adrenergic receptor

当我们想到免疫系统时，通常会将其与抵抗病毒感染联系起来。然而，今天1月17日发表在《Science》题为：Neuronal-ILC2 interactions regulate pancreatic glucagon and glucose homeostasis 的文章揭示了一种叫做 2 型先天性淋巴细胞 (ILC2s) 的免疫细胞和神经元信号交流，共同调节胰高血糖素的分泌，进而控制血糖水平。 当一个人禁食或高能量消耗的活动，这些活动会导致血糖水平降低。 这时，身体需要启动一个精密的机制来提高血糖，将血糖水平维持在一个健康的范围内。血糖水平降低会激活肠道中的交感神经元， 这些神经元会释放去甲肾上腺素，这些信号就会进入肠道内，然后和里面的免疫细胞  ILC2s 表面的肾上腺素能 β2 受体 (ADRB2) 结合。 ADRB2 信号通路激活后，ILC2s 细胞下调肠道“锚定”基因的表达，例如整合素 Itga4 和 Itgb7，以及趋化因子受体 Ccr9。 这些“锚定”基因的表达减少，使得 ILC2s 细胞更容易脱离肠道组织。 离开后，要去哪里呢？ 研究人员利用一种先进的光转换技术追踪了 ILC2s 的迁移轨迹。他们将一种名为 Kikume-Green/Red (KikGR) 的光转换蛋白引入小鼠体内，并选择性照射小肠，将肠道细胞标记为红色荧光。结果显示，禁食后，小鼠胰腺中红色荧光标记的 ILC2s 数量显著增加。这表明，禁食诱导了肠道 ILC2s 向胰腺的迁移。  ILC2s 并非随机分布在胰腺中，而是特异性地定位于胰岛内。胰岛是胰腺中分泌激素的内分泌组织，包括分泌胰高血糖素的 α 细胞。ILC2s 在胰岛中的存在表明它们可以与 α 细胞进行直接的相互作用。 ILC2s 抵达胰腺后又做了什么呢？ ILC2s 会分泌 2 型细胞因子，主要是 IL-5 和 IL-13，作用于胰岛 α 细胞上的受体（包括 Il13ra1、Il5ra 和 Csf2ra），刺激胰岛 α 细胞分泌胰高血糖素。研究人员通过体外实验发现，将从胰腺分离的 ILC2s 加入到 α 细胞培养物中后，α 细胞分泌的胰高血糖素水平显著提高，而阻断 IL-5 和 IL-13 则会抑制这一过程。此外还发现，禁食小鼠胰腺中的 ILC2s 表达高水平的 IL-5 和 IL-13。 还有一个重要发现，ILC2s 迁移到胰腺的过程依赖于 ILC2s 上的肾上腺素能 β2 受体 (ADRB2)。 通过基因敲除发现，敲除 ILC2s 中的 Adrb2 基因后，ILC2s 无法迁移到胰腺，导致禁食小鼠的血糖水平无法提高 。 还发现，在 Rag1 缺陷小鼠中，特异性敲除 ILC2s 中的 Adrb2 也会导致类似的结果。这些结果表明，ADRB2 受体是 ILC2s 迁移到胰腺的必要条件。 该研究首次揭示了神经系统、免疫系统和内分泌系统之间一种未被充分认识的交互作用机制，即在低血糖情况下，肠道交感神经活性促进肠道2型先天淋巴细胞（ILC2）迁移到胰腺。ILC2产生的细胞因子刺激胰腺α细胞分泌胰高血糖素，从而促进肝脏糖异生和内源性葡萄糖生成，最终调节血糖平衡。 这项研究也说明了，我们才刚刚开始掌握身体器官系统之间的通信水平。 参考文献：Marko Šestan et al.,Neuronal-ILC2 interactions regulate pancreaticglucagonandglucosehomeostasis.Science387,eadi3624(2025).DOI:10.1126/science.adi3624 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学 | 人人学懂免疫学（语音版）    综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普 | 医药前沿笔记 PROTAC技术 | 抗体药物 | 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术 | 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标

▎药明康德内容团队编辑   近年来，越来越多的证据显示，抗衰老的秘诀可能藏在肠道中。肠道内有不计其数的微生物，其代谢产物会影响衰老相关疾病的发生发展，对健康的影响至关重要。例如一些针对百岁老人的研究发现，长寿者的肠道菌群很有特点，菌群特征更接近年轻人，有一些特殊的代谢产物可以减轻炎症。另一方面，动物实验显示，把老年小鼠的粪便移植到年轻小鼠体内，会让年轻小鼠加速衰老，这表明随着年龄增长，肠道菌群中出现了一些促进衰老的东西。 近日，在《自然-衰老》（Nature Aging）发表的一篇论文中，复旦大学基础医学院、国家老年疾病临床医学研究中心（复旦大学附属华山医院）赵超教授团队联合江南大学医学院孙宁教授团队，揭示了肠道菌群加速宿主衰老的一种关键代谢产物。更为振奋人心的是，研究团队进一步证明，靶向拮抗这种代谢产物的作用机制，有助于抵抗衰老。 研究团队分析了下至22岁、上至104岁的健康个体的血浆代谢组学数据，结合独立人群和外部人群数据的验证，发现血液里的各种代谢产物中，有一种名为苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）的物质随宿主年龄增长而增加。 ▲肠道菌群来源代谢物苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）在宿主血浆中随着年龄的增长而增加（图片来源：研究团队提供） PAGln来源于食物中的L-苯丙氨酸。这种氨基酸经肠道微生物的代谢后转化为苯乙酸（PAA），后者被吸收进入血液循环后在肝脏或肾脏中与谷氨酰胺结合，形成PAGln。 这种代谢产物为什么会随年龄增长而增加呢？研究团队通过宏基因组数据的深入挖掘并结合外部公开数据和体内外实验，证实了衰老过程中PAGln水平的增加是由于肠道菌群随着年龄增长而发生了特征性改变，这种特征性改变表现为肠道菌群的苯乙酸生成基因丰度增加、更强的苯乙酸产生能力。 ▲肠道菌群随年龄增长而变化，导致老年人中苯乙酸（PAA）及其下游代谢物PAGln的产生增加（图片来源：研究团队提供） 研究进一步表明，PAGln是加速细胞衰老的重要因素。实验显示，从老年个体粪便中分离的具有产生PAA能力的细菌移植到年轻小鼠体内，就可促进细胞衰老的发生。 随后，研究人员通过RNA测序等多种手段探索了PAGln诱导细胞衰老的机制，他们发现PAGln可以激活肾上腺素受体–AMPK信号通路，诱导线粒体动力学和功能障碍，增加细胞内活性氧（ROS）水平，进而介导DNA损伤，导致细胞衰老。 ▲源于肠道菌群的天然代谢产物PAGln加速宿主细胞衰老的机制示意图（图片来源：研究团队提供） 基于这一机制，研究人员提出了通过肾上腺素受体阻滞剂拮抗PAGln诱导衰老的思路。卡维地洛（carvedilol）是一种已应用于临床的肾上腺素受体阻滞剂，兼具β受体和α-1受体拮抗效应。根据研究团队的测试结果，低剂量卡维地洛即可阻止PAGln诱导的细胞衰老。 此外，研究团队还测试了目前已知的抗衰老药物ABT263（一种Bcl-2抑制剂）也可以显著降低PAGln所诱导的衰老表型。 论文通讯作者赵超教授指出，通过深入解析了微生物和宿主共代谢物PAGln随着年龄增长而增加的原因，以及PAGln通过何种机制影响宿主细胞，研究团队提出了对应的解决方案——通过使用低剂量肾上腺素能受体阻滞剂和衰老细胞裂解法，实现了对PAGln诱导的促衰效应进行拮抗，意味着这有望成为未来抗衰老的一个重要靶点。 参考资料： [1] Hao Yang et al., Gut microbial-derived phenylacetylglutamine accelerates host cellular senescence. Nature Aging (2025) Doi: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s43587-024-00795-w 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧~

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