更新于：2024-05-01

USP25

ubiquitin specific peptidase 25

更新于：2024-05-01

基本信息

别名

Deubiquitinating enzyme 25、Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 25、ubiquitin specific peptidase 25

+ [5]

简介

Deubiquitinating enzyme that hydrolyzes ubiquitin moieties conjugated to substrates and thus, functions to process newly synthesized Ubiquitin, to recycle ubiquitin molecules or to edit polyubiquitin chains and prevents proteasomal degradation of substrates. Hydrolyzes both 'Lys-48'- and 'Lys-63'-linked tetraubiquitin chains. The muscle-specific isoform (USP25m) may have a role in the regulation of muscular differentiation and function.

关联

项与 USP25 相关的药物

PBSS-1113

靶点

USP25 x USP28

作用机制

USP25抑制剂 [+1]

在研机构

杭州普济远成生物医药科技有限公司

原研机构

杭州普济远成生物医药科技有限公司

在研适应症

成人急性髓性白血病 [+2]

非在研适应症-

最高研发阶段临床1期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

项与 USP25 相关的临床试验

ChiCTR2200058683 / Suspended早期临床1期

An open-label, dose-escalating phase I clinical trial to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics, pharmacodynamics, and preliminary efficacy of PBSS1113 in patients with relapsed/refractory acute myeloid leukemia

开始日期-

申办/合作机构

The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine

CTR20220343 / Not yet recruiting临床1期

评估PBSS1113治疗复发/难治性急性髓系白血病患者的安全性、耐受性、药代动力学、药效动力学与初步疗效的开放性、剂量递增的I期临床研究试验方案

主要目的：评价PBSS1113治疗复发/难治性急性髓系白血病患者中的安全性、耐受性，确定最大耐受剂量（MTD）以及II期推荐给药剂量（RP2D）。次要目的： 1)评价PBSS1113在复发/难治性急性髓系白血病患者中的药代动力学（PK）特征； 2)评价食物对PBSS1113在复发/难治性髓系白血病患者中的PK的影响； 3)观察PBSS1113在复发/难治性急性髓系白血病患者中的初步疗效。探索性目的： 1)评价PBSS1113在复发/难治性急性髓系白血病患者中的药效动力学（PD）特征； 2)探索PBSS1113的主要代谢产物在复发/难治性急性髓系白血病患者中的药代动力学（PK）特征。

开始日期-

申办/合作机构

杭州普济远成生物医药科技有限公司

100 项与 USP25 相关的临床结果

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100 项与 USP25 相关的转化医学

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0 项与 USP25 相关的专利（医药）

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390

项与 USP25 相关的文献（医药）

2024-02-13·Comparative biochemistry and physiology. Part B, Biochemistry & molecular biology

Dramatic genome-wide reprogramming of mRNA in hypometabolic muscle.

Article

作者: Nicholas J Hudson ; Rebecca L Cramp ; Craig E Franklin

In response to seasonal droughts, the green striped burrowing frog Cyclorana alboguttata enters a reversible hypometabolic state called aestivation where heart rate and oxygen consumption can be reduced despite warm (>25C°) ambient temperatures. With a view to understanding molecular mechanisms we profiled aestivating versus control gastrocnemius muscle using mRNA sequencing. This indicated an extensive metabolic reprogramming, with nearly a quarter of the entire transcriptome (3996 of 16,960 mRNA) exhibiting a nominal >2-fold change. Consistent with a physiological adaptation to spare carbohydrate reserves, carbohydrate catabolism was systemically downregulated. A 630-fold downregulation of ENO3 encoding the enolase enzyme was most striking. The 590 frog orthologs of mRNA encoding the mitoproteome were, viewed as a population, significantly downregulated during aestivation, although not to the same extent as mRNA encoding carbohydrate catabolism. Prominent examples include members of the TCA cycle (IDH2), electron transport chain (NDUFA6), the ATP synthase complex (ATP5F1B) and ADP/ATP intracellular transport (SLC25A4). Moreover, mRNA derived from the mt genome itself (e.g. mt-ND1) were also downregulated. Most prominent among the upregulated mRNA are those encoding aspects of regulated proteolysis including the proteosome (e.g. PSME4L), peptidases (USP25), atrogins (FBXO32) and ubiquitination (VCP). Finally, we note the ∼5-fold upregulation of the mRNA EIFG3 that encodes part of the EIF4F complex. This possesses global control of protein synthesis. Given protein synthesis is repressed in aestivating frogs this indicates the skeletal musculature is poised for accelerated translation of mRNA upon emergence, supporting a strategy to rapidly restore function when the summer rains come.

2024-02-01·Cellular signalling

USP36-mediated PARP1 deubiquitination in doxorubicin-induced cardiomyopathy.

Article

作者: Dongchen Wang ; Zihao Jiang ; Junyan Kan ; Xiaomin Jiang ; Chang Pan ; Shijie You ; Ruirui Chang ; Juan Zhang ; Hongfeng Yang ; Linlin Zhu ; Yue Gu

Doxorubicin (Dox) is a potent antineoplastic agent, but its use is curtailed by severe cardiotoxicity, known as Dox-induced cardiomyopathy (DIC). The molecular mechanism underlying this cardiotoxicity remains unclear. Our current study investigates the role of Ubiquitin-Specific Protease 36 (USP36), a nucleolar deubiquitinating enzyme (DUB), in the progression of DIC and its mechanism. We found increased USP36 expression in neonatal rat cardiomyocytes and H9C2 cells exposed to Dox. Silencing USP36 significantly mitigated Dox-induced oxidative stress injury and apoptosis in vitro. Mechanistically, USP36 upregulation positively correlated with Poly (ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1) expression, and its knockdown led to a reduction in PARP1 levels. Further investigation revealed that USP36 could bind to and mediate the deubiquitination of PARP1, thereby increasing its protein stability in cardiomyocytes upon Dox exposure. Moreover, overexpression of wild-type (WT) USP36 plasmid, but not its catalytically inactive mutant (C131A), stabilized PARP1 in HEK293T cells. We also established a DIC model in mice and observed significant upregulation of USP36 in the heart. Cardiac knockdown of USP36 in mice using a type 9 recombinant adeno-associated virus (rAAV9)-shUSP36 significantly preserved cardiac function after Dox treatment and protected against Dox-induced structural changes within the myocardium. In conclusion, these findings suggest that Dox promotes DIC progression by activating USP36-mediated PARP1 deubiquitination. This novel USP36/PARP1 axis may play a significant regulatory role in the pathogenesis of DIC.

2024-01-04·Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany)

BRCC36 Deubiquitinates HMGCR to Regulate the Interplay Between Ferroptosis and Pyroptosis.

Article

作者: Haiyan Wang ; Long Shu ; Cairui Lv ; Na Liu ; Yao Long ; Xintong Peng ; Huli Ling ; Tania Tao ; Jun Tang ; Yan Cheng ; Shuang Liu ; Desheng Xiao ; Yongguang Tao

Various forms of programmed cell death (PCD) exhibit distinct characteristics depending on their specific molecular mechanisms, and there are interactions among these different forms. Ferroptosis, which is related to autophagy and apoptosis, has an unknown potential interaction with pyroptosis. This study revealed a mutually antagonistic relationship between ferroptosis and pyroptosis, with 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase (HMGCR) playing a key role in their interaction. It is found that HMGCR predominantly localized to mitochondria during ferroptosis but shifted to the endoplasmic reticulum following treatment with a pyroptosis inducer. Furthermore, this study demonstrated that BRCC36 (BRCA1/BRCA2-containing complex subunit 36) deubiquitinated HMGCR in a manner dependent on deubiquitinating enzyme (DUB) activity, and inhibited ferroptosis and promoted pyroptosis. Moreover, as an oncogene in hepatocellular carcinoma (HCC), BRCC36 promoted cancer cell proliferation, migration, invasion, and tumor growth. Thiolutin, an inhibitor of BRCC36, effectively suppressed the interaction between BRCC36 and HMGCR, leading to the inhibition of HCC growth. Therefore, targeting BRCC36 can offer a novel and promising therapeutic strategy for HCC treatment. In conclusion, these findings provide new theoretical evidence for further characterizing tumor heterogeneity and offer new molecular targets for the diagnosis and treatment of HCC.

项与 USP25 相关的新闻（医药）

2023-07-23

·医药观澜

盘点13个潜在“first-in-class”新药靶点

▎药明康德内容团队编辑《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery曾指出，每个“first-in-class”药物的上市多有赖于创新、有效药物靶点的发现，而这也是驱动疾病疗法产生根本性突破的源头。药明康德内容团队检视今年6月发布于国际知名科学期刊的研究，整理了具转化潜力的多项潜在新药靶点，供生物医学产业作为创新研发的参考。限于篇幅，仅针对部分潜在靶点进行介绍。药明康德内容团队整理靶点：MAdCAM-1应用：癌症免疫监测期刊/PMID：《科学》/ 37289890发现：已过发现当癌症病患在接受免疫检查点阻断（ICB）疗法治疗前使用抗生素，然后在治疗开始前停药时，会导致免疫检查点阻断疗法的疗效降低，因此有假说认为患者体内的细菌可能影响其治疗反应。在此研究中，科学发现接受抗生素治疗后的小鼠肠道内肠梭菌（Enterocloster species）的重新定植会导致整合素α4β7配体MAdCAM-1的表达下调。由于MAdCAM-1有助于T细胞（Tr17细胞）的免疫抑制亚群保留在肠道中，因此其表达下调会导致Tr17细胞转移到肿瘤和肿瘤引流淋巴结，进而降低免疫检查点阻断治疗的疗效。此外，研究人员还发现在接受免疫治疗的肾、膀胱和肺癌患者中，其血液中可溶性MAdCAM-1的低水平与其肠道微生物群失调以及患者不良的临床结局相关。因此调控癌症患者体内或肠道中MAdCAM-1水平有望改善免疫疗法在这类癌症患者的疗效。▲MAdCAM-1为癌症免疫监测的肠道免疫检查点（图片来源：参考资料[1]）靶点：α2-AR应用：改善肿瘤免疫疗法期刊/PMID：《自然》/ 37286594发现：免疫检查点阻断疗法作为单药治疗癌症患者的效果通常不理想，因此常需要通过与其他化合物作为组合疗法来使用，这些化合物能够降低肿瘤微环境中的免疫抑制。科学家发现，α2-肾上腺素能受体（α2-AR）激动剂作为单药治疗时，在多种免疫活性肿瘤模型（包括ICB耐药模型）中具有非常强的抗肿瘤活性，但在免疫缺陷模型中则没有。当科学家使用α2-AR拮抗剂或敲除小鼠的Adra2a基因（编码α2a-AR）时，α2-AR激动剂的抗肿瘤作用会被逆转，显示激动剂靶向宿主细胞而非肿瘤细胞。此外，接受治疗的小鼠肿瘤中浸润的T淋巴细胞增加，髓系抑制细胞则凋亡、减少。单细胞RNA测序分析发现巨噬细胞和T细胞中的先天和适应性免疫反应通路产生上调。在Adra2a敲除小鼠中的研究显示，激动剂直接作用于巨噬细胞，增加其活化T淋巴细胞的能力。因此靶向α2-AR的激动剂或可提高癌症免疫治疗的临床疗效。靶点：MBOAT1/2应用：乳腺癌/前列腺癌期刊/PMID：《细胞》/ 37267948发现：铁死亡（ferroptosis）是由铁依赖性磷脂过氧化作用所驱动的细胞死亡过程，与多种疾病有关。抑制铁死亡主要有两种监测机制：一种由催化磷脂过氧化物还原的谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）介导，另一种由产生具有自由基捕获抗氧化活性代谢物的酶（如FSP1）介导。在这项研究中，科学家通过全基因组CRISPR筛选与后续机制研究发现，磷脂修饰酶MBOAT1和MBOAT2是铁死亡的抑制因子。MBOAT1/2通过重塑细胞磷脂谱来抑制铁死亡，且其铁死亡监测功能独立于GPX4或FSP1。MBOAT1和MBOAT2分别受雌激素受体（ER）和雄激素受体（AR）控制转录上调。科学家发现ER或AR拮抗剂加上诱导铁死亡的组合疗法可显著抑制ER+乳腺癌和AR+前列腺癌的生长，即使肿瘤对单药激素治疗具耐药性亦然。▲抑制MBOAT1/2促进铁死亡（图片来源：参考资料[3]）靶点：ALPL-1应用：骨肉瘤（CAR-T疗法靶点）期刊/PMID：Nature Communications / 37291203发现：骨肉瘤（OS）多发生与儿童和年轻成人中，其中转移性和复发性肿瘤患者的结局较差。由于肿瘤内异质性和潜在靶向蛋白的大量脱靶表达，与其他癌症类型相较，免疫治疗对于OS患者的疗效有限。在此研究中，科学家开发了靶向一种碱性磷酸酶亚型ALPL-1的嵌合抗原受体（CAR）T细胞。ALPL-1在原发性和转移性OS中皆具高度且具特异性地表达。实验证实，这类CAR-T细胞可在体外，以及原发性和转移性OS的原位小鼠模型中，有效介导对ALPL阳性细胞的细胞毒性，并且对造血干细胞或健康组织不产生不在预期中的毒性。靶点：VANGL2应用：病毒性传染病期刊/PMID：Science Advances / 37352355发现：严格控制1型干扰素（IFN-I）信号是对抗病毒感染产生强效先天性免疫应答的关键，然而其潜在的分子机制仍不明确。科学家发现在水泡性口炎病毒（VSV）感染过程中，VANGL2蛋白为一IFN诱导的负反馈调节因子，可抑制IFN-I信号。小鼠髓样细胞VANGL2的特异性缺失会增强抵抗VSV感染的IFN-I信号，提升小鼠存活率。这些发现显示靶向VANGL2可能是治疗病毒感染性疾病的潜在临床靶点。靶点：MAP1B应用：脆性X综合征（FXS）/自闭症谱系障碍（ASD）期刊/PMID：Nature Communications / 37365192发现：在此篇研究中，研究人员发现脆性X信使核糖核蛋白1蛋白（FMRP）的缺乏会导致发育中的人和非人灵长类皮层神经元微管相关蛋白1B（MAP1B）升高。当健康人类神经元中MAP1B基因的激活或自闭症谱系障碍（ASD）患者神经元中MAP1B基因的三倍化，皆会抑制个体的形态和生理成熟。实验显示，成年雄性小鼠前额叶皮质兴奋性神经元Map1b的激活会损害其社会行为能力。当敲除MAP1B基因时，可逆转离体ASD和FXS患者人脑组织中，因缺乏FMRP而导致的神经元缺陷。因此靶向MAP1B可能是治疗FXS和ASD患者的潜在靶点。靶点：USP25应用：肝损伤期刊/PMID：Nature Communications / 37339955发现：核因子红系2相关因子2（NRF2）是一种负责启动抗氧化基因表达程序，以对抗氧化应激反应的转录因子。在非应激条件下，CUL3 E3泛素连接酶的接头蛋白KEAP1介导NRF2的泛素化和降解。研究人员发现去泛素化酶USP25可直接与KEAP1结合，阻止KEAP1自身的泛素化和降解。在没有Usp25或去泛素化酶被抑制的情况下，KEAP1的表达下调，进而使得NRF2水平保持稳定，使细胞更容易对氧化应激作出反应。在对乙酰氨基酚（APAP）过量诱导的氧化性肝损伤雄性小鼠模型中，无论是在遗传学还是药理学上抑制Usp25，都大大降低小鼠的肝损伤，进而降低致死剂量APAP导致的死亡。▲抑制USP25降低小鼠因过量乙酰氨基酚造成的肝损伤（图片来源：参考资料[7]）参考资料：（可上下滑动查看） [1] Fidelle, Marine et al. “A microbiota-modulated checkpoint directs immunosuppressive intestinal T cells into cancers.” Science (New York, N.Y.) vol. 380,6649 (2023): eabo2296. doi:10.1126/science.abo2296[2] Zhu, Jingjing et al. “Tumour immune rejection triggered by activation of α2-adrenergic receptors.” Nature vol. 618,7965 (2023): 607-615. doi:10.1038/s41586-023-06110-8[3] Liang, Deguang et al. “Ferroptosis surveillance independent of GPX4 and differentially regulated by sex hormones.” Cell vol. 186,13 (2023): 2748-2764.e22. doi:10.1016/j.cell.2023.05.003[4] Mensali, Nadia et al. “ALPL-1 is a target for chimeric antigen receptor therapy in osteosarcoma.” Nature communications vol. 14,1 3375. 8 Jun. 2023, doi:10.1038/s41467-023-39097-x[5] Hu, Zhiqiang et al. “VANGL2 inhibits antiviral IFN-I signaling by targeting TBK1 for autophagic degradation.” Science advances vol. 9,25 (2023): eadg2339. doi:10.1126/sciadv.adg2339[6] Guo, Yu et al. “Elevated levels of FMRP-target MAP1B impair human and mouse neuronal development and mouse social behaviors via autophagy pathway.” Nature communications vol. 14,1 3801. 26 Jun. 2023, doi:10.1038/s41467-023-39337-0[7] Cai, Changzhou et al. “USP25 regulates KEAP1-NRF2 anti-oxidation axis and its inactivation protects acetaminophen-induced liver injury in male mice.” Nature communications vol. 14,1 3648. 20 Jun. 2023, doi:10.1038/s41467-023-39412-6本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

免疫疗法临床结果微生物疗法

2023-07-16

·药明康德

开发“first-in-class”药物的关键——近期那些靶点值得关注？

▎药明康德内容团队编辑《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery曾指出，每个“first-in-class”药物的上市多有赖于创新、有效药物靶点的发现，而这也是驱动疾病疗法产生根本性突破的源头。药明康德内容团队检视今年6月发布于国际知名科学期刊的研究，整理了具转化潜力的多项潜在新药靶点，供生物医学产业作为创新研发的参考。限于篇幅，仅针对部分潜在靶点进行介绍。药明康德内容团队整理靶点：MAdCAM-1应用：癌症免疫监测期刊/PMID：《科学》/ 37289890发现：已过发现当癌症病患在接受免疫检查点阻断（ICB）疗法治疗前使用抗生素，然后在治疗开始前停药时，会导致免疫检查点阻断疗法的疗效降低，因此有假说认为患者体内的细菌可能影响其治疗反应。在此研究中，科学发现接受抗生素治疗后的小鼠肠道内肠梭菌（Enterocloster species）的重新定植会导致整合素α4β7配体MAdCAM-1的表达下调。由于MAdCAM-1有助于T细胞（Tr17细胞）的免疫抑制亚群保留在肠道中，因此其表达下调会导致Tr17细胞转移到肿瘤和肿瘤引流淋巴结，进而降低免疫检查点阻断治疗的疗效。此外，研究人员还发现在接受免疫治疗的肾、膀胱和肺癌患者中，其血液中可溶性MAdCAM-1的低水平与其肠道微生物群失调以及患者不良的临床结局相关。因此调控癌症患者体内或肠道中MAdCAM-1水平有望改善免疫疗法在这类癌症患者的疗效。▲MAdCAM-1为癌症免疫监测的肠道免疫检查点（图片来源：参考资料[1]）靶点：α2-AR应用：改善肿瘤免疫疗法期刊/PMID：《自然》/ 37286594发现：免疫检查点阻断疗法作为单药治疗癌症患者的效果通常不理想，因此常需要通过与其他化合物作为组合疗法来使用，这些化合物能够降低肿瘤微环境中的免疫抑制。科学家发现，α2-肾上腺素能受体（α2-AR）激动剂作为单药治疗时，在多种免疫活性肿瘤模型（包括ICB耐药模型）中具有非常强的抗肿瘤活性，但在免疫缺陷模型中则没有。当科学家使用α2-AR拮抗剂或敲除小鼠的Adra2a基因（编码α2a-AR）时，α2-AR激动剂的抗肿瘤作用会被逆转，显示激动剂靶向宿主细胞而非肿瘤细胞。此外，接受治疗的小鼠肿瘤中浸润的T淋巴细胞增加，髓系抑制细胞则凋亡、减少。单细胞RNA测序分析发现巨噬细胞和T细胞中的先天和适应性免疫反应通路产生上调。在Adra2a敲除小鼠中的研究显示，激动剂直接作用于巨噬细胞，增加其活化T淋巴细胞的能力。因此靶向α2-AR的激动剂或可提高癌症免疫治疗的临床疗效。靶点：MBOAT1/2应用：乳腺癌/前列腺癌期刊/PMID：《细胞》/ 37267948发现：铁死亡（ferroptosis）是由铁依赖性磷脂过氧化作用所驱动的细胞死亡过程，与多种疾病有关。抑制铁死亡主要有两种监测机制：一种由催化磷脂过氧化物还原的谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）介导，另一种由产生具有自由基捕获抗氧化活性代谢物的酶（如FSP1）介导。在这项研究中，科学家通过全基因组CRISPR筛选与后续机制研究发现，磷脂修饰酶MBOAT1和MBOAT2是铁死亡的抑制因子。MBOAT1/2通过重塑细胞磷脂谱来抑制铁死亡，且其铁死亡监测功能独立于GPX4或FSP1。MBOAT1和MBOAT2分别受雌激素受体（ER）和雄激素受体（AR）控制转录上调。科学家发现ER或AR拮抗剂加上诱导铁死亡的组合疗法可显著抑制ER+乳腺癌和AR+前列腺癌的生长，即使肿瘤对单药激素治疗具耐药性亦然。▲抑制MBOAT1/2促进铁死亡（图片来源：参考资料[3]）靶点：ALPL-1应用：骨肉瘤（CAR-T疗法靶点）期刊/PMID：Nature Communications / 37291203发现：骨肉瘤（OS）多发生与儿童和年轻成人中，其中转移性和复发性肿瘤患者的结局较差。由于肿瘤内异质性和潜在靶向蛋白的大量脱靶表达，与其他癌症类型相较，免疫治疗对于OS患者的疗效有限。在此研究中，科学家开发了靶向一种碱性磷酸酶亚型ALPL-1的嵌合抗原受体（CAR）T细胞。ALPL-1在原发性和转移性OS中皆具高度且具特异性地表达。实验证实，这类CAR-T细胞可在体外，以及原发性和转移性OS的原位小鼠模型中，有效介导对ALPL阳性细胞的细胞毒性，并且对造血干细胞或健康组织不产生不在预期中的毒性。靶点：VANGL2应用：病毒性传染病期刊/PMID：Science Advances / 37352355发现：严格控制1型干扰素（IFN-I）信号是对抗病毒感染产生强效先天性免疫应答的关键，然而其潜在的分子机制仍不明确。科学家发现在水泡性口炎病毒（VSV）感染过程中，VANGL2蛋白为一IFN诱导的负反馈调节因子，可抑制IFN-I信号。小鼠髓样细胞VANGL2的特异性缺失会增强抵抗VSV感染的IFN-I信号，提升小鼠存活率。这些发现显示靶向VANGL2可能是治疗病毒感染性疾病的潜在临床靶点。靶点：MAP1B应用：脆性X综合征（FXS）/自闭症谱系障碍（ASD）期刊/PMID：Nature Communications / 37365192发现：在此篇研究中，研究人员发现脆性X信使核糖核蛋白1蛋白（FMRP）的缺乏会导致发育中的人和非人灵长类皮层神经元微管相关蛋白1B（MAP1B）升高。当健康人类神经元中MAP1B基因的激活或自闭症谱系障碍（ASD）患者神经元中MAP1B基因的三倍化，皆会抑制个体的形态和生理成熟。实验显示，成年雄性小鼠前额叶皮质兴奋性神经元Map1b的激活会损害其社会行为能力。当敲除MAP1B基因时，可逆转离体ASD和FXS患者人脑组织中，因缺乏FMRP而导致的神经元缺陷。因此靶向MAP1B可能是治疗FXS和ASD患者的潜在靶点。靶点：USP25应用：肝损伤期刊/PMID：Nature Communications / 37339955发现：核因子红系2相关因子2（NRF2）是一种负责启动抗氧化基因表达程序，以对抗氧化应激反应的转录因子。在非应激条件下，CUL3 E3泛素连接酶的接头蛋白KEAP1介导NRF2的泛素化和降解。研究人员发现去泛素化酶USP25可直接与KEAP1结合，阻止KEAP1自身的泛素化和降解。在没有Usp25或去泛素化酶被抑制的情况下，KEAP1的表达下调，进而使得NRF2水平保持稳定，使细胞更容易对氧化应激作出反应。在对乙酰氨基酚（APAP）过量诱导的氧化性肝损伤雄性小鼠模型中，无论是在遗传学还是药理学上抑制Usp25，都大大降低小鼠的肝损伤，进而降低致死剂量APAP导致的死亡。▲抑制USP25降低小鼠因过量乙酰氨基酚造成的肝损伤（图片来源：参考资料[7]）大家都在看药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。‍‍▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Fidelle, Marine et al. “A microbiota-modulated checkpoint directs immunosuppressive intestinal T cells into cancers.” Science (New York, N.Y.) vol. 380,6649 (2023): eabo2296. doi:10.1126/science.abo2296[2] Zhu, Jingjing et al. “Tumour immune rejection triggered by activation of α2-adrenergic receptors.” Nature vol. 618,7965 (2023): 607-615. doi:10.1038/s41586-023-06110-8[3] Liang, Deguang et al. “Ferroptosis surveillance independent of GPX4 and differentially regulated by sex hormones.” Cell vol. 186,13 (2023): 2748-2764.e22. doi:10.1016/j.cell.2023.05.003[4] Mensali, Nadia et al. “ALPL-1 is a target for chimeric antigen receptor therapy in osteosarcoma.” Nature communications vol. 14,1 3375. 8 Jun. 2023, doi:10.1038/s41467-023-39097-x[5] Hu, Zhiqiang et al. “VANGL2 inhibits antiviral IFN-I signaling by targeting TBK1 for autophagic degradation.” Science advances vol. 9,25 (2023): eadg2339. doi:10.1126/sciadv.adg2339[6] Guo, Yu et al. “Elevated levels of FMRP-target MAP1B impair human and mouse neuronal development and mouse social behaviors via autophagy pathway.” Nature communications vol. 14,1 3801. 26 Jun. 2023, doi:10.1038/s41467-023-39337-0[7] Cai, Changzhou et al. “USP25 regulates KEAP1-NRF2 anti-oxidation axis and its inactivation protects acetaminophen-induced liver injury in male mice.” Nature communications vol. 14,1 3648. 20 Jun. 2023, doi:10.1038/s41467-023-39412-6免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

免疫疗法临床结果

2023-05-17

·生物谷

喜报 |宋伟宏院士团队揭示阿尔茨海默病认知障碍的新机制、惠和生物完成近亿元A+轮融资

1、《FASEB》：宋伟宏院士团队揭示阿尔茨海默病认知障碍的新机制2023年5月17日，加拿大健康科学院院士、瓯江实验室主任、温州医科大学学术副校长宋伟宏团队在国际学术期刊The FASEB Journal上发表题为“USP25 contributes to defective neurogenesis and cognitive impairments”的研究成果，发现USP25过表达引起神经发育缺陷和认知功能障碍，表明USP25参与了唐氏综合征及其转化为阿尔茨海默病的发病机制。研究提示USP25可能是阿尔茨海默病和唐氏综合征的潜在药物靶点。（动脉网）2、高通量组合3D打印新法面世，或改变新材料发现和制造“游戏规则”美国圣母大学科学家发明了一种新型3D打印方法——高通量组合打印，能够控制材料的3D结构和局部成分，打印出柔韧程度呈梯度变化的材料，有望成为新材料发现和制造领域的“游戏规则改变者”。相关研究刊登于最新一期《自然》杂志。（财联社）3、谷歌云推出人工智能工具，加速药物发现和精准医疗16日，谷歌云宣布了两个新的人工智能生命科学解决方案，以加速生物技术公司、制药公司和公共部门组织的药物发现和精准医疗。一种名为Target and Lead Identification Suite，现已在全球上市，可帮助研究人员更好地识别氨基酸的功能并预测蛋白质的结构；另一种名为Multiomics Suite，加速了基因组数据的发现和解释，帮助公司设计精确的治疗方法。（界面）4、同立海源细胞治疗关键物料通过FDA DMF备案2023年5月17日获悉，北京同立海源生物科技有限公司收到美国食品药品监督管理局确认函，公司递交的细胞治疗药物关键原料CD3单抗、T细胞分选激活磁珠正式完成美国FDA的DMF II型备案。未来，使用同立海源相关产品的客户，在向FDA提交进行新药注册的文件中可直接引用DMF备案号，极大地缩短产品审查和评估时间，简化IND申报流程，加速相关药品的项目申报进程。（动脉网）5、惠和生物完成近亿元A+轮融资，景旭创投、深创投、泰珑投资等共同投资5月17日消息，惠和生物技术（上海）有限公司（以下简称“惠和生物”）近日宣布完成近亿元A+轮融资，由景旭创投、深创投、泰珑投资、金雨茂物、伯赛基因等机构共同投资。本次融资资金将用于公司First in Class (FIC)管线的临床研究、新管线研发推进及团队建设。（投资界）

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