如何塑造医疗行业的未来格局。本系列讨论的新分子疗法涵盖了寡核苷酸疗法（包括RNA疗法、反义寡核苷酸等）、细胞和基因疗法、蛋白降解疗法、多特异性抗体，以及抗体偶联药物（ADC）。这些创新疗法各有其独特之处，它们的出现从根本上颠覆了传统治疗的范式。为了更系统地呈现这些信息，我们将内容分为四篇，与读者逐一分享。此前，我们已详细地盘点了寡核苷酸疗法、蛋白降解疗法及ADC领域的最新研发进展，在今天的内容中，我们将为大家盘点多特异性抗体领域的最新研发进展。▲2022年研发投入最多的十家药企新分子疗法管线布局（药明康德内容团队制图）1986年，美国FDA批准了首个单克隆抗体。现如今，已有100多种抗体类药物获批上市。随着抗体发现的障碍不断减少，生物技术人员和科学家们都已意识到，这类生物制品肯定会变得越来越多样化。传统的单克隆抗体具有精确结合目标抗原并中和或促进其活性的能力，但它们都是单特异性的，即两个抗原结合点都结合到同一个抗原表位。然而，大多数病理生理条件都具有多方面的复杂性，因此比起仅针对一个表位/抗原，同时靶向、阻断或抑制多个表位/抗原的多特异性抗体能够同时与多个抗原相结合，从而探索单特异性抗体无法触及的治疗机会。近年来，多特异性抗体治疗模式已成为了抗体领域的后起之秀，这一新趋势也推动了多特异性抗体的工程化设计和开发，为治疗各种疾病提供了更多可能性。▲2022年研发投入最多的十家药企旗下的多特异性抗体疗法（药明康德内容团队制图）2022年在研发上投入最多的十家药企中，共有36款多特异性抗体处于临床开发阶段，其中30款针对的是血液肿瘤或实体瘤，针对非癌症适应症的多特异性抗体为6款。根据这些多特异性抗体所处的临床阶段进行划分，绝大多数尚处于早期临床阶段，共有30款处于1期临床阶段，4款处于2期临床阶段，还有2款已处于3期临床阶段，其中1项已获得FDA的加速批准。在这篇文章中，我们将根据这些在研疗法的适应症和所处临床阶段为大家进行介绍。血液肿瘤药物：talquetamab强生旗下杨森（Janssen）公司与Genmab开发的talquetamab是一款皮下注射的“first-in-class”的双特异性抗体，同时靶向GPRC5D与CD3分子，其中GPRC5D是表达在多发性骨髓瘤（MM）细胞上的靶标，其表达不会随着时间而减少，而CD3则是T细胞受体，与活化T细胞有关。2022年年底，杨森基于talquetamab治疗复发或难治性MM的1/2期临床试验的数据，完成了上市申请的递交，并在今年8月获得美国FDA的加速批准。此疗法已于2021年在中国启动临床1/2期试验。药物：AZD7789AZD7789是阿斯利康管线中一款抗PD-1/TIM3双特异性抗体，拟开发治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤。PD-1是程序性细胞死亡受体，PD-1/PD-L1信号通路在肿瘤免疫的逃逸中扮演着重要角色。TIM-3是一种负调控的免疫检查点，存在于不同类型的免疫细胞中。TIM-3受体多在免疫细胞和髓系白血病细胞表面表达，其水平与急性髓系白血病和骨髓增生异常综合症的严重程度相关。根据ClinicalTrials.gov网站，AZD7789目前正在开展1/2期开放标签、剂量递增和扩展研究，评估该药治疗非小细胞肺癌和经典霍奇金淋巴瘤的安全性、药代动力学和疗效。2022年12月，AZD7789在中国获批开展针对非小细胞肺癌的临床试验。除了以上两款临床进展较快的多特异性抗体，针对血液肿瘤的在研多特异性抗体有13款处于1期临床阶段，其中有8款针对MM这一适应症。药物：RG6234（forimtamig）RG6234是罗氏管线中一款潜在“best-in-class”的靶向新兴靶点GPRC5D的T细胞衔接双特异性抗体。它携带两个靶向GPRC5D的蛋白域和一个靶向CD3的蛋白域。GPRC5D是G蛋白偶联受体家族C组5成员D，在MM细胞中特异性高表达，并且与不良预后因子相关，不过它几乎不在正常组织上表达，因此GPRC5D靶向疗法有望为MM患者带来新的临床获益。该候选疗法能够将T细胞募集到肿瘤周围，进而引发抗肿瘤免疫反应。此前，RG6234已在针对接受过多种前期治疗的的复发/难治性MM患者的1期临床试验中，取得良好的疗效和可控的安全性。该疗法单药治疗的总缓解率（ORR）达到71.4%，其中52.4%的患者达到非常好的部分缓解。近期，罗氏在中国递交了RG6234的临床试验申请，并获得受理。药物：RG6160（cevostamab）罗氏在该公司2022年的医药日（Pharma Day 2022）活动中表示，RG6160是首个针对FcRH5的靶向疗法。FcRH5受体在所有骨髓瘤细胞中表达，而且在骨髓瘤细胞和正常浆细胞中的表达水平高于正常B细胞。RG6160通过与T细胞表面的CD3受体结合，将T细胞募集到MM细胞周围，激活它们杀死骨髓瘤细胞。在治疗复发/难治性MM的1期临床试验中，RG6160的ORR为57%，33%的患者达到非常好的部分缓解。药物：AlnuctamabAlnuctamab是百时美施贵宝管线中一款靶向BCMA和CD3双特异性抗体。在2022年美国血液学会（ASH）年会上，该公司公布了alnuctamab治疗复发/难治性MM患者的最新临床1期数据。Alnuctamab的皮下注射剂与静脉注射剂相较，其安全性有显著改善，所造成的细胞因子释放综合征（CRS）多属于低级别，使得在剂量递增试验中可使用较高剂量的抗体。静脉与皮下注射的alnuctamab皆展现出色疗效，接受皮下注射alnuctamab患者的ORR为53%（36/68）。药物：SAR442257SAR442257是赛诺菲基于其三特异性T细胞激活平台开发的靶向CD38的三特异性抗体。该候选疗法除了与CD3受体结合，还携带了与共刺激受体CD28结合的蛋白域，同时激活CD28信号通路可以促进激活后T细胞的生存以及产生“T细胞记忆”。同时，CD28还在多种骨髓瘤细胞和血液癌症细胞表面表达，这种三特异性抗体有可能通过靶向肿瘤细胞表面表达的两种不同靶点来改善对肿瘤细胞的靶向作用。在体外试验中，SAR442257表现出比CD38单克隆抗体高1000至1万倍的骨髓瘤细胞杀伤活性。这款三特异性抗体已经进入临床试验阶段，治疗复发/难治性MM和非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者。药物：SAR445514（SAR’514/IPH6401）SAR445514是赛诺菲与Innate Pharma合作开发的靶向BCMA、NKp46、CD16三功能NK细胞接合器。SAR445514能够通过激活受体NKp46和CD16吸引NK细胞杀死肿瘤细胞。该候选疗法目前正处于针对复发/难治性MM和复发/难治性轻链淀粉样变性的首次人体临床试验中，并于今年7月完成了首例患者给药。药物：ABBV-383ABBV-383是艾伯维临床管线中的一款靶向BCMA和CD3的双特异性抗体，目前正处于针对复发/难治性MM的1期临床研究中。此前公布的临床结果显示，ABBV-383在复发/难治性MM患者中的耐受性良好，剂量≥40 mg时的ORR为68%，表明这种新型疗法在先前接受过多线治疗的患者中具有良好的初步抗肿瘤活性，值得进一步进行临床评估。药物：JNJ-5322、CD33 NKEJNJ-5322是强生临床管线中的一款三特异性抗体，CD33 NKE是百时美施贵宝开发的一款靶向CD33的多特异性抗体，这两款候选疗法均针对MM，处于1期临床阶段。目前关于这两款疗法的公开信息并不多。除MM外，针对血液肿瘤开发的多特异性抗体的另一大适应症为NHL，除了上文中已提到的赛诺菲公司的SAR442257，还有罗氏的RG6333、百时美施贵宝的一款CD47xCD20双特异性抗体以及强生的双特异性抗体JNJ-8780正针对这一适应症开展1期临床试验。药物：RG6333、CD47xCD20RG6333是一种具有不同作用机制的T细胞共刺激受体激动剂，能够将靶向CD19的蛋白域和激活共刺激受体CD28的蛋白域连接在一起。在小鼠模型中，RG6333与靶向CD20和CD3的T细胞衔接双特异性抗体联用，已经表现出更强的T细胞活性。目前，RG6333在1期临床试验中与glofitamab联用，治疗复发/难治性NHL患者。目前，关于百时美施贵宝CD47xCD20双特异性抗体的公开信息并不多。药物：JNJ-8780、JNJ-8543JNJ-8780和JNJ-8543是强生临床管线中两款针对血液系统恶性肿瘤开发的多特异性抗体。JNJ-8780是杨森与Teneobio共同开发的CD3/CD22双特异性抗体，用于治疗B细胞淋巴恶性肿瘤，包括NHL和慢性淋巴细胞白血病（CLL）。JNJ-8543是一种皮下给药的T细胞重定向三特异性抗体，能识别T淋巴细胞上的CD3、成熟健康和恶性B淋巴细胞上的CD20表面抗原，以及CD79b，用于治疗包括CLL、淋巴瘤在内的多种血液系统恶性肿瘤。这两款候选疗法目前正处于1期临床阶段，关于它们的其他公开信息并不多。药物：SAR443579（SAR'579/IPH6101）SAR443579是赛诺菲与Innate Pharma合作开发的基于ANKET平台设计的靶向CD123的三功能NKp46×CD16 NK细胞衔接蛋白，用于治疗急性髓系白血病（AML）。临床前研究表明，AML的原始细胞（blasts）上CD64的表达使其对抗CD123抗体产生耐药性，而SAR443579通过与CD16a和NKp46的结合将NK细胞重定向到癌症靶点，可以规避这种耐药性。此外，SAR443579仅在AML细胞存在时诱导NK细胞活化和细胞因子分泌。近期，赛诺菲公布了SAR443579的1/2期临床试验结果。初步数据显示，该候选疗法的耐受性良好，并在1 mg/kg的最高剂量下使8名复发/难治性AML患者中的3名患者达到了完全缓解。2023年5月底，SAR443579在中国获批开展临床试验，拟开发用于治疗12岁及以上复发/难治性恶性血液病。实体瘤图片来源：123RF药物：RG6194（runimotamab）Runimotamab是由罗氏旗下基因泰克公司开发的一种T细胞接合器，可同时靶向癌细胞上的HER2和T细胞上的CD3。这种双重靶向的作用机制旨在让T细胞攻击表达HER2的癌细胞。当前，runimotamab正在临床1期试验中测试其对于局部晚期或转移性HER2阳性的癌症患者的安全性、耐受性和药代动力学特征，尚未有试验数据公布。药物：RG6524（ALPS12），RG7802（cibisatamab），RG6156，RG6139（RO7247669）上述4款疗法均为罗氏旗下针对实体瘤研发的多特异性抗体疗法。RG6524是一种由罗氏旗下的Chugai Pharmaceutical开发的三特异性抗体，可同时靶向DLL3、CD3和CD137。目前，该药物已进入1期临床开发阶段。RG7802旨在同时靶向肿瘤细胞上表达的癌胚抗原（CEA）和T细胞上的CD3受体，从而触发T细胞激活、迁移和肿瘤杀伤。RG7802正在1期临床试验中接受测试，以评估其作为单一药物或者与阿替利珠单抗联合使用治疗CEA阳性的实体瘤的效果。RG6156是一款双特异性抗体，可结合肿瘤细胞上的表皮生长因子受体III型突变体（EGFRvIII）和T细胞上的CD3。EGFRvIII是一种致癌突变，约在30%的胶质母细胞瘤中表达。该药物针对胶质母细胞瘤的适应症正在1期临床开发阶段。RG6139是一款靶向PD-1和LAG-3的双特异性抗体，通过同时阻断PD-1和LAG-3介导的检查点信号通路，激活T细胞的抗癌反应。它能够优先靶向对肿瘤产生反应的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），减少与调节性T细胞的结合，从而避免免疫抑制效果。这款疗法已经完成了在实体瘤患者中进行的1期临床试验，目前正在进行2期研究，旨在评估其治疗乳腺癌、非小细胞肺癌等多种实体瘤的效果。药物：PF-07062119，PF-07257876，PF-07260437辉瑞旗下共有3款在研双特异性抗体疗法进入临床开发阶段。PF-07062119可同时靶向GUCY2c和CD3两个靶点。在临床前实验中，PF-07062119在多种人源结直肠癌异种移植肿瘤模型中显示出强大的T细胞活性和体内疗效。这款药物的活性在与PD-1/PD-L1抑制剂联合或与抗血管生成疗法联合时进一步增强。该疗法目前正在1期临床开发阶段，用于治疗晚期/转移性胃肠道癌。PF-07257876是一款针对CD47和PD-L1的双特异性抗体，适用于实体肿瘤的治疗。当前，该疗法针对非小细胞肺癌的适应症正在1期临床试验中进行测试。根据最新发布的结果，PF-07257876在非小细胞肺癌患者中的耐受性良好，毒性可控。其中，外周血中CD47和PD-L1的靶点参与度很高。PF-07260437可针对B7-H4和CD3两个靶点发挥作用。当前，该药物正在1期临床研究中进行测试，以评估其对于18岁以上晚期或转移性乳腺癌、卵巢癌或子宫内膜癌患者的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和抗肿瘤活性。药物：rilvegostomig（AZD2936），volrustomig（MEDI5752）阿斯利康旗下两款双特异性抗体rilvegostomig和volrustomig均已进入2期临床开发阶段。Rilvegostomig可同时靶向PD-1和TIGIT，其治疗Ⅲ期不可切除或Ⅳ期非小细胞肺癌患者的2期临床试验在2022年11月正式启动。阿斯利康在其2022年第4季度和全年财报中表示，rilvegostomig预计将在今年进入3期临床试验。Volrustomig是一款靶向免疫检查点PD-1和CTLA-4的双特异性抗体，目前正在临床试验中评估其对多种实体肿瘤的疗效。其中，volrustomig针对非小细胞肺癌和局部晚期宫颈癌的适应症已进入3期临床阶段。在针对非小细胞肺癌的一项1b/2期临床试验中，患者在接受化疗后，随机接受volrustomig/化疗组合，或者获批PD-1抗体/化疗组合的治疗。试验结果显示，在接受剂量为1500 mg（每3周一次）volrustomig治疗的患者组中，患者的中位缓解持续时间为20.5个月，活性对照组为9.9个月。Volrustomig组的中位无进展生存期为15.1个月，活性对照组为8.9个月。此外，volrustomig组在总生存期方面也表现出优势。药物：TIGIT Bispecific（AGEN-1777），MAGE A4/8 TCER （IMA-401）AGEN-1777和IMA-401都是百时美施贵宝公司旗下的双特异性抗体，适用于实体瘤的治疗。AGEN-1777可以特异性靶向TIGIT，同时还具有增强的Fc区域，旨在通过靶向T细胞和NK细胞上表达的主要抑制性受体，以提高抗肿瘤活性。2021年5月，百时美施贵宝与Agenus达成协议，百时美施贵宝获得了AGEN-1777的全球独家许可。目前这款疗法处于1期临床开发阶段。IMA-401是一款T细胞接合器，其中一个结合区域靶向MAGEA4/8——这是一种在多种实体肿瘤中普遍存在的抗原；另一个区域可与T细胞结合并激活其活性。在临床前概念验证研究中，IMA401显示出了抗肿瘤活性，在包括患者来源的异种移植模型在内的各种体内肿瘤模型中实现了完全缓解。2021年12月，百时美施贵宝和Immatics公司签订了许可、开发和商业化协议，共同推进IMA-401的开发。目前这款疗法处于1期临床开发阶段。药物：SAR443216，SAR446309（AMX-818），SAR444200在实体瘤领域，赛诺菲共有3款多特异性抗体进入临床开发阶段。SAR443216是一款三特异性抗体，具有HER2、CD3、CD28三个结合位点。其中，CD3的结合有助于将CD3阳性T细胞募集到表达HER2的肿瘤细胞附近；CD28的结合有助于T细胞的活化，包括激活IL-2和NFκB通路，后者可激活CD8阳性T细胞、自然杀伤细胞并且促进它们增殖的能力。公开资料显示，赛诺菲正在开展SAR443216针对HER2阳性实体瘤的1期剂量递增和扩展临床研究，评估该药皮下注射和静脉注射两种剂型针对不同类型肿瘤的初步疗效和安全性，针对的适应症包括乳腺癌、肺癌、胃癌等等。SAR446309（曾用名AMX-818）最初由Amunix公司研发，是一款T细胞接合器，可靶向肿瘤细胞上的HER2并实现T细胞激活。2021年，赛诺菲收购了Amunix公司的免疫肿瘤学管线，将SAR446309纳入自身产品管线。目前该疗法仍处于1期临床开发阶段。SAR444200是赛诺菲研发的一款抗GPC3/TCR纳米抗体，基于Nanobody技术开发而成。其中，GPC3（Glypican-3）是细胞膜表面的硫酸乙酰肝素糖蛋白，在肝癌组织中高度表达，但在正常组织中几乎很少或不表达，属于肝癌组织的高特异性靶点。GPC3通过结合Wnt、成纤维细胞生长因子和胰岛素样生长因子等生长因子来调节细胞增殖信号，并在胚胎细胞的增殖和分化中发挥重要作用。T细胞受体（TCR）是存在于T细胞表面的一种能够识别和结合蛋白质抗原的特异性受体，为所有T细胞的特征性标志。目前，赛诺菲正在开展一项1/2期剂量递增和扩展、开放标签、首次人体研究，以评估SAR444200作为单一疗法或与其他抗癌药物联合在至少18岁、既往治疗过转移性恶性肿瘤的受试者中的安全性和有效性。非肿瘤相关药物：RG6512RG6512是罗氏开发用于治疗血友病A的新一代双特异性抗体，靶向凝血因子X和凝血因子IXa。该候选疗法可以将激活天然凝血级联所需的凝血因子IXa和凝血因子X聚集在一起，帮助血友病A患者恢复凝血功能。根据罗氏财报，RG6512与FIX和FX形成三元复合物的能力显著优于该公司此前获批的同靶点重磅双特异性抗体Hemlibr。目前该候选疗法正处于1期临床阶段，关于它的其他公开信息并不多。药物：DONQ52DONQ52是罗氏开发的一款双特异性抗体，可针对HLADQ2.5/谷蛋白肽复合物发挥作用。该药物通过中和T细胞受体和HLADQ2.5/谷蛋白肽复合物的相互作用直接抑制谷蛋白依赖性T细胞激活。根据罗氏公司官网介绍，DONQ52的靶标涵盖了超过25种谷蛋白衍生肽，包括所有介导了乳糜泻的免疫显性谷蛋白肽。目前，DONQ52正在1期临床试验中进行测试，以测试其在乳糜泻患者中的安全性、耐受性和药代动力学特征。药物：RG6120（zifibancimig）RG6120是罗氏开发的一种基于Fab分子结构、可同时靶向血管内皮生长因子（VEGF）和血管生成素-2（Angiopoietin-2）的双特异性抗体。这款疗法的开发是基于罗氏的DutaFab技术平台，并且可以与其端口递送系统（Port Delivery System）相兼容。RG6120正处于1期临床开发阶段，其主要适应症为年龄相关性黄斑变性，相关试验数据尚未披露。药物：PF-07261271PF-07261271是辉瑞研发的一款针对炎症性肠病的双特异性抗体，可同时靶向TNFSF15和IL12的p40亚基两个靶点。这款疗法正在1期临床试验中进行测试，以了解其治疗炎症性肠病的安全性和效果，目前尚无相关数据披露。药物：SAR442970SAR442970是一款靶向TNFα和OX40L的双特异性抗体。目前，赛诺菲正在开展一项2期临床试验，评估SAR442970与安慰剂相比，治疗化脓性汗腺炎的有效性和安全性。药物：SAR443765SAR443765是赛诺菲临床管线中的一款靶点为IL-13和TSLP的在研疗法，该疗法目前正在针对哮喘的1期临床试验中进行测试，以评估其安全性、耐受性和药代动力学。小结多特异性抗体疗法的研发不仅映射出科学界对复杂疾病机制更为深刻的理解，也体现了当前药物研发正走向更为个体化和精准的趋势。这些具有多重作用靶标的抗体预示着一种创新治疗模式的诞生，它们能够综合干预多个病理途径，为我们提供了一种更为全面和高效的治疗方案。展望未来，我们期待着多特异性抗体能够给医疗行业带来革命性的变革，尤其是在治疗一些目前尚无有效治疗方法的疾病方面。同时，我们也期待它们能够为常见疾病提供更为全面和有效的治疗方案，从而使患者得到更为个体化和精准的治疗。大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放‍‍参考资料：[1] Sandeep, Shinde SH, Pande AH. Polyspecificity - An emerging trend in the development of clinical antibodies. Mol Immunol. 2023;155:175-183. doi:10.1016/j.molimm.2023.02.005[2] Mullard A. FDA approves 100th monoclonal antibody product. Nat Rev Drug Discov. 2021;20(7):491-495. doi:10.1038/d41573-021-00079-7[3] First Patient Dosed in SAR’514 / IPH6401 Phase 1/2 Clinical Trial in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. Retrieved September 6, 2023 from http://www.businesswire.com/news/home/20230710291669/en[4] D'Souza A, Shah N, Rodriguez C, et al. A Phase I First-in-Human Study of ABBV-383, a B-Cell Maturation Antigen × CD3 Bispecific T-Cell Redirecting Antibody, in Patients With Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2022;40(31):3576-3586. doi:10.1200/JCO.22.01504[5] Teneobio Announces Achievement of Milestone Payment as Janssen Advances Phase I Study of Bispecific JNJ-75348780 for the Treatment of NHL and CLL. Retrieved September 6, 2023 from https://www.globenewswire.com/news-release/2021/04/05/2204239/0/en/Teneobio-Announces-Achievement-of-Milestone-Payment-as-Janssen-Advances-Phase-I-Study-of-Bispecific-JNJ-75348780-for-the-Treatment-of-NHL-and-CLL.html免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新