SIK

OMX-0407: clinical-stage, spectrum selective SIK kinase inhibitor with dual effect on tumor growth and immune evasion IOMX-0675: best-in-class antibody targeting immunosuppressive receptors LILRB1 & LILRB2 on immune cells iOTarg screening platform: uncovering novel mechanisms of immune evasion in colorectal cancer MARTINSRIED, Germany and MUNICH, Germany, April 03, 2024 (GLOBE NEWSWIRE) -- iOmx Therapeutics AG (iOmx), a clinical-stage biopharmaceutical company translating unexplored immune evasion biology into a growing pipeline of biomarker-enabled drug programs, today announces that it will present new data on its lead I/O drug candidates OMX-0407 and IOMX-0675, plus its proprietary iOTarg™ screening platform at the upcoming American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2024 taking place from April 5-10, 2024, in San Diego, California. "We are excited to share updates on our two lead I/O programs targeting a broad range of solid tumor indications and our high-throughput target screening platform – iOTarg. The data presented will provide insights into the mode of action of our clinical-stage candidate OMX-0407 and for the first time publicly introduce our second lead candidate IOMX-0675, a highly differentiated, best-in-class antibody that impressively re-activates adaptive and innate immunity in the tumor microenvironment,” said Dr. Apollon Papadimitriou, CEO of iOmx Therapeutics. ”Together with the new targets identified by our screening platform, this marks a step forward in our mission to uncover novel immune evasion mechanisms and develop targeted therapies that significantly improve patient outcomes in cancer treatment.” Details of the abstracts and the poster presentations: OMX-0407: spectrum-selective SIK kinase inhibitor with dual effect on tumor growth and immune evasion An in-depth mode of action analysis demonstrated that spectrum selective kinase inhibitor OMX-0407 drives cell-cycle arrest in vitro and in vivo. Through tyrosine kinase signaling, OMX-0407 interferes with cell cycle regulation and cancer cell proliferation. Complementary to this direct mode of action, OMX-0407 also potentiates tumor cell apoptosis in response to death receptor ligands including tumor necrosis factor through salt inducible kinase signaling. With this dual mode of action, OMX-0407 has shown striking single-agent efficacy in multiple pre-clinical tumor models. The spectrum selective SIK kinase inhibitor is currently in Phase I clinical trial. Title: Salt-inducible kinase inhibitor OMX-0407 drives cell-cycle arrest in vitro and in vivo: An in-depth MoA analysis by phospho-proteomics Abstract number: 514/11 Session title: Cell cycle, transcription regulation, and anticancer drug action, Section 21 Date and time: April 7, 2024; 1:30 PM – 5:00 PM PDT IOMX-0675: a best-in-class cross-specific antibody repolarizing the tumor microenvironment IOMX-0675 addresses a key immunoregulatory receptor family expressed on myeloid cells and other immune cells. This receptor superfamily, the leukocyte immunoglobulin-like receptor (LILRs), contains both immune-suppressive and immune-activating receptors, displaying very high structural homology. The antibody IOMX-0675 targets the two most potent immunosuppressive members of this family, namely LILRB1/2. In a dual targeting approach, iOmx has generated a fully human, cross-specific, high-affinity ligand-blocking antibody that simultaneously neutralizes these two key immune-suppressive receptors, while sparing the closely related immune-activating LILR family members, LILRA1 and LILRA3. Dual targeting of these receptors on myeloid cells results in a pronounced anti-tumor immune response, retuning the tumor microenvironment and activating T cells against cancer cells. The specificity and dual approach of IOMX-0675 indicate its potential as a promising candidate to provide a new treatment avenue for patients with limited options due to resistance to current therapies. Title: IOMX-0675, a LILRB1 and LILRB2 cross-specific anybody, effectively repolarizes immunosuppressive myeloid cells and activates T cells leading to potent tumor cell killing Abstract number: 1362 / 13 Session title: Immune Checkpoints and Inhibitory Molecules 1, Section 3 Date and time: April 8, 2024; 9:00 AM – 12:30 PDT iOTarg™ Screening Platform: Uncovering Colorectal Cancer Evasion Mechanisms iOmx's high-throughput iOTarg™ platform reveals novel mechanisms of colorectal cancer evasion of antigen-specific T cell killing. This pioneering research identifies new therapeutic targets, offering prospects for expanding treatment options in immune oncology. Title:iOTarg™ screening platform reveals novel mechanisms of colorectal cancer evasion from antigen-specific tumor cell killing by T cells Abstract number: LB080 / 16 Session title: Immunology 1, Section 54 Date and time: April 7, 2024; 1:30 PM – 5:00 PM PDT About iOmx Therapeutics iOmx Therapeutics ( ) is a clinical-stage company that harnesses deep tumor and myeloid biology insights, along with its proprietary iOTarg™ target screening platform, to generate novel treatments for the most prevalent solid tumor indications. The company is translating unexplored immune evasion biology into a growing pipeline of biomarker-enabled drug programs. Focused on developing drugs with single agent activity, iOmx is creating potential new backbone therapies in a modality-open fashion. By applying its comprehensive drug discovery & development expertise, iOmx is committed to shaping the future of cancer therapy. The company’s lead program OMX-0407, is a proprietary first-in-class spectrum-selective SIK kinase inhibitor, currently being investigated in Phase I clinical trials to treat multiple solid tumors. iOmx is backed by international venture capital investors, such as Athos Biopharma, Sofinnova Partners, Wellington Partners, MIG Capital and M Ventures. iOmx is based in Martinsried/Munich, Germany. Media contact MC Services AG Katja Arnold, Julia von Hummel, Shaun Brown T: +49(0)89 2102280 iomx@mc-services.eu

本研究通过阐明Yaku A对兼性黑色素形成的抑制活性和机制，提出以MITF-M表达中的CREB和crtc磷酸化回路为靶点，作为预防皮肤色素沉着的基本原理。 阳光下的紫外线(UV)辐射会导致皮肤色素沉着、老化和致癌。黑色素的过量产生和异常分布是导致皮肤色素紊乱的原因，如黄褐斑、雀斑和老年性黄斑。在目前的研究中，研究者通过阐明yakuchinone A对兼性黑色素形成的抑制活性和机制，提出了靶向MITF-M表达中CREB和crtc的磷酸化回路作为抗黑色素生成的理论依据。 图片来源：https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/38164184/ 近日，来自韩国忠北大学的研究者们在Int J Biol Sci.杂志上发表了题为“Targeting phosphorylation circuits on CREB and CRTCs as the strategy to prevent acquired skin hyperpigmentation”的文章，该研究表明在MITF-M的表达中靶向CREB和crtc的磷酸化回路可能是预防皮肤色素紊乱的合适策略。 cAMP反应元件结合蛋白(CREB)和CREB调控的转录共激活因子(crtc)共同参与小眼相关转录因子M亚型(MITF-M)的转录激活，而MITF-M是表皮黑色素细胞生物发生、色素沉着和黑色素小体转移的主要调节因子。 研究者采用人表皮黑素细胞、小鼠皮肤和小鼠黑色素瘤细胞，采用Western blotting、逆转录聚合酶链反应、免疫沉淀和共聚焦显微镜进行研究。 研究表：在MITF-M表达的crtc去磷酸化过程中，α-促黑素细胞激素(α-MSH)诱导的黑色素生成程序可能开启蛋白激酶a -盐诱导激酶(PKA-SIKs)的轴，而不是PKA-AMP激活的蛋白激酶(PKA-AMPK)的轴。在没有细胞外黑色素生成刺激的情况下，SIK抑制剂而不是AMPK抑制剂刺激了黑素细胞培养中的黑色素生成，其中SIK抑制剂增加了crtc的去磷酸化，但绕过了CREB的磷酸化以表达MITF-M。Yaku A可预防紫外线B (UV-B)照射下小鼠皮肤色素沉着，并抑制α-MSH或SIK抑制剂激活的黑素细胞培养物中黑色素的产生。 在机制上，Yaku A通过双重靶向抑制MITF-M的表达:1)PKA催化CREB磷酸化的上游PKA全酶的camp依赖解离，以及PKA- siks轴介导的α- msh诱导的crtc去磷酸化，以及ii) SIK抑制剂诱导的crtc去磷酸化后crtc的核输入。 Yaku A抗黑色素活性的分子机制图 图片来源：https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/38164184/ 综上所述，本研究通过阐明Yaku A对兼性黑色素形成的抑制活性和机制，提出以MITF-M表达中的CREB和crtc磷酸化回路为靶点，作为预防皮肤色素沉着的基本原理。(生物谷 Bioon.com） 参考文献 Song-Hee Kim et al. Targeting phosphorylation circuits on CREB and CRTCs as the strategy to prevent acquired skin hyperpigmentation. Int J Biol Sci. 2024 Jan 1;20(1):312-330. doi: 10.7150/ijbs.86536.

01月09日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：IBD，临床指南，中医药，储袋炎，乳糜泻，纳米医学，药物研发，HIV，巨噬细胞，肠移植。 Nature Reviews：一文读懂IBD的“潜伏期”（综述） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① IBD疾病进展存在临床前阶段：风险因素、疾病起始和疾病扩展；② 风险因素包括遗传易感性、生命早期和后期的暴露因素（感染、吸烟、饮食、环境等）；③ 疾病起始期或可追溯至确诊10年前，可观察到肠道菌群失调、肠道免疫反应失调、肠道通透性增加、炎症分子等蛋白质标志物和糖组发生改变；④ 疾病扩展期约发生在确诊2年前，可检测到亚临床肠道炎症，患者使用医疗服务增加；⑤ 需更多纵向研究，以搞清临床前疾病起始阶段的事件时序，解析其背后的通路和分子机制；⑥ 其他免疫炎症性疾病的临床前阶段可为研究IBD临床前阶段提供参考。 【主编评语】 炎症性肠病（IBD）是胃肠道的一种免疫介导性炎症疾病，基因和环境等多种因素均可导致IBD的病情发展。越来越多证据表明，在IBD临床确诊前，患者通常经历了长期的疾病临床前阶段。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology发表的这篇综述，回顾了关于IBD临床前阶段的研究，并呼吁未来需纳入长期的队列研究来解开与病情发展与变化的途径。（@陈绮翎） 【原文信息】 Deciphering the different phases of preclinical inflammatory bowel disease 2023-11-10, doi: 10.1038/s41575-023-00854-4 全球首个溃疡性结肠炎中医国际临床应用指南发布 Phytotherapy Research——[7.2] ① 该指南提出了40项建议，适用于成人UC患者，但不适用于儿童和怀孕或哺乳期UC患者；② 中医认为UC的发病基础为脾虚，外感致病、饮食不当、情绪紧张、精疲力竭为其主要诱因；③ UC大致分为八个证型：大肠湿热、火毒炽盛、脾虚湿盛、热寒错杂、肝郁脾虚、脾肾阳虚、阴血亏虚、肠络瘀阻证，指南针对不同证型建议了中药、中成药、针刺、艾灸治疗方案；④ 中医药有良好的UC治疗效果，但未来仍需进一步开展中医药治疗UC的高质量临床研究确定疗效。 【主编评语】 溃疡性结肠炎是一种病因尚不十分清楚的结肠和直肠慢性非特异性炎症性疾病，病变局限于大肠黏膜及黏膜下层。近日，北京中医医院消化中心张声生及团队在Phytotherapy Research发表最新研究，牵头制定出全球首个溃疡性结肠炎中医国际临床应用指南。本指南详细介绍了溃疡性结肠炎的中医诊断、治疗及管理等方面的内容，强调中医个体化治疗的原则，提供了针对性的中药、中成药、针刺、艾灸治疗方案。同时，该指南的制定将中医古籍证据循证与现代医学证据循证结合，纳入了溃疡性结肠炎中医诊疗最新的循证医学证据，将极大规范和推动中医药在溃疡性结肠炎领域的应用和发展，提高中医药在国际医学界的认可度和影响力，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 International clinical practice guideline on the use of traditional Chinese medicine for ulcerative colitis by Board of Specialty Committee of Digestive System Disease of World Federation of Chinese Medicine Societies (2023) 2023-12-19, doi: 10.1002/ptr.8087 AGA临床指南：储袋炎和炎症性储袋疾病的管理 Gastroenterology——[29.4] ① 储袋炎是溃疡性结肠炎（UC）患者结直肠切除联合回肠袋肛吻合术后最常见并发症，本指南提供了9项条件性的指导建议以管理疾病；② 间断性储袋炎建议抗生素治疗，可用益生菌预防复发性储袋炎，慢性抗生素疗法预防停药后不久复发；③ 不适宜抗生素可用获批的炎症性肠病先进免疫抑制疗法（或皮质类固醇）；④ 克罗恩病出现储袋症状，建议用皮质类固醇和先进免疫抑制疗法；⑤ 封套炎出现储袋症状建议用已获批的UC疗法，先外用美沙拉嗪或皮质类固醇。 【主编评语】 近期发表在Gastroenterology上的AGA专家指南为溃疡性结肠炎（UC）患者结直肠切除联合回肠袋肛吻合术后最常见并发症储袋炎的疾病管理提供了建议指导。该指南对储袋炎疾病预防和治疗提供了针对性建议，并对益生菌疗法、抗生素疗法、先进免疫疗法的应用场景进行了详细建议。（@Johnson） 【原文信息】 AGA Clinical Practice Guideline on the Management of Pouchitis and Inflammatory Pouch Disorders 2024-01-01, doi: 10.1053/j.gastro.2023.10.015 Nature Reviews：乳糜泻患者的最佳监测指南 Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① 建议对乳糜泻（CeD）患者进行抗2型转谷氨酰胺酶（TG2）IgA血清水平检测，但该指标正常化不能作为粘膜恢复的标志；② 建议使用血细胞计数和微量营养素的临床化学分析来评估接受无麸质饮食（GFD）患者的吸收不良和营养状况；③ 饮食评估与依从性问卷和麸质免疫原性肽测试的结合或比单独的饮食评估更准确；④ 通常不需要对GFD患者重复进行十二指肠活检；⑤ 对于持续存在症状的患者，应考虑内窥镜检查、肠镜检查和流式细胞术评估淋巴细胞异常情况。 【主编评语】 乳糜泻是具有遗传倾向的个体食用食物中的麸质而引发的一种免疫性疾病，目前临床诊断基于小肠绒毛萎缩和循环中自身抗体的表达。乳糜泻确诊后，患者需终身严格遵循无麸质饮食。尽管该疾病的诊断标准已明确，但监测阶段的研究较少，且缺乏针对该阶段的具体指南。近期Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology发布了由全球胃肠病学家、病理学家、营养师和生物统计学家组成的工作组制定的一项针对乳糜泻患者的最佳监测指南。该指南得到了乳糜泻研究学会和欧洲乳糜泻研究学会执行委员会的审查和批准，该指南有益于改善临床乳糜泻治疗和随访质量，并提出未来研究中应考虑的新问题。（@RZN） 【原文信息】 Guidelines for best practices in monitoring established coeliac disease in adult patients 2023-12-18, doi: 10.1038/s41575-023-00872-2 四川大学：工程丁酸衍生聚合物纳米平台，改善IBD治疗 ACS Nano——[17.1] ① 开发出一种富含丁酸盐的聚合物纳米颗粒（PSBA）作为口服负载厚朴酚（Mag）递送系统用于IBD治疗；② PSBA@Mag表现出结肠pH值和还原响应药物释放，可确保在DSS小鼠结肠中有效保留和粘附；③ PSBA@Mag可调节发炎粘膜中的活性氧和炎症效应物水平，恢复UC和CD小鼠模型的上皮屏障功能；④ PSBA在体外和体内促进肠上皮细胞的迁移和愈合能力，使Mag在动物模型中治疗效果敏感；⑤ PSBA@Mag通过抑制促炎细胞和趋化因子的产生并恢复脂质代谢来减轻炎症。 【主编评语】 结肠上皮损伤和免疫反应失调是炎症性肠病（IBD）进展和恶化的关键因素。纳米靶向药物递送到发炎的肠粘膜已显示出诱导和维持结肠炎缓解的前景，同时最大限度地减少副作用。近日，四川大学蒲雨吉在ACS Nano发表最新研究，开发出一种富含丁酸盐的聚合物纳米颗粒（PSBA）作为口服负载厚朴酚（Mag）递送系统用于IBD治疗，在结肠炎动物模型中治疗性能较好，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 An Engineered Butyrate-Derived Polymer Nanoplatform as a Mucosa-Healing Enhancer Potentiates the Therapeutic Effect of Magnolol in Inflammatory Bowel Disease 2023-12-19, doi: 10.1021/acsnano.3c05732 Lancet子刊：CD患者使用Guselkumab 48周的疗效与安全性如何？ Lancet Gastroenterology & Hepatology——[35.7] ① 开展一项随机、多中心、双盲试验，700名CD患者中309名分5个治疗组；② 48周，古塞库单抗200到100mg临床缓解患者数为39，600到200mg为46，1200到200mg为35，乌司奴单抗为37，内镜反应为27、29、27和19，内镜缓解11、11、20和4；③ 安慰剂组15名在12周出现临床反应继续用安慰剂，9例在48周缓解，44名未出现反应，转用乌司奴单抗，16例在48周缓解；④ 安慰剂组、古塞库和乌司奴单抗不良事件为66%、74%和85%，未发生活动性肺结核、感染或死亡。 【主编评语】 古塞库单抗是一种人源化的单克隆抗体，它可以结合并阻断癌细胞表面的HER2受体，从而抑制癌细胞的生长和扩散。近日，发表在Lancet Gastroenterology & Hepatology的一项研究，开展一项2期、随机、多中心、双盲试验，纳入700名CD患者，其中309名分5个治疗组，发现接受guselkumab静脉诱导和皮下维持治疗的患者在48周内获得了很高的临床和内镜有效率，且没有发现新的安全隐患，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Efficacy and safety of 48 weeks of guselkumab for patients with Crohn's disease: maintenance results from the phase 2, randomised, double-blind GALAXI-1 trial 2023-12-14, doi: 10.1016/S2468-1253(23)00318-7 高选择性SIK1/2抑制剂，缓解肠道炎症 PNAS——[11.1] ① 通过利用SIK催化位点的2个不同特征，开发出相比于SIK3和非SIK激酶具有高度选择性的强效SIK1/2抑制剂；② SIK1/2选择性抑制剂可抑制关键性细胞内近端信号传导，包括SIK底物CRTC3磷酸化的减少，；③ SIK1/2选择性抑制剂还抑制促炎细胞因子的产生，同时在活化的人和鼠骨髓细胞以及脂多糖处理小鼠中诱导抗炎细胞因子IL-10的产生；④ 口服给药可改善结肠炎小鼠的系统性炎症和组织炎症。 【主编评语】 盐诱导激酶（SIK）1-3是先天免疫激活过程中促炎-抗炎细胞因子反应的关键调节因子，目前缺乏适合于重复口服给药的高度SIK家族或SIK亚型选择性抑制剂。PNAS近期发表的文章，基于SIK亚型1和2的结构特征开发出选择性抑制剂。在结肠炎症小鼠模型中，这些抑制剂抑制促炎，同时诱导抗炎细胞因子反应并改善疾病。（@章台柳） 【原文信息】 Identification of highly selective SIK1/2 inhibitors that modulate innate immune activation and suppress intestinal inflammation 2023-12-26, doi: 10.1073/pnas.2307086120 治疗HIV，不能忽略结肠中的病毒“避难所” EBioMedicine——[11.1] ① 对42名接受抗病毒治疗的HIV-1患者的血液和肠道(十二指肠、回肠、结肠)活检样本进行检测；② HIV-1DNA在肠段中持续存在，含量与血液中HIV-1DNA含量正相关；③ 完整原病毒在结肠中富集，肠道中的病毒库是由携带原病毒的宿主细胞增殖形成；④ 肠道中残留的HIV-1 RNA转录与病毒抗原持续产生、粘膜和全身免疫激活有关；⑤ 结肠中完整HIV-1储存库的大小与PD-1+TIGIT−粘膜CD4+T细胞有关，尤其是CD27+ 记忆细胞，它们的增殖和存活有助于病毒库的富集。 【主编评语】 具有完整复制能力的HIV-1原病毒的持续存在是抗病毒治疗反弹的原因。肠道有大量受感染的靶细胞，可能是HIV-1的主要宿主。EBioMedicine近期发表的文章，发现完整原病毒在结肠中富集，这使肠道称为HIV-1在抗逆病毒治疗中持续存在的关键区域。（@章台柳） 【原文信息】 Intact proviruses are enriched in the colon and associated with PD-1+TIGIT− mucosal CD4+ T Cells of people with HIV-1 on antiretroviral therapy 2023-12-30, doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104954 Cell子刊：常驻巨噬细胞有助于调节肠组织的代谢和生长 Cell Reports——[8.8] ① 从多能干细胞中获得并结合了人类肠道类器官细胞和巨噬细胞，发现多能干细胞衍生的多细胞型肠道类器官会填充巨噬细胞；② 巨噬细胞会迁移到类器官中，增殖并占据上皮隐窝和神经节新兴的微解剖学生态位，它们还获得与胎儿肠道巨噬细胞相似的转录组谱，并表现出组织巨噬细胞行为，如招募组织损伤；③ 通过巨噬细胞填充的肠道组织模型，发现巨噬细胞会减少间充质细胞糖酵解，在不影响组织结构情况下限制组织生长，与肠神经元促生长作用相反； 【主编评语】 巨噬细胞在妊娠早期植入胚胎，但其在发育中的作用尚未明确。近日，麦吉尔大学研究人员在Cell Reports上发表最新研究，设计了一个巨噬细胞填充的肠道组织模型，发现常驻巨噬细胞有助于调节发育中的肠道的代谢和生长，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Developmental role of macrophages modeled in human pluripotent stem cell-derived intestinal tissue 2023-12-26, doi: 10.1016/j.celrep.2023.113616 人类肠移植物中的T细胞特征 Journal of Experimental Medicine——[15.3] ① 肠移植的早期排斥反应中，宿主抗移植物（HvG）的反应性T细胞在肠移植物中的扩增大于外周血，尽管排斥反应得到缓解，但HvG克隆在移植物中长期存在；② HvG反应性T细胞主要包括在TRM、效应T（Teff）/TRM和Tfh，从TRM到Teff/TRM簇的轨迹与排斥反应和肠道黏膜的炎症有关；③ 在循环中表现出耐受性的预存HvG克隆，主要由未被排斥的同种异体移植物的TRM谱决定；④ 假定的新生成HvG克隆在排斥移植物中显示出向细胞毒性效应物倾斜的转录谱。 【主编评语】 Journal of Experimental Medicine近期发表的文章，对肠道移植过程中，同种异体反应性T细胞进行详细分析。（@章台柳） 【原文信息】 Plasticity of intragraft alloreactive T cell clones in human gut correlates with transplant outcomes 2023-12-13, doi: 10.1084/jem.20230930 感谢本期日报的创作者：湖人总冠军，orchid，RZN，九卿臣，accepted，章台柳，鹿刺刺 点击阅读过去10天的日报： 01-08 | NEJM重磅：少喝酒如何影响癌症风险？ 01-07 | 人工智能火热，ChatGPT能否取代营养师？ 01-06 | 国内团队Nature子刊：用益生菌改善功能性消化不良 01-05 | 今日Science：新策略！减轻菌群相关的癌症免疫治疗副作用 01-04 | 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