预约演示

更新于：2025-01-23

METTL1

更新于：2025-01-23

基本信息

别名

C12orf1、methyltransferase 1, tRNA methylguanosine、Methyltransferase-like protein 1

+ [8]

简介

Catalytic component of METTL1-WDR4 methyltransferase complex that mediates the formation of N(7)-methylguanine in a subset of RNA species, such as tRNAs, mRNAs and microRNAs (miRNAs) (PubMed:12403464, PubMed:31031083, PubMed:31031084, PubMed:36599982, PubMed:36599985). Catalyzes the formation of N(7)-methylguanine at position 46 (m7G46) in a large subset of tRNAs that contain the 5'-RAGGU-3' motif within the variable loop (PubMed:12403464, PubMed:34352207, PubMed:34352206, PubMed:36599982, PubMed:36599985). M7G46 interacts with C13-G22 in the D-loop to stabilize tRNA tertiary structure and protect tRNAs from decay (PubMed:36599982, PubMed:36599985). Also acts as a methyltransferase for a subset of internal N(7)-methylguanine in mRNAs (PubMed:31031084). Internal N(7)-methylguanine methylation of mRNAs regulates translation (PubMed:31031084). Also methylates a specific subset of miRNAs, such as let-7 (PubMed:31031083). N(7)-methylguanine methylation of let-7 miRNA promotes let-7 miRNA processing by disrupting an inhibitory secondary structure within the primary miRNA transcript (pri-miRNA) (PubMed:31031083). Acts as a regulator of embryonic stem cell self-renewal and differentiation (By similarity).

关联

项与 METTL1 相关的药物

TAM/MET inhibitors (Array BioPharma)

TAM/MET抑制剂(Array BioPharma)

靶点

METTL1 x TAMALIN

作用机制

METTL1 抑制剂 [+1]

在研机构

Array BioPharma, Inc.

原研机构

Array BioPharma, Inc.

在研适应症

肿瘤

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

STM-9005

靶点

METTL1

作用机制

METTL1 抑制剂

在研机构

STORM Therapeutics Ltd.初创企业

原研机构

STORM Therapeutics Ltd.初创企业

在研适应症

肿瘤

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

100 项与 METTL1 相关的临床结果

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100 项与 METTL1 相关的转化医学

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0 项与 METTL1 相关的专利（医药）

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201

项与 METTL1 相关的文献（医药）

2025-12-01·Molecular Biology Reports

RNA methylation and breast cancer: insights into m6A, m7G and m5C

Review

作者: Yu, Wenxin ; Xie, Hui ; Zhao, Shuhan ; Dai, Yuhan ; Cui, Yangyang ; Fu, Ziyi ; Chen, Huilin

Breast cancer remains the most commonly diagnosed cancer in female worldwide, marked by its molecular diversity and complex subtypes. Despite progress in targeted therapies, tumor heterogeneity and treatment resistance continue to present major challenges. Recent studies emphasize the crucial role of RNA modifications in cancer biology, with nearly 200 distinct modifications identified. Among these, methylation is particularly significant, with methylation-related factors emerging as key regulators of RNA metabolism, influencing cancer progression, metastasis, and treatment resistance. This review focuses on the roles of key RNA methylation in breast cancer, particularly N6-methyladenosine (m6A), N7-methylguanosine (m7G), 5-methylcytosine (m5C), N1-methyladenosine (m1A), and N3-methylcytidine (m3C). We examine the functions of m6A "writers" like METTL3 and METTL14, and "readers" such as the YTH domain family in modulating tumor behavior. Dysregulation of m6A "erasers" like FTO and ALKBH5 are noticed too, highlighting their impact on cancer stem cell phenotypes, chemoresistance, and immune evasion. Additionally, the role of m7G modifications in mRNA stability and translation, facilitated by METTL1/WDR4 and RNMT, is discussed as a potential therapeutic target. The involvement of m5C, m1A, and m3C modifications, particularly those mediated by NSUN2 and NSUN6, in breast cancer tumorigenesis and prognosis is also reviewed. Despite coding RNAs, the interplay between these RNA methylations and non-coding RNAs, such as lncRNAs and miRNAs, is explored, shedding light on their roles in cancer cell proliferation, invasion, and immune response modulation. This review highlights the potential of RNA methylations as novel therapeutic targets in breast cancer, offering insights for precision medicine and improved patient outcomes.

2025-03-01·Biomaterials

m7G-modified mt-tRF3b-LeuTAA regulates mitophagy and metabolic reprogramming via SUMOylation of SIRT3 in chondrocytes

Article

作者: Xu, Yiyang ; He, Aishan ; Zhong, Yanlin ; Mao, Guping ; Mo, Xiaolin ; Long, Dianbo ; Zhang, Ziji ; Deng, Zengfa ; Kang, Yan ; Zhao, Xiaoyi ; Li, Wei ; Li, Ming

N7-methylguanosine (m⁷G) modification is one of the most prevalent RNA modifications, and methyltransferase-like protein-1 (METTL1) is a key component of the m⁷G methyltransferase complex. METTL1-catalyzed m⁷G as a new RNA modification pathway that regulates RNA structure, biogenesis, and cell migration. Increasing evidence indicates that m⁷G modification has been implicated in the pathophysiological process of osteoarthritis (OA). However, the underlying molecular mechanisms of m⁷G modification remains incompletely elucidated during the progression of OA. Here we found that METTL1 and m⁷G levels were markedly increased in OA chondrocytes. In addition, METTL1-mediated m⁷G modification upregulated mt-tRF3b-LeuTAA expression to exacerbate chondrocyte degeneration. Mechanistically, mt-tRF3b-LeuTAA decreased the SUMO-specific protease 1 (SENP1) protein expression and upregulated the level of sirtuin 3 (SIRT3) SUMOylation to inhibit PTEN induced kinase 1 (PINK1)/Parkin-mediated mitochondrial mitophagy. Intra-articular injection of PMC-tRF3b-LeuTAA inhibitor (Polyamidoamine-polyethylene glycol surface-modified with Minimal self-peptides and Chondrocyte-affinity peptides, PMC) attenuated destabilization of the medial meniscus (DMM) mouse cartilage degeneration in vivo. Our study demonstrates that METTL1/m⁷G/mt-tRF3b-LeuTAA axis accelerate cartilage degradation by inhibiting mitophagy and promoting mitochondrial dysfunction through SIRT3 SUMOylation, and suggest that targeting METTL1 and its downstream signaling axis could be a promising therapeutic target for OA treatment.

2025-01-01·Translational Oncology

The 7-Methylguanosine (m7G) methylation METTL1 acts as a potential biomarker of clear cell renal cell carcinoma progression

Article

作者: Guo, Jing ; Hu, Yudong ; Yu, Yuan ; Zhong, Ling ; Tang, Bin ; Shen, Zhengze ; Liu, Jiao ; Liu, Yi ; Zhan, Yanji

BACKGROUNDClear cell renal cell carcinoma (ccRCC) is the most common subtype of renal cancer. 7-Methylguanosine (m7G), one of the most prevalent RNA modifications, has been reported to play an important role in ccRCC progression; however, the specific regulators of m7G modification that are involved in this function remain unclear. This study aimed to explore the correlation between regulators of m7G methylation and ccRCC progression using unsupervised machine learning methods.METHODSTranscriptome and clinical data of ccRCC were retrieved from The Cancer Genome Atlas (TCGA) database to identify differentially expressed m7G-related genes associated with the overall survival of patients with ccRCC. To construct and validate a prognostic risk model, TCGA dataset samples were divided into training and test sets. A multiple-gene risk signature was constructed using least absolute shrinkage and selection operator Cox regression analysis, and its prognostic significance was assessed using Cox regression and survival analyses. Finally, immunohistochemistry was performed to verify the prognostic significance of this signature.RESULTSIn total, 537 patients with ccRCC were included in this study. We found that 26 m7G RNA methylation regulators that were significantly differentially expressed. Univariate and multifactorial Cox regression analyses revealed that METTL1 expression was associated with ccRCC progression.CONCLUSIONSMETTL1 associated with m7G may serve as a potential biomarker for ccRCC prognosis and diagnosis. Moreover, it may affect the prognosis of ccRCC by regulating the tumor immune microenvironment, providing a potential therapeutic target for immunotherapy. These results provide a new perspective on the role of M7G-related RNAs in ccRCC pathogenesis.

项与 METTL1 相关的新闻（医药）

2024-12-01

·转化医学网

新型生物标志物！南方医科大学付顺军教授团队：有前景的肝癌治疗靶点

11月30日，南方医科大学付顺军教授研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“A N7-methylguanosine modified circular RNA, circIPP2A2, promotes malignant behaviors in hepatocellular carcinoma by serving as a scaffold in modulating the Hornerin/PI3K/AKT/GSK3β axis”，本研究中，研究结果表明，circIPP2A2下调在体外和体内显著抑制HCC的肿瘤发生和进展。具体来说，本研究发现，在N7-甲基鸟苷酸修饰的调控下，circIPP2A2作为调节Hornerin/PI3K/AKT/GSK3β轴的分子支架，促进了HCC的恶性行为。靶向circIPP2A2可能是治疗HCC患者的一种有前途的策略。 11月30日，南方医科大学付顺军教授研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“A N7-methylguanosine modified circular RNA, circIPP2A2, promotes malignant behaviors in hepatocellular carcinoma by serving as a scaffold in modulating the Hornerin/PI3K/AKT/GSK3β axis”，本研究中，研究结果表明，circIPP2A2下调在体外和体内显著抑制HCC的肿瘤发生和进展。具体来说，本研究发现，在N7-甲基鸟苷酸修饰的调控下，circIPP2A2作为调节Hornerin/PI3K/AKT/GSK3β轴的分子支架，促进了HCC的恶性行为。靶向circIPP2A2可能是治疗HCC患者的一种有前途的策略。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-024-07248-7 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-024-07248-7 背景信息背景信息 01 01 肝细胞癌（HCC）是全球最常见的恶性肿瘤之一。2020年全球约有91万新发病例和83万死亡病例。其中一半发生在中国，因为乙肝病毒感染的高发率。尽管治疗策略得到了发展，新型治疗靶点也出现了，但由于缺乏早期诊断和预后监测的标记物，HCC患者的预后仍然不乐观。因此，发现新的生物标志物并了解HCC的调控机制对患者具有重要的临床益处。肝细胞癌（HCC）是全球最常见的恶性肿瘤之一。2020年全球约有91万新发病例和83万死亡病例。其中一半发生在中国，因为乙肝病毒感染的高发率。尽管治疗策略得到了发展，新型治疗靶点也出现了，但由于缺乏早期诊断和预后监测的标记物，HCC患者的预后仍然不乐观。因此，发现新的生物标志物并了解HCC的调控机制对患者具有重要的临床益处。 m7G是人类最常见的RNA修饰之一，由METTL1-WDR4复合体调控。METTL1是负责m7G形成的催化酶，而WDR4在稳定m7G复合物中起关键作用。近年来的研究表明，m7G修饰与人类生物学过程和肿瘤的发生发展相关。例如，mettl1介导的m7G修饰通过破坏初级miRNA的二级结构来增强let-7 miRNA的加工，这可能是RNA修饰调控miRNA结构的新见解。在肝癌中，研究人员发现mettl1介导的m7G tRNA修饰通过促进EGFR翻译而促进肝内胆管癌进展。这些结果提示METTL1介导的m7G修饰与疾病的发生和进展存在相关性。然而，m7g修饰的circRNAs的作用机制仍有待揭示。 m7G是人类最常见的RNA修饰之一，由METTL1-WDR4复合体调控。METTL1是负责m7G形成的催化酶，而WDR4在稳定m7G复合物中起关键作用。近年来的研究表明，m7G修饰与人类生物学过程和肿瘤的发生发展相关。例如，mettl1介导的m7G修饰通过破坏初级miRNA的二级结构来增强let-7 miRNA的加工，这可能是RNA修饰调控miRNA结构的新见解。在肝癌中，研究人员发现mettl1介导的m7G tRNA修饰通过促进EGFR翻译而促进肝内胆管癌进展。这些结果提示METTL1介导的m7G修饰与疾病的发生和进展存在相关性。然而，m7g修饰的circRNAs的作用机制仍有待揭示。关于circIPP2A2表达的新见解关于circIPP2A2表达的新见解 02 02 研究人员利用慢病毒载体建立了两个circIPP2A2稳定敲低的肝癌细胞株（hep3b - shcircipp2a2# 1、#2、#3和hcclm3 - shcircipp2a2# 1、#2、#3），然后研究人员选择#2和#3稳定转染细胞系进行后续研究。CCK-8实验结果显示，敲低circIPP2A2表达显著抑制肝癌细胞的增殖能力。克隆形成实验结果表明，circIPP2A2表达下调具有抑制肝癌细胞克隆形成能力的潜能。研究人员通过划痕实验和迁移实验检测了circIPP2A2对肿瘤转移和侵袭能力的影响。划痕实验结果表明，circIPP2A2表达下调抑制了肝癌细胞的迁移。迁移实验结果表明，敲低circIPP2A2表达可抑制肝癌细胞的侵袭和迁移。circIPP2A2表达下调可抑制肝癌细胞的恶性生物学行为。研究人员利用慢病毒载体建立了两个circIPP2A2稳定敲低的肝癌细胞株（hep3b - shcircipp2a2# 1、#2、#3和hcclm3 - shcircipp2a2# 1、#2、#3），然后研究人员选择#2和#3稳定转染细胞系进行后续研究。CCK-8实验结果显示，敲低circIPP2A2表达显著抑制肝癌细胞的增殖能力。克隆形成实验结果表明，circIPP2A2表达下调具有抑制肝癌细胞克隆形成能力的潜能。研究人员通过划痕实验和迁移实验检测了circIPP2A2对肿瘤转移和侵袭能力的影响。划痕实验结果表明，circIPP2A2表达下调抑制了肝癌细胞的迁移。迁移实验结果表明，敲低circIPP2A2表达可抑制肝癌细胞的侵袭和迁移。circIPP2A2表达下调可抑制肝癌细胞的恶性生物学行为。下调circIPP2A2表达可抑制肝癌的体内外恶性生物学行为下调circIPP2A2表达可抑制肝癌的体内外恶性生物学行为随后，研究人员采用小鼠模型研究体内抑制circIPP2A2表达引起的肿瘤抑制效果。研究结果表明，沉默circIPP2A2表达可抑制肝癌肺转移。HE染色证实肺转移淋巴结。研究人员通过皮下注射Hep3B细胞株建立细胞源性异种移植（CDX）模型。结果显示，circIPP2A2下调抑制了肿瘤生长，导致了更低的肿瘤负荷。综上所述，这些结果证明了circIPP2A2的下调在体外和体内都抑制了肝癌的恶性行为。随后，研究人员采用小鼠模型研究体内抑制circIPP2A2表达引起的肿瘤抑制效果。研究结果表明，沉默circIPP2A2表达可抑制肝癌肺转移。HE染色证实肺转移淋巴结。研究人员通过皮下注射Hep3B细胞株建立细胞源性异种移植（CDX）模型。结果显示，circIPP2A2下调抑制了肿瘤生长，导致了更低的肿瘤负荷。综上所述，这些结果证明了circIPP2A2的下调在体外和体内都抑制了肝癌的恶性行为。促进HCC发生或进展的新机制促进HCC发生或进展的新机制 03 03 为了鉴定参与circIPP2A2 m7G修饰的蛋白及其与RNA分子的相互作用，研究人员使用靶向METTL1和WDR4的抗体进行RIP实验。尤其是，研究人员使用qPCR鉴定了METTL1与circIPP2A2的序列具有亲和力，而不是WDR4。随后的蛋白质印迹法和qPCR检测显示，在稳定敲低circIPP2A2的细胞株中，METTL1的mRNA和蛋白水平没有显著变化。而且，通过使用sirna沉默METTL1的表达，qPCR结果表明，METTL1的下调能够抑制circIPP2A2的表达，但线性IPP2A2的表达保持不变。因此，以上结果确定了METTL1是circIPP2A2的上游调控因子。为了鉴定参与circIPP2A2 m7G修饰的蛋白及其与RNA分子的相互作用，研究人员使用靶向METTL1和WDR4的抗体进行RIP实验。尤其是，研究人员使用qPCR鉴定了METTL1与circIPP2A2的序列具有亲和力，而不是WDR4。随后的蛋白质印迹法和qPCR检测显示，在稳定敲低circIPP2A2的细胞株中，METTL1的mRNA和蛋白水平没有显著变化。而且，通过使用sirna沉默METTL1的表达，qPCR结果表明，METTL1的下调能够抑制circIPP2A2的表达，但线性IPP2A2的表达保持不变。因此，以上结果确定了METTL1是circIPP2A2的上游调控因子。考虑到m7G修饰在癌症发生发展中的重要作用，研究人员利用在线生物信息学工具iRNA-m7G数据库预测circIPP2A2中潜在的m7G修饰位点。根据iRNA-m7G数据库，circIPP2A2的大部分m7G位点位于+ 545-683区域。研究人员采用抗m7G抗体m7G- merip实验验证circIPP2A2的m7G修饰位点。m7G- merip - qpcr结果显示，抗m7G可捕获circIPP2A2的潜在m7G修饰区域，沉默METTL1表达降低了circIPP2A2的m7G富集。先前的研究表明，m7G修饰具有增强mRNA稳定性和促进翻译的潜力。根据这些发现，研究人员对circIPP2A2的稳定性进行了检验。研究表明m7G修饰增强了circIPP2A2的稳定性。此外，沉默METTL1的表达导致circIPP2A2显著降低角蛋白的富集。研究结果还表明，在HCC中，角蛋白和circIPP2A2的m7g修饰区域（+ 545-683）之间存在强烈的相互作用。以上结果表明，circIPP2A2受mettl1介导的m7G修饰调控，circIPP2A2区域内的m7G修饰在促进角蛋白结合中起关键作用，可能促进HCC的发生或进展。考虑到m7G修饰在癌症发生发展中的重要作用，研究人员利用在线生物信息学工具iRNA-m7G数据库预测circIPP2A2中潜在的m7G修饰位点。根据iRNA-m7G数据库，circIPP2A2的大部分m7G位点位于+ 545-683区域。研究人员采用抗m7G抗体m7G- merip实验验证circIPP2A2的m7G修饰位点。m7G- merip - qpcr结果显示，抗m7G可捕获circIPP2A2的潜在m7G修饰区域，沉默METTL1表达降低了circIPP2A2的m7G富集。先前的研究表明，m7G修饰具有增强mRNA稳定性和促进翻译的潜力。根据这些发现，研究人员对circIPP2A2的稳定性进行了检验。研究表明m7G修饰增强了circIPP2A2的稳定性。此外，沉默METTL1的表达导致circIPP2A2显著降低角蛋白的富集。研究结果还表明，在HCC中，角蛋白和circIPP2A2的m7g修饰区域（+ 545-683）之间存在强烈的相互作用。以上结果表明，circIPP2A2受mettl1介导的m7G修饰调控，circIPP2A2区域内的m7G修饰在促进角蛋白结合中起关键作用，可能促进HCC的发生或进展。总结总结 04 04 本研究建立在前期的研究基础上，即角蛋白在肝细胞癌中调节AKT信号通路。本研究结果表明，circIPP2A2通过mettl1介导的m7G修饰来促进角蛋白和PI3K的相互作用，从而调节AKT/GSK3β信号通路。CircIPP2A2可能作为肝细胞癌患者术后监测和治疗干预的肿瘤标志物。（转化医学网360zhyx.com）本研究建立在前期的研究基础上，即角蛋白在肝细胞癌中调节AKT信号通路。本研究结果表明，circIPP2A2通过mettl1介导的m7G修饰来促进角蛋白和PI3K的相互作用，从而调节AKT/GSK3β信号通路。CircIPP2A2可能作为肝细胞癌患者术后监测和治疗干预的肿瘤标志物。（转化医学网360zhyx.com）【参考资料】【参考资料】 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-024-07248-7 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-024-07248-7 【关于投稿】【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

临床结果临床研究

2024-10-18

·药明康德

《自然》破解常见突变的致癌之谜！何川/徐明江团队揭示全新靶点对抗多种疾病

▎药明康德内容团队编辑研究癌症的科学家很早就发现，高达60%的成年白血病病例，以及其他一些类型的癌症，与一个叫TET2的基因有关。除了癌症，TET2突变还被发现会增加心脏病、卒中、糖尿病和其他炎症性疾病的风险。然而，为什么TET2基因或其相关基因发生突变会导致这么多问题，却是未解之谜。日前，由美国芝加哥大学何川教授与得克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心徐明江教授领衔的研究团队在《自然》杂志发表论文，揭开了TET2突变的致癌之谜，他们的发现也为多种疾病的治疗提供了靶点。何川教授是RNA表观遗传学领域的先驱，在过去的十多年里，他开创性地发现细胞的基因表达不仅受DNA修饰和蛋白质修饰的调控，也会被RNA上的可逆性修饰（如RNA甲基化）所调控。迄今为止，RNA上发现的修饰已经超过170种，如m5C、m6C、m7G等，这些RNA修饰在癌症等多种疾病中发挥重要作用。在此次研究中，何川教授带领的团队发现，TET2发生缺陷时实际上影响的也是RNA的甲基化修饰，而不像TET家族过去被发现的的经典功能那样作用于DNA甲基化。通过一系列基因编辑和分析技术，研究团队发现，TET2编码的TET甲基胞嘧啶双加氧酶调节染色质相关的逆转录转座子RNA（简称caRNA）发生m5C甲基化的频率，进而影响染色质的开放状态。具体来说，当逆转录转座子RNA的m5C甲基化得以保留时，它们可以被甲基CpG结合结构域蛋白MBD6识别，从而招募去泛素化复合物，提高染色质的开放度。这在生命早期非常重要，因为此时干细胞需要积极分化为各种类型的细胞，染色质处于较为开放的状态有利于基因表达。而到了成年阶段，TET2通过氧化caRNA的m5C来维持染色质的致密性，但是TET2缺失时，相当于放松了本该拉紧的缰绳，使染色质进一步开放，增加干细胞内的转录，重新打开生长途径——失控的生长最终可能导致癌症。 ▲TET2缺失导致caRNA m5C甲基化升高，局部染色质开放（图片来源：参考资料[1]）实验结果显示，TET2突变型白血病就是因为造血干细胞内出现了异常的基因激活。当研究人员在TET2缺失的白血病细胞系中敲除了MBD6，重新加强对染色质可及性状态的控制，发现可以抑制癌细胞的生长。在小鼠模型中，敲低MDB6可以很大程度上逆转Tet2缺失引起的造血缺陷。作者指出，这一令人振奋的结果表明了TET2下游的MBD6有望作为新的靶点，开发针对TET2突变的抗癌药物。不仅如此，有些患者具有TET2突变的血细胞，虽然还没有导致癌症，但具有炎性的突变细胞会随着血液循环影响心脏、肝等重要器官，因此根据这项研究的发现，也有可能通过消除这些突变细胞来预防相关疾病。参考资料： [1] Zhongyu Zou et al., (2024) RNA m5C oxidation by TET2 regulates chromatin state and leukaemogenesis. Nature Doi: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-024-07969-x 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

基因疗法

2024-06-24

·生物探索

Molecular Cancer | 揭示RNA甲基化如何影响肿瘤免疫：从机制到治疗（综述）

引言 RNA甲基化是一种常见的转录后修饰，在研究领域中引起了广泛关注。它通过调节RNA剪接、翻译、运输和稳定性，对多种生物功能进行调控。值得注意的是，研究表明，RNA甲基化对肿瘤免疫具有显著影响。主要的RNA甲基化类型包括N6-甲基腺嘌呤(m6A)、5-甲基胞嘧啶(m5C)、N1-甲基腺嘌呤(m1A)、N7-甲基鸟嘌呤(m7G)和3-甲基胞嘧啶(m3C)。RNA甲基化参与了肿瘤微环境(TME)的调控。通过影响RNA翻译和稳定性，RNA甲基化通过“写入者”、“擦除者”和“读取者”调节免疫细胞和免疫因子的失调。因此，RNA甲基化在调节肿瘤免疫和介导多种生物行为（包括增殖、侵袭、转移等）中起着关键作用。 6月20日Molecular Cancer发表的综述“The role of RNA methylation in tumor immunity and its potential in immunotherapy”，讨论了几种RNA甲基化的机制和功能，全面概述了它们在肿瘤微环境和免疫细胞中的生物作用和基本机制。通过探讨这些RNA修饰如何介导肿瘤免疫逃逸，还分析了它们在免疫治疗中的潜在应用，为RNA甲基化新靶点的识别和提高癌症免疫治疗效果提供新的见解和策略。 RNA修饰通过对RNA碱基和核糖的化学变化，显著影响基因表达。到目前为止，研究人员已经在各种RNA类别（包括原核生物和真核生物）中鉴定出了超过170种化学修饰。其中，RNA甲基化占所有RNA修饰的60%以上，在转录后基因调控中起着重要作用。主要的RNA甲基化形式包括N1-甲基腺嘌呤(m1A)、N6-甲基腺嘌呤(m6A)、5-甲基胞嘧啶(m5C)、N7-甲基鸟嘌呤(m7G)和3-甲基胞嘧啶(m3C)，这表明它在塑造基因调控的复杂景观中具有广泛存在和重要意义。RNA甲基化由三类蛋白质介导：“写入者”催化甲基基团的添加；“读取者”识别这些修饰；“擦除者”去除这些修饰，每种蛋白质通过独特的机制发挥作用。这些蛋白质调节多种RNA类型和信号通路，包括mRNA、tRNA、长链非编码RNA(lncRNA)、小RNA(sRNA)等。作为一个动态且可逆的过程，RNA甲基化调节着关键的生物过程，如剪接、翻译、运输和RNA稳定性。大量研究表明，RNA甲基化在多种癌症的发生和进展中起着至关重要的作用，包括乳腺癌、肺癌、结直肠癌(CRC)、肝细胞癌(HCC)、胃癌(GC)、食道癌(EC)、前列腺癌(PCa)、膀胱癌、卵巢癌、急性髓性白血病(AML)、胰腺癌等，凸显了它在恶性肿瘤中的关键作用。近年来，许多研究强调了RNA甲基化与各种免疫过程之间的密切关联，特别是在肿瘤免疫背景下。此外，调控蛋白的异常表达与致癌活动和增强的转移特性有关。RNA甲基化还在维持肿瘤微环境(TME)的稳态和代谢重编程中起着关键作用，影响免疫细胞的功能。TME由包括免疫细胞、基质细胞、细胞外基质、血管和其他可溶性因子在内的复杂多细胞基质组成。RNA甲基化通过影响癌基因和转移能力，破坏TME的和谐，损害免疫细胞功能，从而促进肿瘤免疫逃逸。例如，m6A写入者METTL3已知维持高水平的糖酵解，并在HCC中诱导代谢重编程。这种酶还影响巨噬细胞极化、树突状细胞的活化、效应T细胞的分化和增殖以及免疫检查点的表达。这些相互作用展示了RNA甲基化如何将TME和免疫细胞与肿瘤免疫逃逸的机制联系起来。目前，研究人员正在探索可能抑制METTL3和其他RNA甲基化调节因子的潜在抑制剂，希望这些化合物能用于免疫治疗。 RNA甲基化是一种常见的转录后修饰(post-transcriptional modification)，在基因表达调控中扮演着关键角色。近年来，研究人员发现，RNA甲基化不仅在正常生理过程中重要，而且在肿瘤的发生和发展中也起到关键作用。尤其是它在调控肿瘤免疫和免疫逃逸方面的功能，引起了广泛关注。 RNA甲基化的类型与机制目前已知的RNA甲基化类型超过170种，其中最主要的包括N6-甲基腺嘌呤(m6A)、5-甲基胞嘧啶(m5C)、N1-甲基腺嘌呤(m1A)、N7-甲基鸟嘌呤(m7G)和3-甲基胞嘧啶(m3C)。这些修饰通过特定的蛋白质进行调控：写入者(Writers)：如METTL3和METTL14等，催化甲基基团的添加。擦除者(Erasers)：如FTO和ALKBH5等，去除甲基基团。读取者(Readors)：如YTHDF1和IGF2BP1等，识别并结合甲基化修饰，调控RNA的功能。其中，m6A是最常见的RNA甲基化形式，广泛存在于mRNA、rRNA、tRNA、长链非编码RNA(lncRNA)和小RNA(sRNA)中。m6A甲基化调控着RNA的剪接、翻译、稳定性和运输等关键生物过程。 RNA甲基化的机制以及RNA甲基化如何调控RNA的命运和生物功能（Credit: Molecular Cancer） RNA甲基化的写入者(Writers)：m6A：METTL3和METTL14；m5C：NSUN2；m1A： TRMT10A；m7G：METTL1。 RNA甲基化的擦除者(Erasers)：m6A：FTO和ALKBH5。 RNA甲基化的读取者(Readors)：IGF2BP1/2/3、YTHDF1/2/3、YTHDC1/2/3、YBX1、ALYREF、CBC、eIF4E等蛋白质可以识别并结合RNA上的甲基化修饰。 RNA甲基化对RNA命运的调控：RNA甲基化可以调控mRNA的剪接、导出、稳定性、降解和翻译等生物功能。关键蛋白：METTL3 (methyltransferase-like 3)，FTO (obesity-associated protein)，ALKBH5 (AlkB homolog 5)，TET1/2/3 (ten-eleven translocation proteins 1/2/3)，ALKBH1 (α-ketoglutarate-dependent dioxygenase ABH1) RNA甲基化在肿瘤中的作用大量研究表明，RNA甲基化在多种癌症的发生和进展中起着至关重要的作用。例如，m6A写入者METTL3在肝细胞癌(HCC)中维持高水平的糖酵解，并诱导代谢重编程。这种酶还影响巨噬细胞的极化、树突状细胞的活化、效应T细胞的分化和增殖以及免疫检查点的表达。 METTL3在HCC中的作用：研究表明，METTL3通过上调葡萄糖转运蛋白(GLUT1)的表达，促进糖酵解进程，从而为肿瘤细胞的增殖提供必要的能量条件。此外，METTL3还通过调控HIF-1α的表达，促进缺氧条件下肿瘤细胞的存活和增殖。 NSUN2在食道癌中的作用：NSUN2通过稳定GRB2的表达，增强癌细胞的增殖和迁移能力。另有研究表明，NSUN2能够通过调控CDKN1A的表达，抑制脂肪生成，表明NSUN2在肿瘤代谢重编程中也起到重要作用。肿瘤微环境(TME)的组成以及RNA甲基化如何通过缺氧、代谢重编程和酸性环境来促进肿瘤免疫逃逸（Credit: Molecular Cancer）肿瘤微环境的组成：肿瘤微环境包括免疫细胞、基质细胞、细胞外基质、血管和其他可溶性因子。 RNA甲基化在肿瘤免疫逃逸中的作用：缺氧诱导因子(HIF)通过m6A、m5C、m1A和m7G RNA甲基化来调控免疫抑制性TME的形成，并促进肿瘤免疫逃逸。RNA甲基化调控生物代谢，包括葡萄糖代谢、脂质代谢和氨基酸代谢，导致免疫细胞功能障碍和酸性环境的形成，从而促进肿瘤发生、血管生成和肿瘤细胞增殖。这些变化进一步加重组织缺氧，促进肿瘤进展。代谢重编程与肿瘤进展：葡萄糖代谢：通过m6A、m5C、m1A和m7G RNA甲基化调控葡萄糖代谢途径，促进肿瘤细胞的糖酵解；脂质代谢：RNA甲基化调控脂质代谢，影响脂肪酸的合成、降解和储存，促进肿瘤细胞的膜结构和能量生成；氨基酸代谢：RNA甲基化调控非必需氨基酸(NEAAs)和必需氨基酸(EAAs)的代谢，影响肿瘤细胞的生长和免疫逃逸。相互作用与协同作用：缺氧、代谢重编程和酸性环境相互作用，共同促进肿瘤免疫逃逸；缺氧环境激活HIF，进一步调控RNA甲基化，促进肿瘤进展；代谢重编程导致酸性环境的形成，影响免疫细胞功能，加剧肿瘤免疫逃逸。 RNA甲基化与肿瘤免疫 RNA甲基化在肿瘤免疫调控中发挥着重要作用。它通过影响肿瘤微环境(TME)中的免疫细胞和免疫因子的失调，调节肿瘤免疫逃逸机制。主要机制包括：调控免疫细胞功能：RNA甲基化通过调控免疫细胞如巨噬细胞、树突状细胞(DCs)、髓源性抑制细胞(MDSCs)和调节性T细胞(Tregs)的功能，影响肿瘤免疫逃逸。例如，m6A写入者METTL3促进巨噬细胞的M1极化，增强其抗肿瘤能力，而FTO则通过抑制NF-κB信号通路，抑制M1和M2巨噬细胞的极化。调控TME稳态：RNA甲基化通过调控糖酵解、脂肪代谢和氨基酸代谢，影响TME的代谢重编程，进而影响肿瘤免疫。例如，METTL3通过上调GLUT1的表达，促进糖酵解进程，为肿瘤细胞的增殖提供条件。调控免疫检查点：RNA甲基化通过调控免疫检查点如PD-1/PD-L1的表达，影响肿瘤免疫逃逸。研究表明，m6A读取者YTHDF1在DCs中上调MHC-II的表达，增强抗原呈递能力，从而增强免疫反应。 RNA甲基化如何参与肿瘤微环境(TME)的代谢重编程，包括葡萄糖代谢、脂质代谢和氨基酸代谢（Credit: Molecular Cancer） RNA甲基化在代谢重编程中的作用：RNA甲基化调控与糖酵解相关基因（如GLUT1、Gys2、HDGF）和信号通路（如PI3K-AKT、mTORC1、MAPK、Wnt-β catenin、Hedgehog、NF-κB、IL-6/JAK2/STAT3、cGAS/STING）的表达，通过这些调节因子（如METTL1、METTL3、METTL14、NOP2、NSUN2、FTO、ALKBH3、IGF2BP3、YTHDC1）增强Warburg效应。葡萄糖代谢：m6A、m5C和m7G甲基化通过调控糖酵解相关基因和信号通路，促进葡萄糖代谢。例如，METTL3通过上调GLUT1的表达，增强糖酵解进程。脂质代谢：m6A和m5C甲基化加速脂质积累。具体而言，m6A和m5C甲基化调控脂质代谢相关基因（如ACLY和SCD1）的表达，促进脂肪酸的合成和储存。氨基酸代谢：m6A、m5C和m7G甲基化调控谷氨酰胺、精氨酸、蛋氨酸和赖氨酸的代谢。例如，BCAT1（支链氨基酸转氨酶1）在AML中通过重编程BCAA代谢促进癌症发生。代谢重编程的影响：这些甲基化修饰影响肿瘤细胞的免疫原性、增殖、免疫逃逸以及肿瘤进展。例如，m6A读取者IGF2BP3通过稳定PRMT1 mRNA，调控蛋白精氨酸甲基转移酶1（PRMT1）的表达，从而影响肿瘤细胞的功能。 YTHDF1在DCs中的作用：通过敲除YTHDF1基因，研究人员发现DCs中的MHC-II表达显著增加，IL-12的分泌也有所增强，从而提升了适应性免疫反应。 METTL3在MDSCs中的作用：研究发现，敲除METTL3基因能够显著减少MDSCs的积累，从而增强CD8+ T细胞的活化和增殖。 FTO在肿瘤中的作用：FTO抑制剂能够通过抑制肿瘤细胞的糖酵解进程，逆转CD8+ T细胞的活化和效应状态。结合FTO抑制剂和抗PD-L1治疗，有望显著提高抗肿瘤免疫反应。 RNA甲基化如何在肿瘤微环境(TME)中调控免疫细胞的生物功能，包括免疫细胞的分化、发育、浸润、活化、增殖和凋亡（Credit: Molecular Cancer）免疫细胞的分化和发育：RNA甲基化在免疫细胞的分化和发育中起重要作用。例如，m6A和m5C甲基化调控CD8+ T细胞的浸润和活化，并介导其功能障碍。肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的极化：RNA甲基化促进肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)向M1型或M2型巨噬细胞的极化；TAMs的M1型巨噬细胞具有抗肿瘤作用，而M2型巨噬细胞则具有促肿瘤作用。树突状细胞(DCs)、髓源性抑制细胞(MDSCs)和调节性T细胞(Tregs)的增殖和浸润：RNA甲基化调控树突状细胞(DCs)、髓源性抑制细胞(MDSCs)和调节性T细胞(Tregs)的增殖和浸润。例如，m6A甲基化通过调控DCs的抗原呈递能力，影响免疫反应。 T细胞的分化和发育：RNA甲基化在T细胞的分化和发育中起重要作用。m1A和m7G甲基化参与CD4+ T细胞和CD8+ T细胞的活化、浸润和增殖，但这些过程中m1A和m7G的具体调控机制尚需进一步研究。 RNA甲基化在肿瘤免疫反应和逃逸中的作用：RNA甲基化通过影响免疫细胞的分化、发育、浸润、活化、增殖和凋亡，调控肿瘤免疫反应和逃逸。例如，m6A和m5C甲基化通过抑制CD8+ T细胞的浸润和活化，介导其功能障碍，从而促进肿瘤免疫逃逸。 RNA甲基化在免疫治疗中的潜力随着对RNA甲基化在肿瘤免疫调控中作用的深入研究，研究人员开始探索其在免疫治疗中的应用潜力。通过靶向RNA甲基化调控蛋白，有望开发出新的免疫治疗策略，提高癌症治疗的效果。靶向METTL3：研究发现，抑制METTL3的表达能够显著减少MDSCs的积累，从而增强CD8+ T细胞的活化和增殖。靶向METTL3的抑制剂有望成为一种新的免疫治疗手段。靶向FTO：FTO作为一种去甲基酶，其抑制剂已被证明能够通过抑制肿瘤细胞的糖酵解进程，逆转CD8+ T细胞的活化和效应状态。结合FTO抑制剂和抗PD-L1治疗，有望显著提高抗肿瘤免疫反应。靶向YTHDF1：抑制YTHDF1的表达能够增强树突状细胞的抗原呈递能力，从而增强免疫反应。研究表明，YTHDF1抑制剂有望提高癌症患者对免疫治疗的响应率。 RNA甲基化如何通过其调控因子调节免疫检查点的表达，并且在急性髓性白血病(AML)中，几种小分子抑制剂联合免疫检查点阻断疗法的应用（Credit: Molecular Cancer）共抑制性受体-配体复合物：包括PD-1/PD-L1、CTLA-4/CD80、VISTA等。这些复合物通过与肿瘤细胞上的相应配体结合，向T细胞传递负性信号，从而抑制T细胞的抗肿瘤反应。共刺激性受体-配体复合物：包括CD40/CD40L、ICOS/ICOSL等。这些复合物通过与肿瘤细胞上的相应配体结合，向T细胞传递正性信号，从而增强T细胞的抗肿瘤反应。 RNA甲基化调控免疫检查点的机制：m6A和m5C甲基化通过调控免疫检查点的表达、翻译和稳定性，影响其对免疫治疗的敏感性。例如，免疫检查点PD-1、CTLA-4、ICOS、VISTA和CD40L通过与肿瘤细胞上的相应配体结合，触发T细胞反应的负性或正性信号。 RNA甲基化的调控因子：参与调控免疫检查点的RNA甲基化调控因子包括METTL3、ALKBH5、FTO和METTL16等。这些调控因子通过调节m6A和m5C甲基化，影响免疫检查点的功能。小分子抑制剂的应用：针对METTL3和FTO的几种小分子抑制剂，包括STM2457、Alk-04、FB23-2和Dac51等，可以抑制m6A甲基化过程，并应用于AML的治疗。这些小分子抑制剂联合免疫检查点阻断疗法，有望提高AML患者的治疗效果。 RNA甲基化在肿瘤免疫中的作用及其在免疫治疗中的潜力正逐渐被揭示。通过靶向RNA甲基化调控蛋白，有望开发出新的免疫治疗策略，提高癌症治疗的效果。未来的研究需要进一步探索RNA甲基化在肿瘤免疫中的具体机制，并开发更多的RNA甲基化调控剂，以期在临床上取得突破。参考文献 Li Y, Jin H, Li Q, Shi L, Mao Y, Zhao L. The role of RNA methylation in tumor immunity and its potential in immunotherapy. Mol Cancer. 2024 Jun 20;23(1):130. doi: 10.1186/s12943-024-02041-8. PMID: 38902779; PMCID: PMC11188252. https://molecular-cancer-biomedcentral-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/10.1186/s12943-024-02041-8 责编|探索君排版|探索君转载请注明来源于【生物探索】 End 往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell 综述

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