GluN2A

编者按： 近年来，微生物组与帕金森病的相关性被不断揭示。近期的研究更是表明，粪菌移植或某些特定的微生物或可以改善帕金森病。那么这两者究竟是什么关系？谁是因，谁是果？我们可以开发出针对帕金森病的微生物组疗法吗？ 今天，我们特别报道Haydeh Payami团队的研究故事。Payami团队专注于研究人类基因组、肠道微生物组和环境因素在帕金森病的病因、进展和治疗中的相互作用。希望本文能够为诸位读者带来一些启发与帮助。 Haydeh Payami现在是阿拉巴马大学伯明翰分校的遗传学家。19岁时，她带着两个行李箱和对遗传学的痴迷离开了伊朗，来到了美国。在随后的几年里，她攻读了遗传学博士学位，并开启了自己的研究之路。如今，Payami将她对遗传学的热爱与微生物世界相结合，带领着一支积极进取的研究团队，努力寻找着预防和治疗帕金森病的方法。 加州理工学院肠道微生物组研究员Sarkis Mazmanian说：“Haydeh无疑是这个领域的先驱。”他认为，Payami的工作极大地增强了人们的信心，让人们相信肠道微生物组的变化并不是帕金森病带来的结果，实际上，微生物组的变化可能会导致帕金森病。 不过，Payami对帕金森病的兴趣并非始于人类肠道中的微生物，而是从基因相关研究开始的。 Haydeh Payami团队的研究方向是人类基因组、肠道微生物组和环境因素在帕金森病的病因、进展和治疗中的相互作用。图片来源：阿拉巴马大学伯明翰分校。 ① 帕金森病与遗传 20世纪90年代初，Payami在俄勒冈健康与科学大学领导着一个团队，研究阿尔茨海默症的遗传基础。一天，一名本科生向她提出了研究帕金森病遗传因素的想法。 “我说：‘好吧，没问题。但要么选择帕金森病，要么选择遗传因素，因为（当时的我认为）帕金森病与遗传因素无关，”Payami回忆道，“当时是1992年。所有人都坚信帕金森病纯粹是环境因素造成的。” 当时，唯一公认的、支持帕金森病与遗传有关的病例来自于一个意大利家族，该家族的不同世代中都有罹患帕金森病的患者[1]。由于这位学生对研究帕金森病的遗传因素非常坚定，而且除了这一公认病例之外，人们对遗传因素在帕金森病中的作用缺乏了解，因此Payami和她的同事们进行了一项家族研究，以调查帕金森病是否存在家族聚集现象。 该研究团队调查了帕金森病患者的家族史，包括个人疾病和健康状况记录以及患者父母和兄弟姐妹的情况。然后他们将帕金森病患者的配偶或朋友的健康状况作为对照，以确定帕金森病患者的特征性症状，包括震颤、僵硬和疾病诊断。 结果表明，患者的一级亲属患帕金森病的风险有所增加，这表现为父母或兄弟姐妹中有症状或诊断为脑部疾病的患者更多[2]。Payami说：“我们在1994年发表了这篇论文，并做好了全世界都来指责我们的准备。” 她回忆说，当时的反应不一。一些科学家抵制这种观点——基因在病因不明的帕金森病病例中发挥了作用，而另一些科学家则更加开放，接受了这一新发现。 自20世纪90年代中期以来，Payami和其他人已经将90个风险基因位点与帕金森病联系在了一起[3]，但这些基因仍然无法解释帕金森病的发病。因此，Payami将注意力转向研究环境因素及其与基因的相互作用如何影响帕金森病。 例如，在一项研究中，她的团队进行了一项全基因组关联研究（GWAS），以研究基因如何影响咖啡对帕金森病的保护作用。他们发现，大量饮用咖啡的人携带GRIN2A基因（该基因编码一种参与大脑中兴奋传递的谷氨酸受体）的变体，患帕金森病的风险较低[4]。 尽管她的研究结果补充了环境影响帕金森病的证据，但基因与环境的相互作用仍然不能完全解释帕金森病的发病。“如果不是基因和环境，还有什么（在帕金森病的发病中起到了作用）呢？”Payami百思不得其解。随后，21世纪10年代微生物组研究的蓬勃发展为她提供了一条新线索。 ② 帕金森病与肠道微生物组 微生物组的相关研究可以追溯到17世纪，当时安东尼‧范‧列文虎克利用他的手工显微镜在人们的口腔和粪便中发现了微生物。在过去的20年里，随着科学家们开发出一系列新型组学方法和生物信息学工具以了解这些微生物对人体（包括大脑）的影响，人体微生物组研究领域快速发展。 21世纪10年代中期，Mazmanian的团队通过帕金森病小鼠模型，发现了肠道微生物组与帕金森病标志之间的联系[5]。然而，在人体研究中，这种联系并不那么明确，而且不同研究之间的不一致性使得这种联系更加难以确定。 Labcorp Oncology公司的医学生物信息学家Zachary Wallen曾是Payami的学生，他说：“这个研究领域就像是美国的狂野西部。没有任何标准化可言，没有任何指导方针可循。所以，我们只能自己铺路，想办法以最稳健的方式将微生物组与帕金森病联系起来。” Payami的团队接着探究了帕金森病患者的肠道微生物组是否出现了失衡。他们收集了帕金森病患者和神经系统健康者的粪便样本，提取了DNA，并进行了16S rRNA测序，以确定微生物的组成。研究团队的初步结果提供了帕金森病患者肠道微生物失衡的证据，发现了一些细菌类群的大量存在和另一些细菌类群的减少[6]。 接下来，研究团队根据GWAS的标准进行了全微生物组关联研究的建模，并使用了更先进的生物信息学工具，更详细地描述了帕金森病肠道菌群失调的特征。他们在帕金森病患者的微生物组中发现了过多的机会性病原体，即通常无害但可导致免疫力低下者感染的细菌[7]。虽然这是首次在帕金森病患者的样本中发现了一组潜在的致病微生物，但病原体可诱发疾病的观点并非是全新的。 2003年，解剖学家Heiko Braak和他的同事提出，非家族性的帕金森病可能是由一种未知病原体在肠道中引发的[8]。这种病原体通过鼻腔进入人体并到达肠道后，会引发α-突触核蛋白的异常聚集，而这正是帕金森病的标志。这些聚集体随后通过迷走神经和嗅束从外周扩散到大脑，导致脑细胞功能逐渐失调和丧失。 Wallen表示，识别这些机会性病原体是Payami在该领域的主要贡献之一。目前还不能确定其中是否有Braak所说的这种诱发疾病的病原体，但揭示它们的身份将使研究人员能够测试它们在帕金森病中的具体参与情况。 最近，Payami的研究团队采用了宏基因组学方法，而不是16S rRNA测序，对帕金森病肠道微生物组进行了更深入的研究[9]。在这项包含490名帕金森病患者和234名神经系统健康对照者的大规模研究中，他们证实了之前关于机会性病原体过多的发现，并发现了可能导致帕金森病病理变化的微生物基因和途径，如神经活性分子的产生和代谢失调以及抗炎分子水平降低。 Wallen在Payami的指导下度过了他的研究生和博士后生涯，他对Payami想要产出最佳科研成果的决心和她的合作精神记忆深刻。“她有一间办公室，但她几乎从来没用过。我们就坐在实验室中间聊天，因为她想不停地交谈和沟通。”他回忆道。 Mazmanian认为，像Payami团队进行的人类研究可以为潜在的干预措施提供线索。例如，她的团队发现的机会性病原体可以作为靶标，并有可能把它们从帕金森病患者体内清除出去。此外，为患者补充他们所缺乏的有益抗炎细菌，也可能是一种可行的策略，他说。 尽管Payami的主要研究目标仍然是找到治疗帕金森病的方法，但她希望通过研究微生物组，来帮助科学家们找出治疗帕金森病的策略。 “有很多人正在遭受这种疾病的折磨。该疾病的研究已经不算是处于早期阶段了，但相关的临床试验依然不太多，”Payami说，“帕金森病患者的微生物组生病了。通过改善他们的微生物组，我们也许不能改变他们的帕金森病，但我们或许能给他们带来一些缓解，甚至减缓疾病的进展。” 参考文献： 1. Golbe LI, et al. A large kindred with autosomal dominant Parkinson’s disease.Ann Neurol. 1990;27(3):276-282. 2. Payami H, et al. Increased risk of Parkinson’s disease in parents and siblings of patients. Ann Neurol. 1994;36(4):659-661. 3. Bandres-Ciga S, et al. Genetics of Parkinson’s disease: An introspection of its journey towards precision medicine.Neurobiol Dis. 2020;137:104782. 4. Hamza TH, et al. Genome-wide gene-environment study identifies glutamate receptor gene GRIN2A as a Parkinson’s disease modifier gene via interaction with coffee.PLoS Genet. 2011;7(8):e1002237. 5. Sampson TR, et al. Gut Microbiota Regulate Motor Deficits and Neuroinflammation in a Model of Parkinson’s Disease.Cell. 2016;167(6):1469-1480.e12. 6. Hill-Burns EM, et al. Parkinson’s disease and Parkinson’s disease medications have distinct signatures of the gut microbiome.Mov Disord. 2017;32(5):739-749. 7. Wallen ZD, et al. Characterizing dysbiosis of gut microbiome in PD: evidence for overabundance of opportunistic pathogens.NPJ Parkinsons Dis. 2020;6:11. 8. Braak H, et al. Idiopathic Parkinson’s disease: possible routes by which vulnerable neuronal types may be subject to neuroinvasion by an unknown pathogen.J Neural Transm (Vienna). 2003;110(5):517-536. 9. Wallen ZD, et al. Metagenomics of Parkinson’s disease implicates the gut microbiome in multiple disease mechanisms.Nat Commun. 2022;13(1):6958. 原文链接： https://www-the-scientist-com.libproxy1.nus.edu.sg/profile/a-microbial-link-to-parkinson-s-disease-71511 作者｜Mariella Bodemeier Loayza Careaga 编译｜Jessica 审校｜617

从基础研究到产品落地的一系列新进展，正在促成CNS这一蓝海领域得到越来越多的关注，如果复盘这些进展，有一支力量不容忽视，它恰代表了CNS药物开发的一重特点以及一种重要的思路。今年4月，强生开发的Spravato在中国获批治疗伴有急性自杀意念或行为的成人抑郁症；8月，渤健/Sage开发的治疗成人产后抑郁（PPD）的口服新药Zuranolone获FDA批准上市，此前他们已推动治疗PPD的注射产品Zulresso上市；9月底，治疗精神分裂症的KarXT也向FDA递交了上市申请。这些产品有一个共同点，它们并非完全从靶点出发，而是从已有的活性成分或化合物基础上进行进一步的开发。这在近几年上市和进入临床晚期的CNS产品中并不罕见。严谨来说，并不能将这类产品统称为“老药”，其中有些是已经上市治疗其他疾病的药物，有些是仍在开发中的已知化合物。但它们的开发模式非常相似。后文中我们统称这类非靶点切入的开发为“老药”模式。“老药”模式是初始的吸引点，但在与领域专家的交流中我们发现这并不是最核心的问题。对于CNS药物开发的挑战或许知晓几分，一旦深入又显得理解有限。面对复杂、精密又脆弱的大脑，无论精神疾病还是神经疾病，均是关乎衰老、情感和思维的另一种隐喻。向大脑的每一次探索，疾病的对抗也必然是持久的战争。其他领域药物的开发经验与逻辑并不完全适用于CNS药物开发，也不能用同一套创新的标准去评价，而药物开发最终并不是比拼谁的靶点更新颖而是谁最能解决问题。我们以“老药”模式作为索引，尝试在新的维度下，讨论CNS药物开发的复杂性、系统性，面对的质疑以及不同挑战。来自普百思整理部分已上市或进入临床后期的“老药”产品1“老药”模式创新不足？谈到“老药”，或许多多少少存在这样一种刻板印象，认为这类开发创新力度不高。实际上，并不是产品拿来就可以进行新适应症开发，在真正成为可用药物的过程中，这些已知化合物要经历很多的改造。在这一模式中，较早引发关注的是Spravato（盐酸艾司氯胺酮）。氯胺酮是一款被用作麻醉剂的老药，也是一种被滥用的毒品“K粉”。强生开发的Spravato是氯胺酮的单一（S）-异构体，主要作用机制包括拮抗NMDA，设计成鼻喷剂型。Spravato于2019年在美国上市，今年4月获批进入中国。Spravato是三十年来第一款用于抑郁症治疗的新机理药物，它的上市同时让迷幻剂改良研发成为一大热门。在迷幻剂开发的大类中，除了氯胺酮，裸盖菇素、麦角酸二乙胺（LSD）、MDMA也是热点。针对重度抑郁（MDD）的裸盖菇素类产品COMP360已经在2022年公布积极的II期临床数据。MDMA辅助治疗创伤后应激障碍（PTSD）也获得积极的Ⅲ期临床结果，并将于今年申请上市。这项研究还入选2021年《科学》网站公布的年度十大科学突破。也有用LSD治疗焦虑症的研究。实际上，因为较易观察到人体对这些活性物质的反应，从而发现哪些化合物可能有用，在精神疾病领域应用这类已知化合物并且开发成功的案例更多。（精神疾病药物开发近年来有较多突破，此次访谈的两家企业均从这一方向入手，进度最快的均为抑郁症药物。）对情绪有调节作用的靶点和分子一直是业界关注的焦点，在它们的成药路上，不仅对活性有要求，也需要对剂量、剂型、药物相互作用等方方面面进行综合的考量。尤其迷幻剂类产品的开发，解决成瘾和依赖问题与作用疗效同等重要。而改良活性分子仅仅是手段之一，联用也是非常常见的开发模式，2022年获批治疗MDD的Auvelity（右美沙芬-安非他酮复方）是个中典型。Axsome Therapeutics开发Auvelity时，很可能受到大冢制药Nuedexta（右美沙芬-奎尼丁复方，2010年被FDA批准治疗假性延髓情绪）的启发。Spravato的成功，让业界更加关注靶向NMDA的产品。右美沙芬是罗氏研发的中枢镇咳药，靶向NMDA，且在临床上看到抗抑郁的潜力，但右美沙芬易快速降解，血药浓度不够，大冢开发中联用奎尼丁就是抑制它的代谢。Auvelity也是同样的开发思路，创新体现在联用的选择上，奎尼丁是代谢抑制剂并没有其他药效，Axsome选择联用抗抑郁老药安非他酮，安非他酮通过竞争性抑制细胞色素P450 2D6（CYP2D6）降低右美沙芬的代谢，自身也有不同机理的抗抑郁作用。普百思生物创始人包杨欢告诉同写意，CNS疾病往往是多机制多靶点，多种分子通路和生理体系交叉关联，新药开发如果只靶向单一靶点不一定能起效，而用单一药物同时针对多机制多靶点可能更可行。Auvelity正是证明这种思路的一个成功案例，联用选择上较有讲究，安非他酮是最早被GSK开发出来的抗抑郁老药，和右美沙芬联用，实现了同时靶向多机制多靶点。治疗精神分裂的KarXT也是一款联用产品（呫诺美林+曲司氯铵），它是通过联用改善毒性问题。据了解，呫诺美林90年代合成，可刺激毒蕈碱M1/M4受体，原本针对阿尔茨海默症，因疗效不佳且有较强的肠胃副作用并没有获批，后在临床中发现它能够减轻精神病症状和认知障碍，但较强的外周毒性一直妨碍呫诺美林成药。KarXT设计中，联用的曲司氯铵是只能作用于外周的毒蕈碱受体拮抗剂。激动剂和拮抗剂的组合，保证在中枢神经系统中的作用，同时抑制外周组织毒蕈碱受体过度激活带来的毒副反应。KarXT也得到中国企业关注，2021年，再鼎与Karuna Therapeutics达成总额近1.9亿美元的合作，获得KarXT大中华区权益。从这些例子可以看出，“老药”模式下，创新更多体现在推动成药，涉及分子改构、药理学、剂型等诸多工作。值得关注的是，这几款有代表性的产品，很多是从一些小的适应症或者此前亟待解决的问题入手。如Zuranolone先推动PPD上市，再向大适应症拓展。Spravato获批的MDD是大适应症，上市前曾有过一些争议，因为开展的5个3期临床试验中，3个成功，2个失败，但作为新机理产品还是获得FDA专家委员会14:2的支持。而Spravato最亮眼的一点是解决此前药物起效慢的问题，相较其他药物4~6周起效，Spravato用药4小时后就能看到缓解。2靶点的不确定性一款新机理的产品上市，通常会带动相应靶点的药物开发。CNS领域药物开发其实也有类似的逻辑，情况却又更为复杂。以NMDA靶点为例，Spravato是该机理首个上市的产品，针对该靶点的在研产品不少，失败的案例也不少。Aptinyx的三款NMDA受体调节剂NYX-2925、NYX783、NYX458，要么临床失败，效果不如安慰剂；要么主动暂停。Relmada开发的NMDA受体拮抗剂REL-1017针对MDD的Ⅲ期临床也跌宕起伏。这些产品失败的原因是多样的，不一定与靶点相关，也并不能说明NMDA靶点本身的成药性。但对靶点和机理的认知不足是业界不得不面对的现实。在索元生物创始人、董事长、总经理罗文看来，Spravato上市后，在靶点层面给了业界一些线索，不过业界的第一反应不仅仅是靶点角度思考，更多药企关注的还是迷幻剂类的改进开发。且此次受访的两位专家都在传达同样的观点，CNS领域很多疾病致病不是单一靶点在发挥作用，而是错综复杂的环路，一些研究中发现很多与疾病相关的位点，但不一定有强关联，很难确认单一的药物研发靶点。药物的作用也更像齿轮的匹配，而不是钥匙与钥匙孔的对应，目前很多成功的药物都被认为是多靶点在发挥作用。今年9月，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心陈椰林团队在 Nature Neuroscience期刊发表了一篇文章，提出Spravato抗抑郁的直接作用靶点是GluN2A，不同于之前研究更多的GluN2B之说。10月，浙江大学胡海岚团队也在Nature上发文揭示氯胺酮快速抗抑郁机制。Spravato上市已有四年，具体的作用机理层面还在产生新的研究和不同的猜想。与Spravato类似，已上市“非靶点”出发的新药，开发历程大多是临床疗效与一定的理论基础两方面同时发力。具体的作用机理也在持续研究中，不同理论有可能推翻其他，也可能自身被证伪，多少存在不确定性。与其他药物开发领域相比，为后续研发者提供的参考价值也有所差异。机制的复杂，一直是CNS药物开发的一大挑战，对“老药”或机制出发俱是如此。3专利掣肘与破局Research and Markets 在2021年进行了一项市场分析，预测Auvelity在2029年的销售额可能高达13亿美元；Cantor Fitzgerald分析师Charles Duncan在一份报告中预测Auvelity的年销售额峰值有望达到22亿美元，最终会占据重症抑郁症5%的市场份额。Auvelity在2023年上半年销售额已达4330万美元。显然它是被业界看好有成为重磅药物潜力的产品。一个预备的重磅新药是否会让业界更关注“老药”联用？答案可能是否定的。尽管近年来有不少这类“老药”产品上市，关注有所增长，但业界实际的热情和投入并不那么高，热度更集中在迷幻剂类的改良开发。在一项阿尔茨海默症药物开发的荟萃分析中，针对58个已被FDA批准的化合物在开展的53个临床，发现这些化合物的再开发临床大多由一些学术机构、研究型临床中心推动开展，后续并没有得到来自产业界的支持。国内也存在类似的问题，据了解，国内的抑郁症研究中大概有1/3的文章在评估各类老药、天然产物、中药抗抑郁的效果，评估完也没有了下文。而业界最大的担忧可能在于专利保护。包杨欢表示，两个“老药”药物分子本身的专利无法得到保护，联用是组合的专利保护，药物的联用又比较复杂，所以业界可能兴趣度不高。这也是“老药”模式遇到的比较大的挑战。普百思的策略实际上是开发已初步验证人体疗效的CNS疾病靶点和分子，很符合我们定义的“老药”开发模式，专利策略也是他们立项考量的重中之重。包杨欢认为，专利有两方面，一方面是不侵权（Freedom to Operate，简称 FTO），一方面是自我保护。业界部分开发者可能担心产品更容易被侵权仿制。应对仿制问题可以从两个方面着手，一是在专利保护上有综合的设计，包括新适应症、盐型晶型剂型剂量的最优组合、临床试验中生物标志物的应用等精准亚群策略，增加仿制的难度；另一方面是产品的迭代优化，当一代产品出现仿制药时，二代药物已经推动上市，相较仿制具有一定优势。从公司策略层面，普百思选择控制研发成本基础上，在临床疗效POC后与大公司合作获得更好的市场渠道，迅速推动产品的上市销售，通过满足患者和市场的需求来证明产品的价值。有多年投资工作经验的包杨欢其实是用一种量化的思维选定开发策略。“一个药物的价值测算，包括峰值销售预测、多久被仿制、出现仿制后销售最终下跌情况，折现后就是药物上市后的价值，其中已经把专利保护问题考虑进去。再考虑开发需要多长时间、多大的投入、每个里程碑成功的概率，在这个量化的指标上判断最终的收益。”另外，我们留意到，自我迭代不失为一种策略，Sage和渤健最早开发上市、治疗PPD的是Zulresso，该药需连续静脉输注60小时以上，应用受限，两家公司又开发了口服产品Zuranolone，今年已上市。4不能早早论成败在获批治疗PPD同时，Zuranolone另一适应症MDD的上市申请被FDA拒绝。业界中出现了看衰的声音，认为Zuranolone在MDD适应症上不会成功。Zuranolone是新一代GABA-A受体正向别构调节剂，在四氢孕酮的基础上改良，开发的适应症包括PPD和MDD。Zuranolone针对MDD主要开展了3个Ⅲ期临床，其中临床研究MOUNTAIN失败，主要临床终点汉密尔顿抑郁量表评估后，Zuranolone相较安慰剂只有1.3的提高，一般在抑郁症中差别要达到1.5才被认为有临床意义。WATERFALL研究达到主要临床终点，但和安慰剂比仅提高1.7。除了有临床研究的失败，FDA还有对于安全性的考量，在MDD的临床研究中出现自杀意念和行为，在PPD临床中则没有。临床的失败其实并不意味着适应症的失败，一项临床的失败可能与临床试验设计、入组患者群体相关，通过这些细节的改动，将临床失败药物重新推动上市，在各个领域的新药开发中都不乏这样的例子。在Zuranolone用于MDD的故事中，Sage公司还在与FDA持续交流。即使最后证明药物并不适用于某个适应症，也不代表药物的失败，可能有其他适应症拓展的潜力。事实上，CNS药物开发失败率高是公认的难题，这可能是业界对在研产品临床进展反应更为敏感的一个原因。但从开发者角度看来，很多问题并不能轻易下定论，或早早论成败。用于治疗AD的β-淀粉样蛋白类药物开发，从开始一股脑地投入布局，一系列开发失利、大药企撤退，到渤健aducanumab获批上市的一番争议，再到今年7月，渤健与卫材合作开发的lecanemab被FDA完全批准，可以说是这个领域波折起伏，难论成败的最好注脚。罗文表示，同一靶点有很多药物失败时，可能产生对靶点是否可行的质疑，但靶点其实很复杂，开发的失败有可能是药物的问题，不一定是靶点的问题，就算是更为确认的靶点，也会因为药物不好，面临失败的可能。β-淀粉样蛋白产品开发故事中，因为渤健的坚持，现在终于看到一些积极的结果。CNS药物开发，呈现的是多样的策略与路径，“老药”模式只是其中之一，相较新机理新靶点的开发模式，在开发难度、开发时长上有一些优势，也面对领域中共同的挑战，比如动物模型的借鉴意义不足、安慰剂效应等。不可否认，这一开发模式已经带来不少突破，推动了一些有价值、有重磅潜力的产品进入应用，这可能是对业界误解最直面的回应。我们也发现，在CNS有所突破的路上，很多新的技术和思路应用其中，被企业纳入开发策略重要一环。这也是将在下篇中重点讨论的话题。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

更重要的是，艾司氯胺酮的致幻效果并不依赖于GluN2A，为基于该靶点开发无致幻副作用的快速抗抑郁药物提供了理论依据。 斯坦福大学医学院的研究人员在 Nature 子刊 Nature Mental Health 上发表了题为：Randomized trial of ketamine masked by surgical anesthesia in patients with depression 的研究论文。 该研究设计了一个巧妙的方案来隐藏氯胺酮用于抑郁症治疗时的致幻特性，研究团队招募了40名患有中度至重度抑郁症参与者，他们被安排进行常规手术，然后在进行手术和全身麻醉时给他们使用氯胺酮或安慰剂。 参与试验的所有研究人员和临床医生也不知道患者究竟接受了哪种治疗。两周后公布治疗方案，研究人员惊奇地发现，接受氯胺酮治疗和接受安慰剂的两组患者的抑郁症状都得到了很大的改善，氯胺酮治疗并没有比安慰剂组产生更强的抑郁症治疗效果。 这一发现意味着什么? 研究人员承认，他们的研究出现了意想不到的转折，提出的问题比解决的问题要多。 “现在所有的解释都发生了，”医学博士艾伦·沙茨伯格说，他是精神病学和行为科学的小肯尼斯·t·诺里斯教授，也是这项研究的合著者。“就像在看毕加索的画一样。” 研究团队认为，手术和全身麻醉不太可能是参与者抑郁症改善的原因，因为研究发现，手术后抑郁症通常不会改变，有时甚至会变得更糟。一种更可能的解释是，参与者的积极期望可能在氯胺酮的有效性中起着关键作用。 在最后一次随访中，参与者被要求猜测他们接受了哪种干预（氯胺酮，还是安慰剂）。大约四分之一的参与者表示不知道。而在那些做出猜测的参与者中，超过60%的人猜测是氯胺酮，他们的猜测与他们接受的治疗无关，但与他们感觉抑郁症好转有关。 那些在抑郁症评分上改善更多的人更有可能认为他们使用了氯胺酮，即使他们实际上是属于安慰剂组，这意味着他们对氯胺酮有一些预先存在的积极预期。也就是说，氯胺酮对抑郁症的缓解作用，至少有一部分来自安慰剂效应。 不只是安慰剂 研究团队强调，这项研究并非认为是氯胺酮“只是一种安慰剂”。事实上，安慰剂效应和氯胺酮作用之间可能存在着某种生理上的共鸣，这两者可能部分是由大脑的μ-阿片受体介导的，该受体负责处理疼痛。 这项研究结果还表明，致幻效果可能对氯胺酮缓解抑郁症的益处并不重要，尽管它可能会鼓励参与者产生更积极的预期。因此，开发出一种不产生致幻性的氯胺酮类药物，也可以得到同样的抑郁症治疗效果。 无致幻作用的快速抗抑郁药物 2023年9月14日，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心陈椰林课题组在 Nature Neuroscience 期刊发表了题为：GluN2A mediates ketamine-induced rapid antidepressant-like responses 的研究论文。 该研究报道了原来极少被关注的一种NMDA受体亚型——GluN2A，才是艾司氯胺酮（右旋氯胺酮）抗抑郁的直接作用靶点，而之前研究的焦点GluN2B并非真正靶点。 更重要的是，艾司氯胺酮的致幻效果并不依赖于GluN2A，为基于该靶点开发无致幻副作用的快速抗抑郁药物提供了理论依据。