TMEM219

▎药明康德内容团队编辑本期看点1. 肿瘤免疫治疗新药Galinpepimut-S联用纳武利尤单抗用于治疗WT1+复发性卵巢癌患者的早期临床数据亮眼，超过90%的患者可产生明确的特异性T细胞反应，患者的一年无进展生存率（PFS）达70%。2. 靶向BCMA的自体CAR-T细胞疗法NXC-201用于治疗多发性骨髓瘤和AL淀粉样变性，总缓解率高达90%和100%。3. 用于治疗雄激素性脱发的RNAi疗法OLX104C进入临床，有望克服全身暴露带来的性功能下降、抑郁等副作用，以及女性患者难以使用的局限性。4. 一款干细胞分化产生的胰岛细胞疗法VX-264进入临床，该疗法具有在不需要使用免疫抑制剂的情况下，功能性治愈1型糖尿病的潜力。药明康德内容团队整理Galinpepimut-S：公布1/2期临床试验数据SELLAS Life Sciences Group公司公布了其靶向WT1蛋白的潜在“first-in-class”肿瘤免疫治疗新药Galinpepimut-S（GPS）联用PD-1抑制剂纳武利尤单抗用于治疗WT1+复发性卵巢癌患者的1期临床数据。该药由4条多肽链构成，抗原表位多达25个，适用于全球范围内绝大多数人类白细胞组织相容性抗原（HLA）类型，能够激发自身免疫系统对WT1抗原强烈的免疫反应。研究结果显示，GPS产生的免疫反应比预期得更广，91%的患者在治疗后产生了明确的WT1特异性T细胞反应。在挽救性化疗后接受两次或两次以上GPS联用纳武利尤单抗治疗作为维持免疫治疗的患者中，接受治疗一年时的PFS为70%。而在没有任何维持治疗的情况下，患者群体的历史一年PFS为55%。此外，数据表明，表达WT1的卵巢癌患者可以获得对GPS免疫治疗的持久反应，从而延缓可测量的疾病复发。这与单独的挽救性化疗形成鲜明对比，后者通常会产生短暂的反应然后迅速复发，并需要接受后续治疗，这意味着患者的结局更差、累积毒性的负担增加。NXC-201：公布1b/2a期临床试验的新数据Nexcella公司公布了其靶向BCMA的自体CAR-T细胞疗法NXC-201的1b/2a期临床试验的新数据。该研究旨在评估NXC-201用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤和AL淀粉样变性的安全性和有效性。截至2022年10月23日的数据，NXC-201在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中表现出潜在有意义的疗效和持久的反应。在42例接受2期临床推荐剂量（RP2D）NXC-201的多发性骨髓瘤患者中，观察到的总缓解率（ORR）为90%，完全缓解（CR）率为59%。在5例接受NXC-201治疗的复发/难治性AL淀粉样变性患者中，产生了100%的ORR和100%的器官缓解率。此外，NXC-201的耐受性良好，42例可评估的患者中未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），观察到的细胞因子释放综合征（CRS）均可控。OLX104C：IND申请获得澳大利亚人类研究伦理委员会许可OLX104C是Olix pharmaceuticals公司基于其不对称siRNA（cp-asiRNA）平台开发的以雄激素受体（AR）为靶点的RNAi疗法，用于治疗雄激素性脱发。雄激素性脱发是男性荷尔蒙睾酮被5α-还原酶（5-alpha reductase）转化为二氢睾酮（DHT）后，DHT与AR的结合引起的，这会影响毛囊，导致头皮前部和头顶部位的毛发逐渐变短变细，最终引起脱发。该疗法通过局部注射到头皮，只会在脱发部位维持高浓度，进入血液后会迅速分解，因此有望克服全身暴露带来的性功能下降、抑郁等副作用，以及女性患者难以使用的局限性。VX-264：IND申请获得FDA许可VX-264是Vertex Pharmaceuticals公司开发的一款干细胞分化产生的胰岛细胞疗法，旨在治疗1型糖尿病。1型糖尿病患者由于免疫系统破坏了胰腺中产生胰岛素的胰岛细胞，从而导致胰岛素产生减少和高血糖。VX-264是一种细胞疗法和医疗器械的组合，将VX-880封装在Vertex开发的医疗器械中。这一装置可以通过手术植入到患者体内，在保护细胞不受免疫排斥的同时，释放细胞生成的胰岛素。2021年，Vertex公司曾公布过其基于干细胞分化的同种异体胰岛细胞疗法VX-880在首位接受治疗的患者中的疗效。在接受单剂VX-880治疗后第90天时，患者恢复胰岛素生产，并且将每天的胰岛素使用量减少了91%。Vertex计划在未来几个月里在1型糖尿病患者中启动1/2期临床试验。EB103：IND申请获得FDA许可EB103是Estrella Biopharma公司利用ARTEMIS技术开发的靶向CD19的T细胞疗法。与传统的CAR-T细胞不同，利用ARTEMIS技术设计的T细胞疗法具有类似TCR-T细胞疗法的天然细胞内调控机制和CAR-T细胞疗法的精准性，有望大幅降低甚至消除与T细胞过度激活相关的CRS及其它与细胞因子相关的副作用。同时通过T细胞表面的共刺激分子协助，可产生足够的T细胞激活信号，促进T细胞活化，强化抗肿瘤效果。由于CD19是一种在几乎所有B细胞白血病和淋巴瘤表面表达的蛋白质，这为Estrella公司启动EB103的1/2期临床试验铺平了道路，有望用于治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者、人类免疫缺陷病毒（HIV）相关淋巴瘤以及原发性和继发性中枢神经系统（CNS）淋巴瘤。AP-PA02：公布1b/2a期临床试验数据Armata Pharmaceuticals公司公布了其新型吸入性多噬菌体疗法AP-PA02的积极早期临床结果。该疗法可以通过雾化有效地输送到肺部，用于治疗囊性纤维化患者的慢性肺铜绿假单胞菌感染。此次公布的数据显示，AP-PA02的耐受性良好，治疗伴发不良反应（TEAE）的特征与安慰剂相似。该候选疗法的全身暴露量小，单次剂量递增与多次剂量递增研究中对诱导痰液进行了检测，发现其暴露量成比例增加，表明其药代动力学是可预测的。研究人员在几个时间点测量了受试者痰液中铜绿假单胞菌的细菌水平，并与给药前的基线水平进行了比较。结果表明，给药10天后，接受AP-PA02治疗的受试者与安慰剂组患者相比，在治疗结束时细菌载量的减少有所改善。MT-8421：IND申请获得FDA许可MT-8421是Molecular Templates公司利用其专有的药物平台开发的靶向CTLA-4的工程化毒素体（Engineered Toxin Bodies，ETBs），用于治疗先前接受过检查点抑制剂的复发/难治性实体肿瘤患者。MT-8421以一种与当前的单克隆抗体完全不同的方式靶向CTLA-4，旨在通过直接的细胞杀伤机制消除肿瘤微环境（TME）中表达CTLA-4的调节性T细胞（免疫抑制性调节性T细胞），该机制独立于抗体所依赖的效应细胞的存在，同时不影响外围的调节性T细胞。临床前数据显示，在表达人CTLA-4并携带同系皮下肿瘤的转基因小鼠模型中，MT-8421治疗消耗了TME中的免疫抑制性调节性T细胞，同时不影响外围的调节性T细胞。该公司预计将在2023年年中启动MT-8421的首次人体1期研究。RLYB212：公布1b期临床试验的新数据Rallybio Corporation公司公布了RLYB212的1b期临床试验的新结果。RLYB212是一种用于预防胎儿和新生儿同种免疫性血小板减少症（FNAIT）的抗人类血小板抗原1a（HPA-1a）单克隆抗体。FNAIT是一种由于准妈妈和她的胎儿的HPA-1特定血小板抗原免疫不相容导致的罕见疾病，母亲体内产生的抗HPA-1a抗体可以穿过胎盘并破坏胎儿的血小板，可能导致包括流产、死产、新生儿死亡或存活婴儿的严重终生神经功能障碍在内的多种严重后果。目前尚无批准用于预防或治疗FNAIT的疗法。此次公布的新数据表明，在严重胎儿母体出血的模型中，单次皮下给药一周后，两种剂量的RLYB212相比于安慰剂都能够更迅速地消除输注的HPA-1a阳性血小板，平均血小板消除半衰期减少了90%以上，且呈剂量相关性。此外，RLYB212的耐受性良好，无严重不良事件（SAE）。HMBD-001：启动1/2a期临床试验HMBD-001是Hummingbird Bioscience公司开发的靶向HER3的IgG1抗体，用于治疗对获批疗法耐药的实体肿瘤患者。该候选疗法有可能通过靶向位于HER3与HER2或EGFR形成异二聚体的连接处的关键表位，完全阻断配体依赖性和非依赖性HER3激活和致癌信号。在临床前模型中，该公司观察到HMBD-001与现有的HER3抗体相比具有更好的亲和力和更有效的肿瘤生长抑制作用。Ent001：启动1期临床试验Ent001是Enthera Pharmaceuticals公司开发的一种靶向IGFBP3/TMEM219通路的单克隆抗体，该通路在炎症性肠病和1型糖尿病中起关键作用。高水平的IGFBP3与TMEM219受体结合，将导致结肠干细胞和胰腺中产生胰岛素的β细胞凋亡。Ent001旨在与TMEM219结合以阻止细胞死亡和这些疾病状态背后的炎症的发生。该候选疗法的随机、双盲、安慰剂对照的单次递增剂量1期试验将在荷兰开展，以评估Ent001在30名健康成年受试者中的安全性、药代动力学（PK）、药效学（PD）以及免疫原性。FRTX-02：公布1期临床试验数据Fresh Tracks Therapeutics公布了其强效、高选择性、潜在“first-in-class”的口服DYRK1A抑制剂FRTX-02的1期临床试验数据。该试验旨在评估FRTX-02在健康受试者和特应性皮炎患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。研究结果显示，FRTX-02在潜在治疗剂量范围内通常是安全的，且耐受性良好，符合研究的主要目标；潜在治疗剂量范围内的血浆浓度与非临床疾病模型中建立的有效暴露水平一致，支持每日一次口服给药；在探索性离体LPS刺激的全血药效学测定中观察到疾病相关细胞因子的减少。该结果支持FRTX-02作为特应性皮炎和/或其他自身免疫性疾病的潜在“first-in-class“治疗。大家都在看药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料（可上下滑动查看）[1] Armata Pharmaceuticals Announces Positive Topline Data from Phase 1b/2a SWARM-P.a. 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Phase 1 study in healthy volunteers lays groundwork for Ent001 evaluation in patients with inflammatory bowel disease and type 1 diabetes MILAN--(BUSINESS WIRE)-- Enthera Pharmaceuticals (“Enthera”), a biotech company developing first-in-class biologics for selected autoimmune conditions, today announces the start of a Phase 1 first-in-human (FIH) clinical trial with its lead candidate Ent001. Ent001 is a monoclonal antibody (mAb) targeting the IGFBP3/TMEM219 pathway, which plays a critical role in both inflammatory bowel disease (IBD) and type 1 diabetes (T1D). Elevated levels of IGFBP3 bind to the TMEM219 receptor, causing apoptosis of both colonic stem cells in the gut and insulin-producing beta cells in the pancreas. Ent001 is designed to bind to TMEM219 and prevent cell death and the inflammation underlying these disease states. The trial in healthy volunteers will evaluate Ent001’s safety and tolerability and establish optimal dose levels for subsequent trials in patients with IBD and T1D, the target indications for the next stage of Ent001’s clinical development. “The initiation of this trial is a major development milestone for Ent001 and transitions Enthera into a clinical stage company. The data we gather from this study will be instrumental to optimize the development of our lead candidate and enable future development in IBD and T1D,” said Aled Paton Williams, CEO of Enthera. The Phase 1 trial will evaluate Ent001 in up to 30 healthy adult volunteers in a randomised, double-blind, placebo-controlled single ascending dose (SAD) study in the Netherlands. In addition to safety, the trial will assess Ent001’s pharmacokinetics, pharmacodynamics, and immunogenicity. “This trial builds on our robust preclinical data that revealed a strong safety pro demonstrated noteworthy results with Ent001’s unique mode of action in well-established animal disease models. We look forward to applying our unique understanding of the recently discovered IGFBP3/TMEM219 axis to establish Ent001’s potential as a first-in-class therapeutic with the ability to halt and reverse disease progression in IBD and T1D,” said Filippo Canducci, Chief Medical Officer of Enthera. About Enthera Pharmaceuticals Enthera Srl is a biotech company developing first-in-class biologics to transform the treatment paradigm for specific autoimmune conditions by preserving and re-establishing cell and organ function. The Company’s primary target indications are inflammatory bowel disease (IBD) and type 1 diabetes (T1D). Enthera’s pioneering approach capitalizes on the key discovery of the IGFBP3/TMEM219 pathway, which is involved in stem cell and beta cell apoptosis in the gut and pancreas, respectively. Enthera is a private company headquartered in Milan, Italy, and founded in 2016 by Prof. Paolo Fiorina and Dr. Francesca D’Addio at BiovelocITA, Italy’s first biotech accelerator. The Company is backed by Sofinnova Partners, AbbVie INC, JDRF T1D Fund, Roche Finance LTD and a number of private investors. Enthera’s discovery engine and assets are protected by a broad portfolio of patents. For further information: View source version on businesswire.com: Contacts Enthera Pharmaceuticals Aled Williams, CEO info@entherapharmaceuticals.com Trophic Communications Valeria Fisher or Veronika Máté +49 175 8041816 or +49 160 90816161 enthera@trophic.eu Source: Enthera View this news release online at:

近年来，全球糖尿病发病人数不断增加，而且发病趋势也越来越年轻化，为此，科学家们在糖尿病研究领域进行了大量研究，取得了多项重要研究成果，本文中，小编就对相关研究成果进行整理，分享给大家！ 近年来，全球糖尿病发病人数不断增加，而且发病趋势也越来越年轻化，为此，科学家们在糖尿病研究领域进行了大量研究，取得了多项重要研究成果，本文中，小编就对相关研究成果进行整理，分享给大家！ 【1】Nat Commun：基于细胞疗法治疗糖尿病的新突破 doi：10.1038/s41467-022-29588-8 血糖平衡主要由胰腺 "朗格汉斯岛 "调节，它是由几种类型的内分泌细胞组成。这些胰岛的大部分是由α-和β-细胞组成的，在血糖水平变化时分别释放胰高血糖素和胰岛素来定义。产生具有稳定功能身份的替代细胞对于开发基于细胞的疗法至关重要。生产胰岛素分泌替代细胞以治疗糖尿病的努力需要可靠的工具来评估胰岛细胞身份。为了更全面地了解定义细胞类型身份的因素，目前，基因组分析工具已被证明是一种非常有价值的定义细胞身份的工具。 近日，来自瑞士日内瓦大学的研究学者在Nat Commun上发表了一篇题为“Generation of human islet cell type-specific identity genesets”，通过一个共同的标准化管道来定义了不同类型的胰岛细胞的转录组特征谱。在该研究中，研究人员进行了一项元分析，研究了7个已发表的人类胰岛单细胞转录组数据集（共54个供体）的单体激素α、β、γ和δ细胞的硅纯化群体，生成了细胞类型的特定基因组，探索了基于最终细胞类型分配的整体胰岛组成，获得了人胰腺中GCG / INS双激素细胞的转录组学特征。 接下来，利用成对比较的方式将每种胰岛细胞类型直接与其他细胞类型进行比较，定义了人类胰腺α、β、γ和δ细胞的身份基因。为了定义胰岛中不太常见的细胞类型，他们生成了一个包含人类胰岛单细胞转录组图谱的数据集，这些胰岛富集了γ，δ和ε细胞组分。该数据集为不太常见的人类胰岛细胞类型提供了不寻常的表征，并称为 γδε丰富数据集。随后，他们根据整合来自七个已发表数据集的差异表达而产生的身份基因，生成了最佳基因集，准确定义了胰岛细胞类型特异性身份。对数据集评估后发现，该胰岛细胞类型特异性基因组在综合灵敏度和特异性方面的表现优于先前发表的细胞类型特异性身份基因列表，且该基因组在受控条件下的GSEA分析从未失败，这与Lawlor和Xin数据集中的γ和δ细胞身份基因组不同，后者在所有条件下都失败了。最后，他们发现，胰岛细胞类型特异性基因组有助于评估和表征分化、转化和疾病期间胰岛细胞特性的动态变化。 【2】Diabetes Care：某些类型的癌症增加患糖尿病的风险 doi：10.2337/dc22-0232 在一项新的研究中，来自丹麦国家教学研究医院（Rigshospitalet）、哥本哈根斯泰诺糖尿病中心和哥本哈根大学的研究人员发现癌症患者患糖尿病的风险更大。他们还得出结论，患糖尿病的癌症患者比没有糖尿病的癌症患者死得更早。相关研究结果发表在2022年6月的Diabetes Care期刊上。 在拥有近600万人口的丹麦，癌症是导致死亡的主要原因。仅在2019年，就有超过45000例癌症病例被诊断出来。幸运的是，最新的统计数据报告指出，丹麦的癌症存活率有了明显的提高。尽管如此，挥之不去的影响和并发症降低了许多幸存者的生活质量。这些作者发现癌症诊断与患糖尿病的风险升高有关。这项新的研究建立在使用哥本哈根大学公共卫生系全科医学中心保存的CopLab数据库的独特流行病学数据上。 某些类型的癌症比其他癌症更有可能增加这种患糖尿病的风险。论文通讯作者、哥本哈根大学营养、运动与体育系的Lykke Sylow副教授说，“我们的研究表明，如果一个人患有肺癌、胰腺癌、乳腺癌、脑癌、尿道癌或子宫癌，那么患糖尿病的风险就会升高。”这些作者研究了一个广泛的数据集，包括130万丹麦人的1.12亿份血液样本，其中有5万多人患上了癌症。虽然这项新的研究并没有明确说明为什么某些类型的癌症与患糖尿病的更大风险有关，但是他们提出了一些理论，可以围绕这些理论进行新的研究。 癌症患者患糖尿病的风险更大。患糖尿病的癌症患者比没有糖尿病的癌症患者死得更早。 图片来源：Diabetes Care, 2022, doi:10.2337/dc22-0232。 【3】Nat Commun：糖尿病治疗新进展！S100A9蛋白有望让糖尿病患者远离胰岛素 doi：10.1038/s41467-022-31803-5 在患有严重糖尿病的人中，他们的胰腺β细胞不产生或不再产生足够的胰岛素；为了生存，他们别无选择，只能定期给自己注射人工胰岛素。但是，胰岛素治疗并非没有危险：它的剂量很难确定，而且从长远来看，它还可能导致严重的代谢和心血管问题。 在一项新的研究中，来自瑞士日内瓦大学的研究人员几年来一直在研究一种基于S100A9蛋白的替代疗法。他们如今提供了原理证据，表明在胰岛素缺乏的情况下，这种蛋白可以显著改善代谢。此外，通过破译它起作用的生物机制，他们发现了一种以前不为人知的抗炎作用，这种作用可能比糖尿病更重要。相关研究结果于2022年7月15日在线发表在Nature Communications期刊上。 2021年是胰岛素疗法诞生100周年，它可能拯救了数亿1型糖尿病或严重的2型糖尿病患者的生命。然而，如果剂量过高或过低，它也有一些风险，甚至直接导致了一些潜在的致命性疾病。因此，胰岛素依赖型糖尿病患者的预期寿命比正常人减少10至15年。论文共同通讯作者、日内瓦大学医学院细胞生理与代谢系教授Roberto Coppari说，“危及生命的低血糖症，对脂肪代谢的负面影响和胆固醇的增加：这些都是胰岛素的一些严重的副作用。这就是为什么我们正在寻求开发更有效和更少危险的补充或替代疗法。” 【4】Nature：我国科学家揭示糖尿病跨代传播新机制 doi：10.1038/s41586-022-04756-4 对症治疗是过去治疗慢性病的一种常见方法。例如，糖尿病的治疗是通过控制葡萄糖的增加和用胰岛素缓解多种由糖尿病引起的并发症。然而，如何预防糖尿病在科学界和医学界仍然是一个谜，发现这种疾病的起源以进行早期干预已成为全球研究热点。 在一项新的研究中，中国浙江大学医学院附属妇产科医院的黄荷凤（Huang Hefeng）教授课题组和中国科学院分子细胞科学卓越创新中心徐国良（Xu Guoliang）教授课题组发现了糖尿病代际传播的新机制。他们的研究表明，在卵母细胞发育过程中存在一个对环境敏感的窗口，它赋予下一代葡萄糖耐受不良的易感性。相关研究结果发表在2022年5月26日的Nature期刊上。 作为一位知名的妇产科医生，黄教授对母体对其后代的潜在影响很感兴趣。为此，她带领她的课题组对不良的母体环境因素引起的成年后代的疾病进行了研究。他们发现暴露于高葡萄糖/雄激素可以通过改变子宫内胚胎/胎儿的DNA甲基化图谱或影响精子/卵子的表观遗传学修饰而引发慢性疾病的代际或跨代遗传。黄教授已从临床调查和动物模型中得出结论，糖尿病和高血压等慢性疾病可能是由发育引起的，因此率先报告了“通过配子进行表观遗传”的假说。然而，这一假说仍未得到验证。 为了证实这一假说，黄教授课题组开始关注以下问题：孕前的母体环境因素是否影响后代的健康？母体高血糖是否会通过卵母细胞增加慢性疾病的风险？为了解决这些问题，这些作者建立了一种雌性高血糖小鼠模型。为了排除高血糖对胚胎和胎儿发育的持续影响，他们巧妙地取出受影响的卵母细胞进行体外受精，并将胚胎移植到健康的寄养小鼠身上以产生后代。代谢测量显示它们的后代表现出葡萄糖耐量受损，表明受不良高血糖环境影响的卵母细胞增加了对慢性疾病的易感性。因此，这一发现支持了黄教授的假说。 【5】科学家揭示人类糖尿病和心脏病发病之间的神秘关联！ 新闻阅读：Explaining the link between diabetes， heart disease 近年来，全球糖尿病患者数量在不断攀升，而糖尿病患者经常面临着心脏病发病风险的增加，近日，来自梅奥诊所的研究人员揭示了糖尿病和心脏病这两种慢性疾病之间的关联。研究者表示，2型糖尿病患者死于心血管疾病的可能性是普通个体的四倍，这或许就使得临床医生认识到需要降低糖尿病患者的心脏病发病风险，而不仅仅是管理其机体的葡萄糖或血糖水平。 研究者Wamil说道，积极的改变生活方式，比如戒烟、减肥、多锻炼、健康饮食并控制机体血压或许都能促进机体更好的心脏健康，而有研究表明，通过实现对这些心血管疾病风险因素的良好控制，我们不仅能明显改善机体的生活质量，最重要的是还能将糖尿病患者的寿命平均延长8年时间。 心脏病和糖尿病是两种慢性疾病，在大多数情况下都是无法治愈的，糖尿病会损伤机体血管健康，让心肌变硬，最终导致机体液体潴留和心力衰竭等问题，而糖尿病患者患冠状动脉疾病和心脏病发作的风险也相对较高。由于糖尿病所造成的机体神经损伤，因此患者或许并不会感觉到胸痛或其它类型的胸部不适，而这些信号也预示着机体的心脏或许出了问题，因此患者的心脏病或许直到晚期才被发现，那时候可供选择的治疗方法也相对较少。 【6】Diabetes Care：失眠或会增加人群患2型糖尿病的风险 doi：10.2337/dc21-0089 近日，一篇发表在国际杂志Diabetes Care上题为“Assessing the Causal Role of Sleep Traits on Glycated Hemoglobin： A Mendelian Randomization Study”的研究报告中，来自布里斯托大学等机构的科学家们通过研究发现，难以入眠或睡不安稳的人群或许要比很少出现睡眠问题的人群更容易出现高血糖问题，研究者指出，失眠或许会增加人们患2型糖尿病的风险，且改善失眠的生活方式或药物疗法或许会帮助预防或治疗这种状况。 此前研究中，研究人员发现，失眠（睡眠不足或较晚睡觉）或与高风险的2型糖尿病有关，而本文研究中，研究人员评估了是否睡眠特征对机体血糖水平的因果效应能帮助解释这种关联。研究人员利用一种名为孟德尔随机化的统计学技术来观察五种睡眠措施（失眠、睡眠时长、小睡、早晨偏睡型和夜晚偏睡型）与通过测定HbA1c水平来评估机体平均血糖水平之间的关系。利用孟德尔随机化技术（即根据出生时随机分配的遗传代码来对人群进行分组）就能帮助研究人员消除结果中的任何偏差。 通过对居住在英国超过336，999的成年人进行研究后，盐焗这发现，那些报告经常难以入睡或睡不安稳的人群相比从来、很少或有时睡眠困难的人群而言机体中的血糖水平较高，且研究人员并未发现其它睡眠特征对机体血糖水平存在影响的明确证据。这些研究发现或许还能帮助改善科学家们理解睡眠干扰影响机体患2型糖尿病风险的机制，此外，改善失眠的生活方式和/或药物干预疗法或许还能帮助预防或治疗糖尿病。 【7】Nat Commun：揭开2型糖尿病发生背后的神秘面纱 doi：10.1038/s41467-022-28660-7 30多年来，科学家们一直试图揭开一种关键生物分子如何自我组装成为称之为淀粉样蛋白的异常蛋白样物质的神秘面纱，这种淀粉样蛋白在2型糖尿病的发生过程中扮演着关键角色，2型糖尿病在全球影响着超过3亿人的健康。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Tuning the rate of aggregation of hIapp into amyloid using small-molecule modulators of assembly”的研究报告中，来自利兹大学等机构的科学家们通过研究首次识别出了人类胰岛淀粉样多肽（hIapp，human islet amyloid polypeptide）在转变为淀粉样物质时所发生的逐步变化；同时他们还发现了一种能加速或减缓这一过程的新型化合物。 在健康人群机体中，hIAPP是由胰腺中的胰岛与激素胰岛素一起分泌产生的，其有助于调节机体血糖水平和胃部中的食物量；当hIapp发生故障时，其就会形成称之为淀粉样纤维的蛋白样物质的团款，从而就会杀灭胰腺中产生胰岛素的胰岛结构。淀粉样纤维的堆积在2型糖尿病患者中非常常见，尽管目前研究人员对其如何诱发疾病背后的分子机制知之甚少。 这篇研究报告中，研究人员不仅描述了在hIapp分子转化为淀粉样纤维时所观察到的复杂分子改变，还发现了两种名为分子调节剂的化合物，其能够控制这一过程，其中一种化合物能减缓这一过程，而另一种则能加速这一过程。这些分子调节剂通常能被用来作为化学工具，从而帮助科学家调查淀粉样纤维生长的方式以及其如何和为何会成为有毒物质。重要的是，其能为开发阻断或控制淀粉样纤维形成的药物提供一定的研究起点，并有助于帮助开发治疗2型糖尿病的新型疗法。 【8】Cell Metab：揭示富含果糖和脂肪的西方饮食导致糖尿病新机制 doi：10.1016/j.cmet.2022.05.007 在一项新的研究关于高脂肪、高果糖饮食的最新发现之后，那些习惯性地倾向于食用汉堡、薯条和苏打水的人可能会对他们的饮食选择三思。具体而言，在这项新的研究中，来自美国寺崎生医创新研究所、杜克大学、罗格斯大学、北卡罗来纳州立大学、加州大学欧文分校和中国西安交通大学、武汉大学的研究人员发现，高脂肪饮食可以增加小肠中的果糖代谢，导致一种名为甘油酸（glycerate）的果糖特异性代谢物释放到血液循环中。血液循环中的甘油酸随后可导致产生胰岛素的胰岛β细胞受损，增加葡萄糖耐量障碍的风险，如2型糖尿病（T2DM）。相关研究结果于2022年6月9日在线发表在Cell Metabolism期刊上 尽管T2DM通常发生在老年人身上，但它已经越来越多地发生在年轻人身上。仅在过去20年里，T2DM的发病率就增加了一倍。同样令人担忧的是与T2DM相关的健康风险，包括心脏病和中风。在T2DM中，胰岛素水平不足，其中胰岛素是一种调节葡萄糖进入外周细胞的激素；这通常是由于胰岛素抵抗引起的，胰岛素抵抗指的是外周组织对胰岛素没有正常反应，摄入较少的葡萄糖。为了补偿这种情况，胰腺过度工作以分泌额外的胰岛素，最终丧失这种能力。结果就是血液中的葡萄糖不健康地积累起来。 关于高果糖和高脂肪饮食对TD2M发展的影响，已经进行了很多研究。过去的研究已表明，果糖在肝脏中产生有害的影响。然而，进一步的研究表明，这些影响通常是通过小肠内的果糖代谢来避免的；只有当果糖水平过高时，肝脏才会参与代谢过程。 这些矛盾的观察促使这些作者探索小肠中的果糖代谢，以确定它在T2DM发展中的作用。在小鼠实验中，喂食高脂肪饮食，同时喂食相应数量的糖，导致小肠中的果糖代谢更高。在小肠中产生了更多的果糖代谢中间物---甘油酸，并释放到全身血液循环中。这些观察结果表明，高脂肪饮食可以提高小肠中的果糖代谢，并增加血液循环中甘油酸的产生。 【9】Cell Rep：科学家揭示单基因糖尿病发生的新型疾病分子机制 doi：10.1016/j.celrep.2022.110425 青年成年发病型糖尿病（MODY，Maturity-onset diabetes of the young）是一种由单基因突变所引起的疾病，这种通常受MODY影响的基因对β细胞的发育和功能都非常重要，而β细胞对于维持机体中胰岛素和胰高血糖素的水平至关重要。MODY好发于25岁以下的年轻人群中，主要表现为非常多样化的疾病特征，一些患者需要使用饮食和药物进行治疗，而另一些患者则需要使用注射胰岛素来控制疾病的进展。 近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“An HNF1α truncation associated with maturity-onset diabetes of the young impairs pancreatic progenitor differentiation by antagonizing HNF1β function”的研究报告中，来自伦敦大学国王学院等机构的科学家们通过研究揭示了HNF1A（肝细胞核因子1A，hepatocyte nuclear factor 1A）基因中常见的MODY3突变如何引起人群糖尿病的，研究人员对携带相同基因突变的患者表现出多种MODY特征感到非常好奇，甚至在同一个家庭中亦是如此。 在培养皿中，研究人员将来自MODY3患者机体中的人类诱导多能干细胞（iPSCs）向体外β细胞谱系进行分化，同时他们从健康和MODY3的ipsCs衍生出胰腺类器官（简单和微观的“迷你器官”），旨在理解突变对β细胞发育和功能的影响效应，结果发现，MODY3突变会导致短链HNF1A蛋白的形成，从而就会损伤其与自身及HNF1B的结合，并能降低对β细胞发育非常重要的基因的表达，反过来这或许会导致MODY3系的发育缺陷，以及体外功能性胰腺祖细胞和β细胞形成的减少。 图片来源：https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)00149-8?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124722001498%3Fshowall%3Dtrue 【10】Nat Commun：新型糖尿病靶点或能帮助保护胰腺β细胞的功能 doi：10.1038/s41467-022-28360-2 1型糖尿病的一个核心特征就是缺少制造胰岛素的胰腺β细胞，近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“The IGFBP3/TMEM219 pathway regulates beta cell homeostasis”的研究报告中，来自米兰大学等机构的科学家们通过研究识别出了一种诱发胰腺β细胞死亡的有害细胞通路，当阻断小鼠和人类机体胰岛（β细胞所在的场所）中的这种通路后，就能保留胰腺β细胞，并增加胰岛素的产生，且能预防或减缓糖尿病开端。 文章中，研究人员利用三种不同的糖尿病小鼠模型进行研究后发现，无论是通过遗传性手段或是抗体方法来阻断这种通路，这种保护性效应或许都存在，而对人类细胞和糖尿病患者进行研究所得到的结果与对小鼠进行的研究发现一致，为此研究人员希望能开发出一种治疗性手段来阻断这种通路从而治疗1型糖尿病。 研究者表示，这种通路包括由产胰岛素的β细胞上名为TMEM219的死亡受体和胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP3）组成，IGFBP3能与TMEM219受体相互作用，当IGFBP3能与TMEM219结合时，β细胞就会通过细胞凋亡过程发生死亡。研究者Fiorina说道，我们相信这是一种能维持β细胞群体得到控制的自然机制，我们认为，在疾病发生过程中，IGFBP3的产生会增加，所以就会出现β细胞的缺失。 本文研究就支持了这一观点，研究人员对不同糖尿病患者群体进行研究发现，相比非糖尿病患者而言，糖尿病患者机体血液中循环的IGFBP3的水平会增加，而且在患有糖尿病和糖尿病前驱的小鼠机体中，IGFBP3的水平也会升高。在小鼠机体中，研究者利用多种方法阻断了IGFBP3/TMEM219通路，即阻断GFBP3并剔除了TMEM219受体基因，或利用基于部分TMEM219的方式来利用重组蛋白，每种方法都保留了β细胞的功能，并增加了胰岛素的产量，同时就能减缓或预防糖尿病发生，当研究者在较长时间内阻断该通路时，β细胞群体就会被扩大。（生物谷Bioon.com） 生物谷更多精彩盘点！敬请期待！