更新于：2024-05-01

CYP1B1

cytochrome P450 family 1 subfamily B member 1

更新于：2024-05-01

基本信息

别名

CP1B、CYP1B1、CYPIB1

+ [6]

简介

A cytochrome P450 monooxygenase involved in the metabolism of various endogenous substrates, including fatty acids, steroid hormones and vitamins (PubMed:20972997, PubMed:11555828, PubMed:12865317, PubMed:10681376, PubMed:15258110). Mechanistically, uses molecular oxygen inserting one oxygen atom into a substrate, and reducing the second into a water molecule, with two electrons provided by NADPH via cytochrome P450 reductase (NADPH--hemoprotein reductase) (PubMed:20972997, PubMed:11555828, PubMed:12865317, PubMed:10681376, PubMed:15258110). Exhibits catalytic activity for the formation of hydroxyestrogens from estrone (E1) and 17beta-estradiol (E2), namely 2- and 4-hydroxy E1 and E2. Displays a predominant hydroxylase activity toward E2 at the C-4 position (PubMed:11555828, PubMed:12865317). Metabolizes testosterone and progesterone to B or D ring hydroxylated metabolites (PubMed:10426814). May act as a major enzyme for all-trans retinoic acid biosynthesis in extrahepatic tissues. Catalyzes two successive oxidative transformation of all-trans retinol to all-trans retinal and then to the active form all-trans retinoic acid (PubMed:10681376, PubMed:15258110). Catalyzes the epoxidation of double bonds of certain PUFA. Converts arachidonic acid toward epoxyeicosatrienoic acid (EpETrE) regioisomers, 8,9-, 11,12-, and 14,15- EpETrE, that function as lipid mediators in the vascular system (PubMed:20972997). Additionally, displays dehydratase activity toward oxygenated eicosanoids hydroperoxyeicosatetraenoates (HpETEs). This activity is independent of cytochrome P450 reductase, NADPH, and O2 (PubMed:21068195). Also involved in the oxidative metabolism of xenobiotics, particularly converting polycyclic aromatic hydrocarbons and heterocyclic aryl amines procarcinogens to DNA-damaging products (PubMed:10426814). Plays an important role in retinal vascular development. Under hyperoxic O2 conditions, promotes retinal angiogenesis and capillary morphogenesis, likely by metabolizing the oxygenated products generated during the oxidative stress. Also, contributes to oxidative homeostasis and ultrastructural organization and function of trabecular meshwork tissue through modulation of POSTN expression (By similarity).

关联

项与 CYP1B1 相关的药物

DMU2139

靶点

CYP1B1

作用机制

CYP1B1抑制剂

在研机构-

原研机构

De Montfort University

在研适应症-

非在研适应症

青光眼 [+3]

最高研发阶段无进展

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

100 项与 CYP1B1 相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与 CYP1B1 相关的转化医学

登录后查看更多信息

0 项与 CYP1B1 相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

2,777

项与 CYP1B1 相关的文献（医药）

2024-07-01·Neural regeneration research

Activation of the Wnt/β-catenin/CYP1B1 pathway alleviates oxidative stress and protects the blood-brain barrier under cerebral ischemia/reperfusion conditions.

Article

作者: Xingyong Chen ; Nannan Yao ; Yanguang Mao ; Dongyun Xiao ; Yiyi Huang ; Xu Zhang ; Yinzhou Wang

2024-02-19·Toxics

Particulate Matter Induces Oxidative Stress and Ferroptosis in Human Lung Epithelial Cells.

Article

作者: Yujin Ahn ; Yong-Hyeon Yim ; Hee Min Yoo

Numerous toxicological studies have highlighted the association between urban particulate matter (PM) and increased respiratory infections and lung diseases. The adverse impact on the lungs is directly linked to the complex composition of particulate matter, initiating reactive oxygen species (ROS) production and consequent lipid peroxidation. Excessive ROS, particularly within mitochondria, can destroy subcellular organelles through various pathways. In this study, we confirmed the induction of ferroptosis, an iron-dependent cell death, upon exposure to an urban PM using RT-qPCR and signaling pathway analysis. We used KRISS CRM 109-02-004, the certified reference material for the analysis of particulate matter, produced by the Korea Research Institute of Standards and Science (KRISS). To validate that ferroptosis causes lung endothelial toxicity, we assessed intracellular mitochondrial potential, ROS overproduction, lipid peroxidation, and specific ferroptosis biomarkers. Following exposure to the urban PM, a significant increase in ROS generation and a decrease in mitochondrial potential were observed. Furthermore, it induced hallmarks of ferroptosis, including the accumulation of lipid peroxidation, the loss of antioxidant defenses, and cellular iron accumulation. In addition, the occurrence of oxidative stress as a key feature of ferroptosis was confirmed by increased expression levels of specific oxidative stress markers such as NQO1, CYP1B1, FTH1, SOD2, and NRF. Finally, a significant increase in key ferroptosis markers was observed, including xCT/SLC7A11, NQO1, TRIM16, HMOX-1, FTL, FTH1, CYP1B1, CHAC1, and GPX4. This provides evidence that elevated ROS levels induce oxidative stress, which ultimately triggers ferroptosis. In conclusion, our results show that the urban PM, KRISS CRM, induces cellular and mitochondrial ROS production, leading to oxidative stress and subsequent ferroptosis. These results suggest that it may induce ferroptosis through ROS generation and may offer potential strategies for the treatment of lung diseases.

2024-02-14·Journal of biomolecular structure & dynamics

Scaffold hopping for designing of potent and selective CYP1B1 inhibitors to overcome docetaxel resistance: synthesis and evaluation.

Article

作者: Baddipadige Raju ; Gera Narendra ; Himanshu Verma ; Manoj Kumar ; Bharti Sapra ; Gurleen Kaur ; Subheet Kumar Jain ; Padakanti Sandeep Chary ; Neelesh Kumar Mehra ; Om Silakari

Cytochrome P450 1B1, a tumor-specific overexpressed enzyme, significantly impairs the pharmacokinetics of several commonly used anticancer drugs including docetaxel, paclitaxel and cisplatin, leading to the problem of resistance to these drugs. Currently, there is no CYP1B1 inhibition-based adjuvant therapy available to treat this resistance problem. Hence, in the current study, exhaustive in-silico studies including scaffold hopping followed by molecular docking, three-dimensional quantitative structure-activity relationships (3D-QSAR), molecular dynamics and free energy perturbation studies were carried out to identify potent and selective CYP1B1 inhibitors. Initially, scaffold hopping analysis was performed against a well-reported potent and selective CYP1B1 inhibitor (i.e. compound 3n). A total of 200 scaffolds were identified along with their shape and field similarity scores. The top three scaffolds were further selected on the basis of these scores and their synthesis feasibility to design some potent and selective CYP1B1 inhibitors using the aforementioned in-silico techniques. Designed molecules were further synthesized to evaluate their CYP1B1 inhibitory activity and docetaxel resistance reversal potential against CYP1B1 overexpressed drug resistance MCF-7 cell line. In-vitro results indicated that compounds 2a, 2c and 2d manifested IC₅₀ values for CYP1B1 ranging from 0.075, 0.092 to 0.088 μM with at least 10-fold selectivity. At low micromolar concentrations, compounds 1e, 1f, 2a and 2d exhibited promising cytotoxic effects in the docetaxel-resistant CYP1B1 overexpressed MCF-7 cell line. In particular, compound 2a is most effective in reversing the resistance with IC₅₀ of 29.0 ± 3.6 μM. All of these discoveries could pave the way for the development of adjuvant therapy capable of overcoming CYP1B1-mediated resistance.Communicated by Ramaswamy H. Sarma.

项与 CYP1B1 相关的新闻（医药）

2023-12-06

·生物谷

益生菌竟成癌症帮凶？Cell子刊：常见益生菌之一的它，或能抑制肿瘤免疫，促进癌症生长

提到益生菌，相信大家对此并不陌生。生活中最常见的莫过于酸奶、乳酸菌饮品等，甚至有些人会主动去购买一些益生菌补剂。但一直以来，对益生菌的看法两极分化严重——有些观点极端地吹捧益生菌能“包治百病”，防腹泻便秘、防治高血压、降低胆固醇、增强抵抗力等等，听上去神乎其神；但此前，首医校长饶毅曾声称“全中国现在推广的益生菌无一不是假药”，在他看来现在市面上推出的益生菌多少有些“一无是处”了。客观来讲，益生菌无用论和万能论都有些“偏激”。益生菌，从其名字便可以看出，是一类有益于宿主健康的菌群。更详细来看，依据《益生菌于健康专家共识》中给出的定义，益生菌是指当给予一定数量时，能够给宿主带来健康益处的活的微生物。它们具有预防和改善腹泻、促进肠蠕动和营养物质吸收、调节免疫力等多种功能。所以，饶毅校长怒踩的并非是益生菌“本身”，而是市售益生菌产品。但近日来自多伦多大学的研究团队却颠覆性地发现，常见益生菌之一的乳杆菌能将膳食中的色氨酸代谢为吲哚，增加肿瘤相关巨噬细胞的活性，从而抑制肿瘤免疫，促进胰腺导管腺肿瘤的生长。该研究发表在Cell子刊Immunity上。万万没想到，鼎鼎大名的益生菌乳杆菌，竟成了肿瘤的帮凶？这其中有何缘由呢？https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.immuni.2022.01.006微生物能够促进或抑制癌症，并非新闻。先前的人群试验显示，长期胰腺导管腺癌（PDAC）的幸存者中，微生物群多样性的增加，与存活率以及肿瘤微环境（TME）的免疫学特征有关。当将长期存活者的粪便微生物移植到小鼠模型中，能够减少其肿瘤的大小。基于这些发现，研究者开始思考：在PDAC的发生过程中，是否有微生物发挥了作用？为了回答上述问题，第一步需要探明的是：PDAC究竟是如何发生的。通常来看，巨噬细胞属于免疫细胞的一种，参与先天性免疫和细胞免疫。但肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）则是另一回事，先前的研究发现，肿瘤组织中浸润的巨噬细胞是PDAC免疫浸润的主要组成部分，为肿瘤生长提供了基质支持，甚至能发挥抵抗化疗的作用。具体来说，研究者使用RNAseq比较了肿瘤内巨噬细胞和普通巨噬细胞的转录组差异后，发现：与正常巨噬细胞相比，PDAC TAM有880个基因的表达出现了增加，包括原肿瘤基因Arg1、Nos2和Cd274等。除此之外，多组学基因富集分析（iGSEA）显示，TAM中芳香烃受体（AhR）活性明显增加，其中AhR响应基因Cyp1b1的表达也有所增加。AhR是色氨酸代谢产物的传感器，也是一种有效的免疫调节剂。巨噬细胞中敲除AhR导致PDAC TME中TAM和CD8+ T细胞的炎症极化研究者定位到了在PDAC的发生过程中发挥着极为重要作用的一员大将——AhR。AhR是TAM前肿瘤表型的关键驱动因素，具有免疫调控作用，是抑制肿瘤免疫、促进腺癌生长的关键因素。相反，在AhR缺陷小鼠中，有416个基因的表达出现了变化，包括Arg1和Ido1的表达减少，即免疫调节转录特征下降；Il1b、Gzb和MHCII基因表达的增加，意味着更高的促炎性。此外，当TAM缺乏AhR的情况下，T细胞激活增加，小鼠的肿瘤重量和侵袭性腺癌程度均出现了下降。由此可见，TMA缺乏AhR能够有效减少多个PDAC肿瘤模型的负担，生存曲线也显示AhR缺陷小鼠具有更好的存活情况。AhR的药物抑制促进了TME的炎症，改善了对免疫治疗的反应定位到AhR之后，下一件更重要的是，便是找到TME中激活AhR的源头。由于AhR是哺乳动物和细菌代谢氨基酸Trp所产生配体的受体，于是研究者重点探究了这些途径，试图从其中找到一丝端倪。考虑到乳酸杆菌是肠道共生菌，具有通过Trp代谢产生吲哚的能力，那么乳杆菌是否会在AhR发挥作用的过程中发挥特定的作用呢？有意思的是，研究者发现，在使用抗生素氨苄西林（Amp）的情况下，乳杆菌受到明显抑制；与此同时，小鼠体内的肿瘤重量也有所减轻。具体来说，Amp处理下，TAM中AhR反应基因（Cyp1a1、Cyp1b1和Cyp1a2）表达明显减少，即AhR转录活性受到抑制。简而言之，使用Amp抑制乳杆菌后，有效提高了细胞中的免疫应答效果，从而抑制了肿瘤的生长。产生吲哚的微生物群驱动TME中的免疫抑制（1）紧接着，研究者测试了4种常见乳杆菌促肿瘤生长的作用力。结果显示，L. reuteri和L. murinus能够产生吲哚乙酸（IAA）和吲哚乳酸（ILA），这两种产物均能激活AhR，发挥促肿瘤的作用。其中，L. murinus的效果更为明显。于是，研究者在植入PDAC肿瘤前采用L. murinus灌胃了无菌小鼠。结果不出所料，与对照组相比，灌胃L. murinus的小鼠有着更大的肿瘤，可见L. murinus促进了PDAC肿瘤的生长。深层原因在于，L. murinus的存在增加了AhR活性，甚至促进了促癌基因Arg1、Ido1和Il10的表达。产生吲哚的微生物群驱动TME中的免疫抑制（2）总结来说，肿瘤相关巨噬细胞的AhR活性主要依赖于吲哚，而乳杆菌能将膳食中的色氨酸代谢为吲哚。比如，常见的乳杆菌L. murinus不仅会促进肿瘤生长和抑制肿瘤免疫，甚至还会增加部分促癌基因的表达。当然，也不必把益生菌一棒子打死。本研究是给大家提了个醒，非必要情况下不用补充益生菌。益生菌不一定等价于健康，可别聪明反被聪明误啦！参考资料：[1] Hezaveh K, Shinde RS, Klötgen A, Halaby MJ, Lamorte S, Ciudad MT, Quevedo R, Neufeld L, Liu ZQ, Jin R, Grünwald BT, Foerster EG, Chaharlangi D, Guo M, Makhijani P, Zhang X, Pugh TJ, Pinto DM, Co IL, McGuigan AP, Jang GH, Khokha R, Ohashi PS, O'Kane GM, Gallinger S, Navarre WW, Maughan H, Philpott DJ, Brooks DG, McGaha TL. Tryptophan-derived microbial metabolites activate the aryl hydrocarbon receptor in tumor-associated macrophages to suppress anti-tumor immunity. Immunity. 2022 Feb 8;55(2):324-340.e8. doi: 10.1016/j.immuni.2022.01.006. PMID: 35139353; PMCID: PMC8888129.撰文 | Swagpp编辑 | Swagpp来源 | 梅斯医学精彩推荐：1、吃对东西多活十年！Nature子刊：英国多个学术机构研究共同证实饮食结构与寿命密切相关！2、亲妈鉴定系统开启！Science新发现：怀孕可刺激神经干细胞分化，有利于母亲识别亲生幼崽！3、久坐伤身不用怕！《英国运动医学杂志》发现每天只需这样运动22分钟即可抵消久坐带来的死亡风险4、喝酸奶防抑郁！新研究揭示益生菌调节情绪新机制，有助于改善心理健康！5、Cell重磅：成功构建全球首个多腔室心脏类器官平台研究心脏发育和疾病本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

微生物疗法临床研究

2023-07-12

·生物谷

《细胞》子刊：卵巢癌早筛新突破！北医三院团队利用子宫液开发了一种无创卵巢癌早期诊断新方法！

该研究不仅揭示了不同类型妇科疾病患者的子宫液代谢物特征，还为卵巢癌患者提供了一个无创的早诊早治新策略。期待这一新的筛查方法能早日应用在临床中。卵巢癌的早期筛查终于迎来了好消息！近期，北京大学第三医院的郭红艳/李默团队对219名妇科患者的子宫液进行了代谢组学分析，从中建立了一个由香草扁桃酸、去甲肾上腺素、苯丙氨酸、β-丙氨酸、酪氨酸、12-S-羟基-5,8,10-十七碳三烯酸和crithmumdiol组成的7种代谢物合集，可用于检测早期卵巢癌，ROC曲线下面积（AUC）可达0.957。该研究不仅揭示了卵巢癌患者子宫液的代谢物特征，还为卵巢癌的早期诊断提供了一个无创、灵敏的新方法。研究发表在Cell Reports Medicine上。论文首页截图在女性生殖道恶性肿瘤中，卵巢癌的发病率相对较低，但是病死率却居于首位，这是因为卵巢癌位置处于盆腔深处，通常起病隐匿，7成患者发现时已为晚期，5年生存率还不到30%。因此，找到一种有效的，可以早期识别卵巢癌的筛查方法，就很有意义了。不过遗憾的是，目前无论是单独使用阴道超声或联合使用血清肿瘤标志物CA125，还是使用人附睾蛋白4（HE4）均达不到满意的筛查效果。为了找到筛查卵巢癌的有效方法，郭红艳/李默团队打算从解剖学角度挖掘，将目光锁定在了离卵巢和输卵管最近的子宫腔上。一方面，因为离得近，卵巢和输卵管脱落的细胞和代谢因子会自然地流入到子宫腔中，汇集成3-5毫升左右的液体，能反映邻近卵巢及输卵管的病理改变。另一方面，代谢重编程也是肿瘤发生的重要特征之一。因此，研究人员大胆提出假设，卵巢癌细胞的异常代谢产物会蓄积在子宫腔液中，这些子宫液或许可以用来诊断卵巢癌。为了验证这一假设，研究人员收集了包括早期卵巢癌（OVE）、晚期卵巢癌（OVL）、良性妇科疾病（OVB）以及子宫内膜癌（UCEC）在内的219例妇科患者的子宫液，并对其进行了非靶向代谢组学分析。其中96例患者作为训练集，123例患者作为验证集。子宫液代谢物分析在收集子宫液方面，研究人员采用了无创的检测方法，即先用10毫升无菌生理盐水灌注子宫，然后再从中抽5毫升左右的灌洗液，放到1.5毫升的离心管中保存，沉淀后取上清液用于后续试验。在做了代谢组学和质控分析后，研究人员共鉴定出包括有机酸、生物碱、脂质等在内的可以在数据库中匹配到的1213种代谢物，除了有724种代谢物可在所有疾病组中检测到以外，剩下的代谢物分布在不同的疾病组中，且每个疾病组都有自己独特的代谢物，也就是说，不同妇科疾病患者的子宫液具有不同的代谢特征。事实上，早期卵巢癌的筛查难就难在与无癌症患者的鉴别诊断上。因此，研究人员首先观察了OVE组和OVB组患者子宫液的代谢组学差异。结果发现，与OVB组相比，OVE组患者子宫液中有174个代谢物水平增高（如酪氨酸、苯丙氨酸和去甲肾上腺素等），124个代谢物水平下降（如香草扁桃酸等）。KEGG代谢通路分析显示，酪氨酸和苯丙氨酸代谢是OVE组中变化最明显的代谢途径。 OVE组和OVB组患者子宫液的代谢组学差异其次，研究还发现OVE组和UCEC之间也存在代谢差异，而酪氨酸、苯丙氨酸和β-丙氨酸代谢仍是OVE组中变化最明显的代谢通路。以上结果再一次提示，不同疾病组别之间的代谢物存在明显差异。根据不同疾病组子宫液代谢不同，研究者构建了由7种代谢物（香草扁桃酸、去甲肾上腺素、苯丙氨酸、β-丙氨酸、酪氨酸、12-S-羟基-5,8,10-十七碳三烯酸和crithmumdiol组成的卵巢癌早期诊断模型。经过训练和验证分析，研究人员发现这个卵巢癌早期诊断模型在鉴别OVE与OVB方面优于已有方法（CA125和ROMA），在训练集中的AUC值为0.956，在验证集中的AUC值为0.957。综上，研究人员用子宫液中的7种代谢物构建了一个无创且灵敏的卵巢癌早期诊断模型。卵巢癌早期诊断的七种代谢产物组合在对子宫液进行代谢组学分析过程中，研究人员还在大多数OVE组患者子宫液和OVE肿瘤组织中观察到去甲肾上腺素增加和香草扁桃酸减少的现象，而这一现象与4-羟基雌二醇（4-OHE2）有关。机制上，细胞色素家族的一个蛋白（CYP1B1）以及其催化产物会在OVE肿瘤组织中富集，4-OHE2会与去甲肾上腺素竞争性结合儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT），导致酪氨酸代谢通路的代谢产物香草扁桃酸水平降低。此外，过量的4-OHE2还会导致DNA损伤，促进癌症发生。研究机制图总之，该研究不仅揭示了不同类型妇科疾病患者的子宫液代谢物特征，还为卵巢癌患者提供了一个无创的早诊早治新策略。期待这一新的筛查方法能早日应用在临床中。参考文献： [1]Wang P, Ma J, Li W, et al. Profiling the metabolome of uterine fluid for early detection of ovarian cancer [published online ahead of print, 2023 May 24]. Cell Rep Med. 2023;101061. doi:10.1016/j.xcrm.2023.101061