PRKAG2

12月20日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：微生物暗物质，抗菌肽，微生物工程，合成菌群，KEGG，MIST，菌群-肠-脑轴，衰老。 Nature：未培养微生物中的40万个新基因家族 Nature——[64.8] ① 分析多个生境的149842个基因组，构建未培养原核生物中有重要功能和进化意义的新基因家族目录（FESNov），含404085个基因家族；② 所有FESNov基因家族都跨多个物种，呈现净化选择信号，可视为新的直系同源基因组；③ 1034个共同衍征基因家族能在门纲目水平上准确区分未培养类群；④ 预测了32.4%的FESNov基因家族的功能关联，包括4349个与关键生物过程相关的高置信度关联，并对2个基因家族进行实验验证；⑤ 新基因家族的相对丰度谱可区分不同环境和临床状况，如发现与大肠癌相关的潜在新生物标志物。 【主编评语】 尽管微生物培养技术已取得很多进展，但地球上仍有大量未培养微生物，其基因的特征和功能在很大程度上被归为微生物“暗物质”。Nature发表的这项最新研究，对5个数据库中来自82个生境（含肠道）的近15万个细菌和古菌基因组（宏基因组组装基因组和单扩增基因组），进行了系统性地比较分析研究，编制了专属于未培养原核生物的新基因家族目录FESNov，使细菌和古菌基因家族数量变为原有的3倍，极大扩展了对未培养微生物遗传库在功能和演化方面的认知，有助于未来的宏基因组学研究。（@mildbreeze） 【原文信息】 Functional and evolutionary significance of unknown genes from uncultivated taxa 2023-12-18, doi: 10.1038/s41586-023-06955-z Nature子刊：一种共生菌产生的广谱且半衰期短的抗菌肽 Nature Microbiology——[28.3] ① 鉴定一种由鼻腔表皮葡萄球菌IVK83产生的抗菌药物——epifadin，它由非核糖体合成的肽、聚酮组分和末端修饰的氨基酸部分组成；② Epifadin的抗菌靶点谱较为广泛，且仅几个小时的寿命；③ 在类似体内的条件下，它是高度不稳定的，有可能作为限制细菌共生体附带损伤的一种手段；④ 在体外和体内共同培养过程中，金黄色葡萄球菌被产生epifadin的表皮葡萄球菌所消除，这表明产生epifidin的共生菌有助于防止鼻腔携带金黄色葡萄菌； 【主编评语】 Nature Microbiology近期发表的文章，鉴定出一种广谱且半衰期短的抗菌肽，可消除鼻腔金黄色葡萄球菌。这提示，限制抗菌肽的半衰期可能有助于平衡其有益和有害的活性。（@章台柳） 【原文信息】 Commensal production of a broad-spectrum and short-lived antimicrobial peptide polyene eliminates nasal Staphylococcus aureus 2023-12-18, doi: 10.1038/s41564-023-01544-2 Nature Reviews：利用废弃物进行可持续生物生产的微生物工程策略（综述） Nature Reviews Bioengineering——[N/A] ① 针对主要的废弃生物质单碳废物、园艺废物、食品垃圾和动物农业废物已不断开发出基于微生物细胞工厂进行利用的技术，总体来说，针对不同废物需要采用不同利用方法和机制；② 新策略有基于酶、通路和生物过程的智能化设计，基于合成生物学代谢工程、基于实验进化设计和合成微生物群落设计等；③ 领域发展的关键问题在于基于微生物废物利用技术的技术经济分析、突破相关技术的关键技术瓶颈，推进工程化微生物的发现、工程和改造技术。 【主编评语】 如何将人类发展从对化石能源的开采、利用、排废的方式转变为利用生物的可持续性发展方式一致以来都是微生物代谢工程关注的热点。在过去二十年间，人们更多的投入到利用细菌和酵母等微生物进行工程改造，而使得其生产高价值产品方面，而随着工业革命带来的温室效应、化石能源耗竭等问题使得人类不得不考虑如何能实现整个生态系统的可持续发展上，但是目前对于工业生产所带来的废弃物如何循环在利用，特别是生物利用的研究明显滞后。近期一篇发表在Nature Reviews Bioengineering的综述，总结介绍了针对一碳废物、园艺废物、食物废物和动物农业废物利用的一些新型微生物工程技术和应用，讨论了利用合成生物学和多组学来提高工程微生物废物利用的最新策略，对废物原料增值的未来的提出了一些观点。（@Zhonghua） 【原文信息】 Microbial engineering strategies to utilize waste feedstock for sustainable bioproduction 2023-11-21, doi: 10.1038/s44222-023-00129-2 合成菌群生物传感器的发展展望（综述） Trends in Biotechnology——[17.3] ① 合成微生物群落(SynCom)生物传感器，使用工程微生物创建复杂和多样化的传感系统，能更灵敏、准确地检测和响应环境线索和目标分子；② SynCom生物传感器构建工作流程包括微生物目标候选、验证SynCom、获取生物传感信号和转换生物数字融合；③ SynCom生物传感器能设计微生物组和多功能模块，同时识别和量化多种分析物且具有多种生产形式，使其更稳定可靠的适用于多种环境；④ SynCom生物传感器设计需要多方协作，大量投资，是一个巨大的挑战。 【主编评语】 合成微生物群落（SynCom）生物传感器是一种用于检测和响应环境线索和目标分子的有前途的技术。Trends in Biotechnology近期发表的综述文章，概述了其构建工作流程，并讨论了当前的生物传感技术。强调了开发和优化SynCom生物传感器的挑战和未来，以及在农业和食品管理、生物治疗开发、城市和环境监测等方面的潜在应用。（@NL） 【原文信息】 Perspective on the development of synthetic microbial community (SynCom) biosensors 2023-05-13, doi: 10.1016/j.tibtech.2023.04.007 Cell子刊：精确控制合成肠道菌群组成的新方法 Cell Systems——[9.3] ① 开发一种新型双阶段模型指导方法，通过精确调整培养基成分和初始物种丰度，指导合成微生物群落的组成；② 利用高通量实验和计算模型，预测和设计了一个由10种肠菌组成的人类合成肠道菌群，并使其Shannon多样性最大化；③ 支配单培养生长的关键环境因素，可用于引导群落达到所需状态；④ 系统性的初始丰度变化也会导致群落组合的变化，并通过动态生态模型推断出成对物种间的相互作用；⑤ 该模型可用于指导设计具有不同类别动态行为的群落。 【主编评语】 对菌群的研究具有很大转化应用潜力，但要对微生物群落进行系统性控制仍具有挑战性。Cell Systems发表的这项研究，开发了一种基于模型的双阶段方法，通过精确操控培养基成分和物种初始丰度，可实现对合成人类肠道菌群的分类群组成的精确控制。（@mildbreeze） 【原文信息】 Control points for design of taxonomic composition in synthetic human gut communities 2023-12-12, doi: 10.1016/j.cels.2023.11.007 KEGG: 基于分类的通路和基因组分析 Nucleic Acids Research——[14.9] ① KEGG (https://www.kegg.jp)是一个人工管理的数据库资源，整合了各种生物对象，分类为系统、基因组、化学和健康信息；② 每个对象(数据库条目)由KEGG标识符(kid)标识；③ KEGG路径图查看器、Brite层次结构查看器和新发布的KEGG基因组浏览器可以通过在URL中分别添加/pathway/kid、/ Brite /kid和/genome/kid来启动；④ 随着KEGG (KEGG Orthology)分配的改进，越来越多的真核生物基因组被包括在KEGG中，以便更好地代表生物在分类树中。 【主编评语】 KEGG数据库于1995年12月首次发布时，它只包含流感嗜血杆菌的一个完整基因组和其他少数物种的不完整基因组。 它现在包含超过 8400 个基因组，涵盖广泛的分类群。现在可以使用新开发的 KEGG 基因组浏览器更好地分析染色体上基因的物理链接，然后可以使用分类树的 Brite 层次结构查看器检查这些链接。Nucleic Acids Research发表的这篇文章报告了这一点以及过去 2 年的其他进展，KEGG网站 (https://www.kegg.jp/kegg/docs/relnote.html) 的发行说明中也总结了这些进展。（@刘永鑫-农科院-宏基因组） 【原文信息】 KEGG for taxonomy-based analysis of pathways and genomes 2022-10-27, doi: 10.1093/nar/gkac963 iMeta：国内团队开发可交互微生物鉴定和溯源分析平台—MIST iMeta——[N/A] ① 本研究开发了一个用于微生物分类和鉴定的系统MIST，它利用扩增子测序数据有效地分析不可培养微生物，基于WGS数据可准确地进行基因分型并完成抗生素耐药基因和毒力因子基因注释，此外平台还实现了基于SNP的菌株溯源分析；② MIST满足食品药品质量控制中微生物鉴定和污染物调查的需要；③ MIST可以连接到高通量测序仪器，直接获取测序数据；④ 友好的图形用户界面，助力用户轻松完成数据挖掘。 【主编评语】 本研究开发了一体化微生物鉴定系统MIST（http://syj.i-sanger.cn），MIST集成了三种分析流程：基于16S/18S/ITS扩增子的微生物鉴定、基于WGS（全基因组测序）的微生物鉴定和SNP（基于单核苷酸多态性）的微生物溯源追踪。作者还为MIST 开发了一个可公开访问的Web分析平台，用户可在线开展数据分析工作。（@刘永鑫-农科院-宏基因组） 【原文信息】 MIST: A microbial identification and source tracking system for next-generation sequencing data 2023-11-02, doi: 10.1002/imt2.146 菌群-肠-脑轴对社会政策的影响 Trends in Microbiology——[15.9] ① 菌群-肠-脑轴对代谢健康的重要影响可促进制定相应肥胖流行病的社会政策，如校餐和食品券；② 菌群-肠-脑轴通过神经递质等信号影响精神健康，天然食品、亲近大自然及性别等应纳入社会政策考虑范围内；③ 菌群-肠-脑轴通过炎症影响衰老及其相关疾病，因此社会政策应鼓励健康饮食、勤锻炼和减少环境中的有害物质；④ 生活环境的质量如房屋不通风或有霉菌可导致肠道菌群产生促炎性细胞因子，绿植和减少环境有害物质均可改善菌群-肠-脑轴。 【主编评语】 近些年火热的菌群-肠-脑轴研究使得人们认识到肠道菌群与大脑之间的双向交流，涉及了神经、免疫和内分泌等系统，影响人们的生理心理健康。社会政策旨在改善社会福利，因此菌群-肠-脑轴可影响社会政策的制定。Trend in microbiology的这篇文章介绍了对菌群-肠-脑轴社会政策的影响，为菌群研究成果服务大众提供了思路。（@陈绮翎） 【原文信息】 Policy implications of the microbiota–gut–brain axis 2023-11-10, doi: 10.1016/j.tim.2023.10.010 Nature子刊：长期体内重编程引发的早亡与肝肠衰竭有关 Nature Aging——[16.6] ① 对诱导表达转录因子OSKM后的不同可重编程小鼠品系进行比较，研究体内重编程的副作用；② 体内重编程导致肝脏和肠道功能障碍，从而导致体重下降且过早死亡（1周内）；③ 构建肝脏或肠道特异性不表达OSKM的可重编程小鼠品系，其体内重编程相关的早期致死率和副作用减少；④ 构建肝脏和肠道均不表达OSKM的可重编程小鼠品系，可安全、长期诱导体内重编程且生物学年龄显著降低。 【主编评语】 通过表达转录因子Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc(OSKM)诱导细胞重编程可驱动体细胞去分化并改善多个组织和器官中与年龄相关的表型，然而OSKM持续表达可导致癌症发展和畸胎瘤形成。近日，发表在Nature Aging上的这篇文章，发现体内重编程导致与肝脏和肠道衰竭相关的过早死亡。（@圆圈儿） 【原文信息】 In vivo reprogramming leads to premature death linked to hepatic and intestinal failure 2023-11-27, doi: 10.1038/s43587-023-00528-5 Nature子刊：AMPK与长寿的关联 Nature Aging——[16.6] ① 在老年的短寿鳉鱼的脂肪组织中存在一种类似禁食的转录程序，使组织处于持续的代谢静止状态；② 在年轻鱼中，禁食-再摄食周期触发了AMPK调控亚基Prkag1 (γ1)和Prkag2 (γ2)的基因的反向振荡表达，而衰老使这种调节变得迟钝，导致Prkag1表达减少；③ 在具有持续表达Prkag1的转基因鱼中，在老年时，表现出更年轻的进食和禁食反应，改善了代谢健康并延长了寿命；④ 人类脂肪Prkag1表达也随年龄的增长而下降，且与多发病和多维度虚弱风险有关。 【主编评语】 晚年开始的饮食干预在延长寿命或减轻虚弱方面效果有限，但其根本原因尚不清楚。近期发表于Nature Aging的一项研究，探索了短寿鳉鱼（Nothobranchius furzeri）与年龄相关的禁食反应。结果显示，腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）调控亚基Prkag1 (γ1)选择性激活可以防止脊椎动物的代谢静止并保持健康衰老。因此，选择性激活Prkag1，或可促进人类代谢健康并延长寿命。（@注册营养师陈彬林） 【原文信息】 Refeeding-associated AMPKγ1 complex activity is a hallmark of health and longevity 2023-11-13, doi: 10.1038/s43587-023-00521-y 感谢本期日报的创作者：mildbreeze，章台柳，湖人总冠军，YANG WEI，刘永鑫-农科院-宏基因组，陈绮翎，圆圈儿，注册营养师陈彬林 点击阅读过去10天的日报： 12-19 | 周文/贺艳娟/贾伟/陈翔Cell子刊：从肠菌入手，改善多发性骨髓瘤治疗 12-18 | 《自然·综述》年度回顾：晚期大肠癌治疗的新选择 12-17 | Lancet子刊双文齐发：维生素D对心血管病和骨折的预防效果存疑 12-16 | 肠道细胞知多少？多文聚焦小细胞中的大学问 12-15 | 今日Science：菌群如何“排挤”病原体？生态学原理探究竟 12-14 | 今日Nature和Cell齐发，肠道菌群研究再掀小高潮 12-13 | 国内团队Cell子刊突破：调肠菌，改善肝癌患者手术预后！ 12-12 | 蜱虫叮咬使人对红肉过敏？JAMA解析α-gal综合征 12-11 | 《自然·综述》年度回顾：于君等详解癌症菌群研究新突破 12-10 | 限制性饮食如何影响健康？多文阐述背后的科学原理

禁食是世界上最古老的传统之一，在我国自古便有“过午不食”、“辟谷”等说法。近年来，“间歇性禁食”也受到了科研界的广泛关注，对包括限时禁食、隔日禁食、周期性禁食、5：2饮食法等在内的禁食方法进行了诸多研究。间歇性禁食对健康的影响结果是令人鼓舞的，今年8月，我们曾解读一篇文章[1]，文章指出,将调整进食时间与延长禁食时间相结合，有望降低患2型糖尿病的风险。另一篇文章[2]也曾指出，间歇性禁食或有望改善阿尔兹海默病患者的病理学改变，纠正阿尔兹海默病患机体中所观察到的昼夜节律钟的中断。尽管禁食好处多多，但是目前认为，间歇性禁食并不适用于老年个体，非但不能延长寿命，甚至会对健康有害，但其中的内在机制尚不清楚。近日，Nature子刊 Nature aging 发表一篇题为“Refeeding-associated AMPKγ1 complex activity is a hallmark of health and longevity”的研究论文，观察到老年动物的脂肪组织表现出一种禁食样转录程序（FLTP），衰老使AMP活化蛋白激酶（AMPK）的调节过程变得迟钝，导致调控亚基PRKAG1(γ1)表达减少，而通过转基因技术增加AMPKγ1表达的老年动物，表现出与年轻人更接近的摄食和禁食反应，有效改善了代谢健康和寿命。doi: 10.1038/s43587-023-00521-y该研究使用寿命6-7个月的绿松石鳉（Nothobranchius furzeri，鱼类）来研究禁食对年龄相关变化的影响，这种鳉的全身功能衰退与哺乳动物非常相似。为了探究衰老对禁食生理反应的影响，研究者为年轻（7周）和年老（18周）成年雄鳉鱼安排了“间歇性禁食”，具体来说，实验组将年轻雄鳉鱼和年老雄鳉鱼进行为期5天的禁食，而年龄匹配的对照组雄鳉鱼每天喂食两次，并在对照组最后一次喂食后2小时与禁食的实验组一起取材。接下来，研究者对内脏脂肪组织进行转录组分析，比较年轻鳉鱼(Y-禁食/Y-喂养)和年老鳉鱼(O-禁食/O-喂养)的禁食和摄食条件。这里需要说明的是，研究者之所以关注脂肪组织，是因为它在饮食干预（DIs）和衰老过程中经历了大量的重塑。在年轻鳉鱼中，研究者鉴定出2469个禁食有关的差异表达基因（DEGs），禁食后这些DEGs中的大多数被下调。KEGG富集分析结果揭示了核糖体、三羧酸循环、氧化磷酸化、糖酵解和脂肪酸合成代谢等几种代谢途径的下调；与此同时，禁食诱导了细胞自噬和细胞增殖的负调节因子上调，提示禁食减少了鳉鱼的能量消耗、蛋白质合成和细胞增殖。有着鲜明对比的是，在年老鳉鱼中，禁食的基因表达变化似乎有所减少，只识别出359个DEGs。与年轻鳉鱼不同的是，禁食诱导了年老鳉鱼的脂肪组织中炎症基因的表达，并且在前十个禁食上调基因中，有四个与先天免疫反应有关，提示脂肪组织中对禁食的生理反应与年老鳉鱼的炎症特征增强有关。图：常见上调基因（h）和下调基因（i）的KEGG通路富集分析（来源：文献[3]）禁食样转录程序（FLTP）主要与能量代谢抑制相关，值得注意的是，研究者观察到AMPK的γ亚基在FLTP数据中受到显著调控。AMPK是生物能量代谢调节的关键分子，由三种不同的γ亚基组成。研究发现，禁食诱导下，AMPK γ1 亚基编码的基因 PRKAG1 在转录水平下调，γ2 亚基编码的基因 PRKAG2 上调，表明在从进食到禁食的过渡过程中，γ亚基的化学计量发生了变化，然而，AMPKγ亚基在不同营养状态下表现出的反向振荡性表达在年老动物中并未发现，提示 AMPK 信号传导可能出现了失调。图：禁食和衰老调节AMPK γ亚基的表达（来源：文献[3]）既往研究显示，携带γ2功能获得性突变的实验对象表现出心脏代谢功能障碍、胰岛素抵抗和肥胖，在受阿尔茨海默病 （AD） 影响的人群中，γ2 表达与 AD 大脑中 Aβ的积累呈正相关。在鳉鱼中，AMPKγ2复合物水平表达升高与 FLTP 和代谢静止有关，因此，研究者对 AMPKγ1寄予厚望，尝试改变其表达来探究机体是否会出现变化。紧接着，研究者生成了过表达γ1 亚基的品系，结果发现，当年老鳉鱼的γ1亚基表达增加时，年老鳉鱼改变了永久性禁食状态，没有出现与年龄相关的 FLTP，并表现出升高的能量代谢水平，更好地维持生命后期组织稳态。总的来说，数据显示,AMPKγ1复合物可刺激组织更新，从而促进健康和长寿。图：AMPKγ1复合物的持续激活促进代谢健康和长寿（来源：文献[3]）另外，研究者使用人类基因型组织表达（GTEx） 数据集来评估γ亚基的表达随年龄的变化情况，结果显示，与鳉鱼数据一致，在老年人中，AMPKγ1的表达明显降低。血液显示分析结果显示，组织中与年龄相关的 PRKAG1 下调最显著，可能是人类健康衰老的标志物。综上所述，该研究证明了 AMPKγ1复合体是与年龄相关的禁食样反应的关键介质，γ1 在禁食和衰老期间下调，但其慢性激活可防止 FLTP 并在老年人中维持能量代谢，从而改善脂肪生成、代谢健康并延长寿命。或许，在未来的某一天，可以通过选择性刺激 AMPKγ1复合物来预防衰老，进而促进人类的代谢健康和延年益寿。参考文献：[1] Teong, X.T., Liu, K., Vincent, A.D. et al. Intermittent fasting plus early time-restricted eating versus calorie restriction and standard care in adults at risk of type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Nat Med (2023).[2] Daniel S. Whittaker,Laila Akhmetova, Daniel Carlin, et al. Circadian modulation by time-restricted feeding rescues brain pathology and improves memory in mouse models of Alzheimer's disease, Cell Metabolism (2023).[3] Ripa R, Ballhysa E, Steiner JD, et al. Refeeding-associated AMPKγ1 complex activity is a hallmark of health and longevity. Nat Aging. 2023 Nov 13.撰文 | 青叶编辑 | 小白精彩推荐：1、与爱同眠！nature子刊超四万对配偶调研数据表明与配偶同睡竟比独自入睡睡的更香、更好！2、类器官新进展！Cell Stem Cell ：科学家开发出带有免疫成分的结肠类器官，实现功能性驻留巨噬细胞共培养3、久坐伤身不用怕！《英国运动医学杂志》发现每天只需这样运动22分钟即可抵消久坐带来的死亡风险4、便秘患者的福音！Cell子刊：陈卫/翟齐啸/张家超/黄适揭示关键基因abfA影响肠道细菌缓解功能性便秘的机制！5、要想寿命长，还得社交广！50万人数据研究发现孤独会缩短寿命，即使每月一次亲朋好友相聚也能降低死亡风险！本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

关注并星标CPHI制药在线2023CSCO年会将延期至明年，但天不会塌下来，第四季还有ESMO年会、ASH年会，热血澎湃的临床数据开盲盒将继续上演。GLP-1减肥药热度逆天，开始挤压健身房、零售业、食品业和饮料业的发展，而下一个热度永续的赛道正蓄势爆发。不受人为干预、资本寒冬的影响，医药永远燃。是时候重视抗衰老赛道了。以往抗衰老属于玄幻题材，难以被临床验证，没有评估指标，NMN（β-烟酰胺单核苷酸）保健品在美国被FDA下架。长寿药物需要临床试验数十年才会有结果，但抗衰老赛道不局限于直接延长寿命，其实在AD（阿尔茨海默症）、眼科、心血管领域已有实质性进展，进入产品化阶段。据Biotech资深BD专家Andrew先生分析，抗衰老概念，弯腰可做医美，抬头可做长寿，正规临床可做阿尔兹海默症、眼科、心血管……与减肥一样，消费属性爆炸，抗衰老赛道向上空间很大，上不封顶。基于科学探索，这个行业能一直玩下去，雪球越滚越大。国内这几年肯定要爆发，还能快速拿到现金流，是一个独特的商业模式，以前正经做科学的公司看不起这类跳大神的，但未来几乎都会做。01 AD海啸将至AD（阿尔茨海默症）以前写过多次，当前属于正宗的抗衰老概念。一个肢体健全，而大脑不能自主的痴呆患者，其闹和忘给家庭带来的压力是巨大的。据我国首个《阿尔茨海默病患者家庭生存状况调研报告》显示，超八成照护者不得不一直看护患者，68.69%照护者健康受到影响。所以，家属对AD的支付意愿也是巨大的。AD临床常用的认知改善药物包括乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChE靶点)和谷氨酸受体拮抗剂，都只能改善患者的症状，不能减轻AD的病理变化，也不能逆转或减缓疾病进程。通化金马AD新药琥珀八氢氨吖啶片仍然属于传统技术路线（胆碱酯酶抑制剂），III期临床试验揭盲，与安慰剂组比较，结果具有显著的统计学意义，但与对照药物1996年获批上市的多奈哌齐相比，是否达到等效或非劣效，却未明确。游资说，不要在意这些细节。通化金马的狂飙，显示市场对高景气抗衰老概念的饥渴。新一代AD疗法Aβ靶向药物可有效控制阿尔茨海默症病情进展，是正确方向。CDMO卫材/渤健靶向Aβ单抗Lecanemab是全球首个明确能减缓阿尔茨海默症的药物，今年7月获得FDA完全批准，目前定价约 2.65万美元/年。礼来在双靶点GLP-1药物之后，成功押中下一代爆款，靶向Aβ单抗Donanemab在今年的AAIC展示出优异的III期临床结果，认知与功能下降减缓可达60%，具备BIC潜力，有望2024 H1获批上市。根据以往经验，欧美巨头在新冠药物、GLP-1药物上的爆发效应，将传递到中国CDMO。据兴业证券医药的模型， Aβ单抗药物对应全球产能需求在35-52万升。这将再造一个药明生物。药明生物2022年末总产能26.2万升，经过疲于奔命的扩产，2026年总规划产能才达到58万升。药明生物已把阿尔茨海默症药物研发产生的大量外包需求，作为未来业绩增长动力。当前国内过剩的生物药CDMO产能将得到适度消化。检测与NASH铲子股福瑞股份的逻辑类似，AD诊断产业链也开始发酵。据方正证券医药，2020年中国 AD 诊断市场规模约217.5亿元，预计2025年将增至260.2亿元。PET影像检测方法比较成熟，对阿尔茨海默症等脑部疾病的诊治具有重要价值，PE-CT示踪剂能从分子水平动态无创定量的观察药物及其代谢产物在生物体内的变化。与Aβ-PET显像相比，AD患者TauPET显像剂高摄取脑区与脑萎缩和FDG代谢减低区有更好的一致性，TauPET显像能从病理学层面更好地揭示AD患者脑结构和脑功能的改变。目前 FDA 已经批准四款辅助诊断阿尔兹海默的PET示踪剂在海外上市，其中3款是检测Aβ蛋白，一款是检测Tau蛋白。国内方面，先通医药获得 Life Molcular 的 Neuraceq（Aβ淀粉样蛋白检测）国内权益，并在9月15日获批上市。Tau 蛋白方面，东诚药业与新旭医药合作研发的 18F-APN-1607 正处于三期研发状态，先通医药的MK-6240正在一期临床。药物恒瑞医药SHR-1707是临床进展最快且目前唯一的国产Aβ单抗，正在中国阿尔茨海默病患者中进行多次剂量递增Ib期研究，通过降低脑内Aβ的水平，可以减缓患者认知功能下降，这也是国内第一款完全自主开发的抗淀粉样蛋白的抗体。新华制药/沈阳药科大学OAB-14是靶向Aβ清除的多靶点小分子抗AD药物，目前处于I期阶段。中药从不缺席热门概念。康弘药业中药创新药KH110（五加益智颗粒）正在进行Ⅱa和Ⅱb期治疗阿尔兹海默症临床试验，其中Ⅱa临床方案是和化药多奈哌齐进行的头对头研究。02 老花蓝海唤醒人人都将老花，但老花未得到重视。老花是晶状体老化丧失弹性所致。据中华医学会眼科学分会统计，老花眼通常在38岁左右出现，发病高峰是在42－44岁左右，几乎所有患者在52岁时都会出现老花眼症状。大部分老花患者选择佩戴眼镜矫正，药物治疗初步试水。2021年10月，艾伯维Vuity（毛果芸香碱1.25%眼科溶液）获得FDA批准上市，用于治疗老花眼。可暂时让瞳孔变小，使近距离视力变清晰，最快在滴入15分钟后生效，疗效可持续6个小时。今年2月，Orasis老花眼滴眼液CSF-1（毛果芸香碱+双氯芬酸）在美申报上市，PDUFA日期为2023年10月22日，最快20分钟就可实现视力改善，并且疗效可持续达8个小时。美国生物科技公司 Eyenovia毛果芸香碱配方MicroLine眼药水在治疗老花眼患者的3期临床试验VISION-2中获得积极数据，国内眼科疗法公司极目生物已获得MicroLine在大中华区与韩国的开发和商业化权益。近年来老花手术逐步推广，客单价在38000元左右，属于消费型高端手术。老花的手术矫正被眼科界称为最难攻克的“最后的前沿”。据东吴证券医药，老花眼矫正手术主要有激光视力矫正、老花眼屈光晶体置换术和巩膜植入扩张术。其中，三焦点晶体置换术通常搭配飞秒激光制作一个微小的切口，通过特殊技术吸除人眼自然晶体，然后植入三焦点人工晶体取代人眼自然晶体。由于摘除了自然晶体并植入人工晶体，可有效杜绝白内障的形成。2018年中国三焦晶体置换手术渗透率为每100万名45岁以上（个人年度可支配收入超15000美元）的老花患者81.6人，德国渗透率为中国的4.3倍。三焦点人工晶体，能够兼顾看远、看近，让患者术后摆脱老花镜，一次手术就能解决白内障和老花眼两种疾病。全球第一款多焦点人工晶体上市已有35年，核心专利技术被美国强生、爱尔康和德国蔡司垄断。随着2022年10月爱博医疗创新产品“非球面衍射型多焦人工晶状体”注册获批，国内企业首次进入高端人工晶体领域。03 多领域发酵活到120岁，这是《经济学人》9月的一期封面文章。“几个世纪以来，只有江湖骗子才会试图阻止衰老，他们宣扬汞、砷、各种草药、药丸的好处，但往往会带来灾难性的后果。然而，在经历了多年的失败之后，真正的长生不老药正在悄然兴起。”是的，如果科学的努力取得预期效果，活到 100 岁将会成为常态，活到 120 岁也将成为完全合理的愿望。一场波澜壮阔的抗衰老行动正在各个领域发酵。先从治表开始，医美热点转向延缓面部衰老。据艾媒咨询，90后消费者已有较强的抗初老意识，据某电商平台2022年“618”的销售数据，甚至已有28%的00后开始使用抗衰老产品。医美消费偏好发生重大变化。一是紧致抗衰超过美白亮肤，成为最热门消费项；二是更加追求自然度，在注射市场中，再生类注射材料崛起，将部分取代玻尿酸。再生材料围绕皮肤深层塑形，最终呈现为再生注射材料因刺激再生自身胶原蛋白，效果更为自然年轻。国内再生类医美产品获批产品仅有三款，包括爱美客的濡白天使、华东医药的伊妍仕、长春圣博玛的艾维岚。中国女性的衰老时钟首度揭示。一支中国研究团队在《细胞》旗下子刊Med发表论文指出，女性衰老变化加剧的两个时间点分别为30岁和50岁，大致对应生育和更年期的分界点。30岁左右的衰老变化主要表现为代谢水平的脂质累积和类固醇减少，而到50岁左右衰老进程在器官、细胞和分子等多个层次均发生剧烈变化，包括多种增龄高度相关指标的陡升或陡降。研究人员还发现，激素替代疗法可在某些维度上延缓衰老，包括幼稚态CD8+ T细胞的增加和炎症蛋白、肝损伤标志物的降低。对女性衰老有潜在干预效果。前沿的抗衰老疗法呈现出怪诞的画面感。把老年人和年轻人的循环系统相连，会有多么可怕？近20年前，一篇发表于《自然》的著名论文提出异体共生，作者亲手将年轻与老年小鼠的循环系统相连，来自年轻小鼠的循环系统可以促进老年小鼠的肝细胞再生，帮助衰老的前体细胞重新恢复活力。异体共生，重返青春。最近，哈佛医学院、杜克大学医学院合作的一个团队通过小鼠实验，首次证实年轻个体的循环系统可以系统、持续地逆转老年小鼠的生物学年龄，并且延长寿命、改善生理指标。老年小鼠的寿命平均延长6周，最高寿命也延长2周。年轻的血液带来永生。在《夜访吸血鬼》中，汤姆·克鲁斯饰演的吸血鬼莱斯塔特青春的容颜战胜了时间。今年2月，47个月大的西玛（Sima）超越科学文献上所记载最年长大鼠的年龄（45.5个月），成为世界上最长寿的实验大鼠，原因是接受了来自年轻动物的血浆组分疗法。当将年老和年幼小鼠的血液循环联系在一起，年轻血液可使衰老小鼠年轻化，年老血液可使年轻小鼠衰老。在熟悉的领域，一些抗衰老疗法更有现实可行性。二甲双胍是真正的不老神药，今年7月，柳叶刀子刊发布一项超30万人的研究显示，二甲双胍靶向GPD1和AMPKγ2 （PRKAG2） 诱导HbA1c降低，使得参与者有着更为年轻的表型年龄，即二甲双胍的血糖特性使其能够发挥抗衰老的作用。"以二甲双胍为靶点的抗衰老试验"(TAME) 将对3000名60-70岁的美国人进行追踪，以了解这种药物是否确实有助于总体生存率。端粒缩短是驱动年龄相关疾病的细胞“衰老标志”之一，Rejuvenation Technologies的mRNA疗法可在几小时内逆转数年造成的端粒缩短，编码端粒酶逆转录酶（TERT）的核苷修饰mRNA可用于体外或体内延长端粒。国内抗衰老初创公司开始涌现。今年8月，苏州艾凯生物完成亿元A++轮融资，TNT重编程技术通过模仿胚胎发育早期细胞的表观基因组重置，清除细胞“前世记忆”，即来源细胞的表观遗传记忆。今年1月，南京瑞初医药完成数千万天使轮融资，开发多种靶向衰老机制药物。抗衰老预计将是长期高景气的超级赛道，热度将随着疗效的日渐确切而自我强化，呈现新疗法新技术多点发散、层出不穷的浩瀚场面。扫码参与制药在线周年庆游园会来源：阿基米德Biotech声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~