MMP-7

关注并星标CPHI制药在线 ActRⅡ存在于脂肪和肌肉细胞中。在脂肪细胞中，激活素通过ActRⅡ进行脂质存储，阻断该信号通路可促进脂肪代谢。在肌肉细胞中，ActRⅡ受体传导的信号通路能够抑制肌肉生长并导致其萎缩，阻断骨骼肌中的激活素信号可以抑制这种萎缩，并可以促进肌肉质量的增加，帮助肥胖患者在减肥的同时改善身体成分和代谢。因此，ActRⅡ认为是下一代热门减肥药物的开发靶点。 关于ActRⅡ ActRII，即激活素Ⅱ型受体，是转化生长因子β（TGF-β）受体家族的成员，包括活化素A和活化素B，以及BMP7、BMP9、BMP10、GDF1、GDF8（Myostatin）、 GDF11和Nodal在内的其他TGF-β家族成员的II型受体。 ActRII有ACVR2A（又称为ActRIIA）和ACVR2B（又称为ActRIIB）两种，其多个配体被证明是骨骼肌质量负调控因子，如Activin和GDF11，其中ActRIIB最初被确定为GDF8的主要受体。 ActRII的生物学功能与激活素I型受体（ActRI）密不可分。激活素、GDF8和GDF11通过ActRII和ActRI触发信号传导。ActRII是主要的配体结合受体，与ActRII结合后，配体和ActRII与ActRI形成复合物，刺激细胞质中Smad2和Smad3转录因子的磷酸化。磷酸化的Smad2/3随后转运至细胞核，调节包括MyoD在内的靶基因的转录。其中GDF8/ActRII通路被确定为调节骨骼肌大小的关键。 激活素与ActRII结合后触发的信号是机体胚胎发育、器官形成、激素合成、细胞分化、免疫调节等重要生理活动的执行者，其异常与多种疾病高度相关，包括代谢性和免疫性等多种疾病类型，如骨骼肌肉萎缩、肥胖、贫血、肺纤维化。 ActRII靶点进展 目前全球监管机构已批准两款ActRII药物，即BMS的ActRIIB-Fc融合蛋白药物Luspatercept和默沙东/Acceleron的ActRIIA-Fc融合蛋白药物Sotatercept。 Luspatercept是一种可溶性融合蛋白,由人免疫 球蛋白G1（IgG1）的Fc结构域与ActRIIB的细胞外结构域融合而成。Luspatercept能够作为TGF-β的配体陷阱，防止TGF-β激活Smad2/3信号通路，进而促进晚期红细胞的分化和成熟，提高血红蛋白水平。目前，Luspatercept已在美国获批三项适应症：需要定期输注红细胞（RBC）的成人β-地中海贫血；骨髓增生异常综合征（MDS）伴环形铁粒幼细胞或骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤伴环形铁粒幼细胞和血小板增多相关贫血；未经红细胞生成刺激剂（ESA）治疗、需要定期接受红细胞输注（RBC）的中低危MDS成人患者的贫血。该药最初由BMS旗下的新基研发，新基在与BMS整合前，曾与 Acceleron联合开发 Luspatercept。 Sotatercept是一款ActRIIA融合蛋白，其将ActRIIA经过改造的细胞外域与抗体的Fc端融合在一起，可以阻断激活素与细胞膜上的受体结合，从而降低激活素介导的信号传导。2024年3月，该药被FDA批准用于治疗成人肺动脉高压（PAH），以提高运动能力，改善WHO功能分级，并降低临床事件恶化风险。值得一提的是，Sotatercept最初由Acceleron 研发，2021年10月默沙东斥资115亿美元收购Acceleron，将Sotatercept纳入囊中。据Evaluate预测，Sotatercept 2028年销售额有望达到26亿美元，产品的净现值达116亿美元。 此外，据公开资料全球还有多款在研ActRII药物，详见下表。在研ActRII药物适应症多样，涉及骨髓增生异常综合征、肥胖、肺动脉高压等。ActRII药物的药物类型也比较多元化，涉及抗体类融合蛋白、单特异性抗体和双特异性抗体。 研发进度上，在研ActRII药物大多处于临床前阶段。Elritercept和Bimagrumab进展较快，已进入临床III期阶段。其中Elritercept（KER-050）是一种工程化配体陷阱，由ActRIIA的修饰配体结合域与人类抗体Fc结构域部分融合组成。 2021年12月，翰森制药与Keros Therapeutics达成合作协议，获得KER-050的大中华区权益，翰森制药将支付2000万美元预付款以及1.705亿美元里程碑金额，外加两位数比例的销售分成。 2024 EHA上公布的Elritercept在较低风险MDS患者中开展的临床II期试验数据显示：55.6%的患者在治疗的前24周内达到了血液学改善红系反应（HI-E）和/或输血独立，包括50.0%的高输血负担患者。基线促红细胞生成素（EPO）<500U/L的患者与总体患者相比总缓解率（ORR）更高（60.6% vs 55.6%），且非环状铁粒细胞（RS） MDS患者中的8周以上输血独立率显著较高（40% vs 22.2%），特别是在高输血负担患者中（50% vs 23.1%）。同时，基线EPO<500U/L的患者中有26例（32%）维持了≥24周的输血独立性。 数据截止时，输血独立的中位时间仍未达到，维持了≥24周的输血独立性患者中仍有16例患者持续保持输血独立性，11例（11/16）输血独立时间超过52周，其中6例在基线时具有高输血负担。对于输血独立患者，FACIT-疲劳评分的平均改善在24周内超过了临床意义阈值，特别是对于那些输血独立超过24周的患者，研究观察到了血红蛋白和血小板上升。 安全性方面，97.7%的患者经历了治疗期间不良事件（TEAE），大多数为轻度至中度。最常见的TEAE为腹泻（27.6%）、疲劳（25.3%）、呼吸困难（20.7%）、头晕（19.5%）、COVID-19（18.4%）、恶心（18.4%）和贫血（17.2%）。 Bimagrumab是一种靶向ActRII的人单克隆抗体，礼来通过斥资19亿美元收购Versanis将其纳入囊中。Bimagrumab在肥胖或超重2型糖尿病患者中开展的临床II期试验的第48周数据显示：与安慰剂相比，Bimagrumab 组受试者总体脂肪减少（-20.5% vs-0.5%）,去脂体重增加（+3.6%vs-0.8%），腰围减少（-9cm vs +0.5cm），体重减少（-6.5% vs-0.8%）。安全性方面，Bimagrumab组最常报告的不良事件是轻度腹泻(41% vs 11%)和肌肉痉挛(41% vs 3%)，其中首次给药后腹泻频率最高，此后逐渐减少。2024年10月，Bimagrumab联合替尔泊肽增肌减脂的临床II期临床启动。 Cibotercept（KER-012）处于临床II期阶段。该药是Keros Therapeutics开发的一款蛋白质治疗候选产品，由与人类抗体Fc结构域部分融合的ActRIIB的修饰配体结合结构域组成，其被设计用于结合并抑制包括激活素A和激活素B在内的TGF-β配体的信号转导，从而潜在地增加骨骼质量。同时，KER-012介导的对激活素A和激活素B的抑制也具有增加BMP信号通路的潜力。目前，Keros正在针对KER-012开展一项探讨KER-012联合背景疗法治疗成人肺动脉高压(PAH)的安全性和有效性的研究（NCT05975905）。 已公布的KER-012在健康绝经后妇女中开展的临床I期试验数据显示：与安慰剂相比，单次给予KER-012后，受试者中与炎症和结构重塑通路相关的血清蛋白发生了改变，例如纤维化标志物MMP-7和MMP-10减少、促炎细胞因子IL-6和IL-11减少、抗炎细胞因子IL-4和IL-35增加，以及巨噬细胞极化标志物MARCO和sCD163增加。此外，接受KER-012的受试者的心脏功能障碍生物标志物血清N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）也持续减少。 LAE102、STM 434处于临床I期，其中LAE102是来凯医药自主研发的一款针对ActRIIA的选择性单克隆抗体，相较Bimagrumab有望提升安全性，公司计划将其开发用于治疗肥胖和代谢疾病、肺动脉高压等。在临床前研究中，LAE102已显示出增加肌肉并减少脂肪的效果。而且，LAE102与GLP-1受体激动剂联用，可进一步减少脂肪，并显著降低GLP-1受体激动剂导致的肌肉流失。2024年上半年，LAE102先后在美国和中国获批临床，针对肥胖。2024年6月，该药在国内针对超重/肥胖的临床I期试验完成首例患者给药。 此外，来凯医药围绕ActRII受体还自主开发两款候选药物，即ActRIIB选择性抗体LAE103和ActRIIA/IIB双靶点抑制剂LAE123，拟用于肌肉再生及与之相关的适应症。 ActRII药物减重增肌潜力看好，引发多起合作 整体来看，ActRII靶点并未取得巨大成功，但已引起多家药企重视，并引发多起交易。 2023年7月，礼来斥资19.25亿美元收购Versanis Bio。Versanis Bio旨在开发一种治疗代谢性疾病和肥胖症的first-in-class疗法，其核心产品Bimagrumab是一种结合激活素II型A和B受体以阻断激活素和肌肉抑制素信号传导的单克隆抗体，目前正在BELIEVE IIb期研究中单独进行评估，并与Semaglutide（司美格鲁肽）联合治疗成人超重或肥胖。 2024年5月，阿斯利康与SixPeaks达成了一项战略合作。据合作协议，阿斯利康参与A轮融资，并承诺提供包括预付款和短期付款在内的最高8000万美元资金。作为交换，阿斯利康获得在公司为其主导抗体提交IND申请时以预定价格收购SixPeaks的选择权。 SixPeaks致力于开发潜在“first-in-class“和“best-in-class”健康减肥疗法，其研发管线中包含一款旨在保存人体骨骼肌质量，靶向激活素（activin）受体IIA/B的抗体。在小鼠模型中进行的临床前研究表明，SixPeaks的主打在研疗法无论是单独使用，还是与GLP-1受体激动剂联用，在保存肌肉质量方面可能具有“best-in-class”的潜力。 而且，SixPeaks还开发出一种与GLP-1肽偶联的抗激活素受体IIA/B抗体，这可能成为一种潜在“first-in-class”疗法，在最大限度发挥GLP-1受体激动剂介导减重效果的同时保存肌肉质量。 2024年6月，Supercede Therapeutics与复旦大学和华东师范大学达成一项全球权益合作。据协议，Supercede Therapeutics将获得复旦大学和华东师范大学共同研发的处于临床前的小分子抗肿瘤恶病质肌萎缩、肌少症和增肌创新药物全球开发和商业化权益。据悉，该药物是一种新型口服小分子ActRII抑制剂，用于治疗肥胖症。 纵观这三项交易，企业都非常看中ActRII靶点在减重领域的潜力。与目前大火的GLP-1类减重疗法相比，ActRII抑制剂在减少脂肪的同时，还可增加身体的肌肉组成，被认为是下一代减肥药物的“种子选手”。 总结 相较大火的GLP-1靶点，ActRII在减重领域还有很长的路要走。目前，ActRII领域的竞争并不算激烈，在研药物也不多，其中Bimagrumab、LAE102在减重领域进展相对较快。期待ActRII药物早日获得重大突破，破解目前减肥药会使肌肉流失的困局。 END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

癌症类器官已成为当前癌症研究中广泛使用的工具，它们克服了传统二维癌细胞系培养的局限性。然而，传统类器官仍存在不足，比如缺乏足够的多细胞多样性、组织层次结构、生物持久性和实验灵活性，这限制了它们在模拟肿瘤微环境（TME）方面的能力，尤其是在结直肠癌（CRC）研究中，离体模型在临床应用中的转化率并不理想。 近日，瑞士联邦理工学院的Matthias P. Lutolf研究团队在Nature Biotechnology发表了题为“Patient-derived mini-colons enable long-term modeling of tumor–microenvironment complexity”的研究性论文，开发了一种患者特异性的结直肠癌模型，能够对肿瘤微环境复杂性进行长期模拟，弥补了传统类器官的关键缺陷，有望成为结直肠癌及其微环境研究的有力工具，并为个性化治疗策略的开发提供了新途径。 在这项研究中，Lutolf团队改进了他们之前开发的用于培养小鼠上皮肠干细胞的“迷你结肠”装置，利用组织工程和微制造技术，将健康的人类结肠细胞和来自患者活检的CRC细胞接种于该装置，制备了一种具有拓扑生物学复杂性、患者特异性的癌症类器官。 图：患者特异性“迷你结肠”生物组件和及微流控系统示意图 与传统类器官相比，这种“迷你结肠”不仅能实现细胞动态的实时、高分辨率评估，而且还能模拟长达一个月以上的肿瘤微环境，这使其成为评估长期药物反应的理想模型。例如，研究人员使用该“迷你结肠”对抗癌药物的长期疗效和副作用进行评价，发现SN-38（拓扑异构酶抑制剂伊立替康的活性代谢物）+AZD7762（细胞周期激酶CHEK1抑制剂）的联合疗法能够完全根除CRC细胞，且不会影响周围的健康组织。而化疗药物5-FU虽然能抑制癌细胞增殖，但不能消除肿瘤并会损害健康组织，这与该化合物的已知毒性一致。 此外，为了研究肿瘤微环境与结直肠癌的生物学相关性，研究人员将自体原代癌症相关成纤维细胞（CAF）整合到该系统中。研究发现CAF在CRC中通过引发白细胞介素-1β驱动的自分泌促炎程序促进了MMP7介导的侵袭性。随后，通过整合肿瘤浸润淋巴细胞，研究人员创建了一个多细胞类型平台，用于研究TME介导的免疫逃避过程，并证实CAF可以通过诱导CRC细胞中CD274的上调来促进免疫逃逸。 总的来说，这种患者特异性的“迷你结肠”克服了传统类器官的许多局限性，能够长期模拟肿瘤微环境的复杂性，为药物筛选、个体化治疗和肿瘤微环境研究提供了一个强大的新工具，展现出广阔的应用前景。此外，研究还发现这种“迷你结肠”的结构特征和培养条件也可适用于其他类型的上皮癌，有望拓展至不同类型肿瘤的研究中。 参考文献： Lorenzo-Martín, L.F., Broguiere, N., Langer, J. et al. Patient-derived mini-colons enable long-term modeling of tumor–microenvironment complexity. Nat Biotechnol (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41587-024-02301-4 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！ 点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~

前言癌症转移导致大多数与癌症相关的死亡，而抑制转移是一个长期且重要的临床目标。然而，专门针对转移过程的治疗仍未能提高患者的生存率，因为原发肿瘤细胞诱导转移性疾病的机制仍然难以捉摸。仅仅关注癌症基因特征则忽略了一个事实，即转移从根本上是一个机械过程，需要特定的细胞生物物理特性。基于此，人们提出了一种新的机制，即“细胞机械记忆”。实体瘤的发展通常与异常的细胞外基质（ECM）沉积和原发性肿瘤微环境（TME）的重塑有关，这增加了肿瘤细胞感知的机械应力。肿瘤细胞在转移过程中存活的能力通过原发肿瘤微环境中的机械应力来增强，这些微环境选择了适应良好的细胞。因此，有利于转移的生物物理适应是通过机械记忆保留的，记忆的程度受到机械应力的大小和持续时间的影响。破译肿瘤细胞机械记忆机制将是发现新的抗转移药物的关键。原发性肿瘤的机械应力细胞机械记忆的概念假设细胞响应于特定的物理微环境而改变其表型，并且即使在撤回原始物理刺激并暴露于新的微环境后，这种表型也会保持。原发性肿瘤细胞由基质硬化引发，并通过增强增殖、耐药性、因子的分泌、力的产生、机械性能的变化和迁移来适应，这些生物物理适应使肿瘤细胞能够克服环境障碍并在转移过程中存活下来。基质刚性与健康组织甚至良性肿瘤相比，实体恶性肿瘤表现出更高的硬度，如乳腺癌、胰腺癌、肝癌和前列腺癌，这一特征可作为诊断标志以及癌症风险，生存率和复发的预测指标。TME与其他组织一样，表现出复杂的机械行为，如粘弹性（随时间的负载松弛）和机械塑性（由于负载而产生的不可逆变形），这已被证明分别影响肿瘤细胞的扩散和迁移。TME机械性能的变化是由肿瘤细胞或活化的基质细胞重塑ECM引起的。这些基质细胞通常分泌TGF-β，导致ECM成分如胶原蛋白、纤连蛋白和透明质酸的过度沉积和交联。ECM沉积和交联的增加共同导致ECM硬度升高，从而影响肿瘤细胞表型。硬度增加也会激活成纤维细胞并促进α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）阳性肌成纤维细胞表型。这产生了一个正反馈回路，通过该回路增加的肌成纤维细胞激活刺激ECM的产生、ECM交联和肌成纤维体收缩性，从而促进进一步硬化。ECM的组成和硬度会影响免疫细胞，富含胶原蛋白的坚硬ECM会损害T细胞的浸润并降低其细胞毒性。此外，基质硬化降低了血管生长和完整性，并且通过Rho途径的内皮细胞机械感知的改变，导致TME中功能失调的血管系统。固体和流体应力ECM成分和硬度的变化，以及肿瘤生长，通过细胞-细胞和细胞-基质相互作用，导致物理力或压力施加在肿瘤细胞上，这些由非流体肿瘤成分施加的力称为固体应力。快速的肿瘤细胞增殖使TME紧张，而膨胀的更硬的肿瘤推动和移位周围的正常组织，这反过来又限制了肿瘤的扩张。结果，肿瘤核心中的肿瘤细胞在所有方向上经历压缩应力，而肿瘤外围的肿瘤细胞同时经历向外和向内的拉伸和压缩应力。流体应力，或由流体肿瘤成分施加的物理力，源于生长诱导的和周围组织诱导的固体应力，其导致肿瘤内和周围的血液和淋巴管的塌陷或损伤，这会在肿瘤内产生升高的间质液压（IFP）。IFP在肿瘤核心是均匀的，在2 毫米汞柱（0.3 kPa）和29 毫米汞柱（3.9 kPa）之间，在外周组织降至约0毫米汞柱。这种IFP梯度导致离开肿瘤的间质液流增加，这在肿瘤周围的肿瘤细胞上施加流体剪切应力和压力梯度，从而维持肿瘤细胞增殖并促进迁移和侵袭。细胞的生物物理适应固体和液体应力可以将机械记忆施加在肿瘤细胞上，肿瘤细胞在原发性TME中对高基质硬度的反应中经历生物物理适应，并且可能通过机械记忆来保留以促进转移。增殖与软基质相比，在较硬的2D基质上肿瘤细胞增殖增强。胶质瘤细胞系在坚硬的2D基质上分裂更快，扩散更多，这种作用受到整合素β1和粘着斑激酶（FAK）的调节。在乳腺脂肪垫纤维化的小鼠模型中，与对照组相比，原位注射的乳腺肿瘤细胞有更快的增殖，产生更大的肿瘤。存活率和耐药性除了增强细胞周期程序和增殖外，高基质硬度还促进抗凋亡能力，有助于增加肿瘤细胞存活率和耐药性。肝细胞癌细胞系（Huh7和HepG2）不仅在坚硬的2D合成凝胶上表现出增强的增殖，还减少了对顺铂治疗的细胞凋亡。细胞因子的分泌为了进一步促进更有利于肿瘤生长和逃避治疗的微环境，肿瘤细胞可以适应性地分泌各种因子来改变基质、内皮和免疫细胞表型。基质金属蛋白酶（MMPs）降解ECM蛋白，促进肿瘤生长和侵袭，就是一个关键的例子。暴露于较硬的2D胶原基质在胰腺癌细胞系Panc-1中增加了MMP活性。在2D聚丙烯酰胺凝胶上，人类结直肠癌细胞（T84细胞系）增加了MMP7的表达，以响应更高的基质硬度。基质硬度的增加还通过涉及内皮细胞MMP活性的机械敏感性途径直接进一步促进血管生成。此外，高基质硬度可以通过肿瘤细胞分泌血管内皮生长因子（VEGF）等促血管生成因子间接调节血管生成，从而影响内皮细胞的行为。肿瘤细胞还可以分泌细胞因子，募集免疫细胞以应对高基质硬度。在人类乳腺肿瘤中，侵袭前沿巨噬细胞数量最多，那里的基质最硬，TGF-β信号传导最高。类似地，小鼠乳腺肿瘤中的高胶原密度诱导高环氧合酶-2（COX2）表达和高水平分泌的细胞因子，从而增加巨噬细胞和中性粒细胞的募集。力的产生为了补充其改变的生长和分子因子分泌，肿瘤细胞相对于正常细胞进一步表现出不规则的牵引力。从机制上讲，肿瘤细胞对高ECM硬度的反应产生的力是由整合素聚集和通过EGFR的信号传导驱动的，EGFR激活细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）并增加RHO–RHO相关激酶（ROCK）介导的肌动球蛋白收缩性。通过机械记忆维持增强的力的产生和相关途径的激活，它们可能有助于转移，尤其是在远处肿瘤细胞外渗期间。可变形性收缩力的改变进一步伴随着细胞变形能力的变化。一些对乳腺、卵巢、前列腺和膀胱癌症细胞系的研究表明，肿瘤细胞柔软度随着转移潜力的增加而增加。但其他研究也发现，在前列腺、皮肤和肾脏癌症细胞系中，情况并非如此。事实上，肿瘤细胞的柔软度或硬度对每个肿瘤来说都是独特的，并且可能取决于许多因素，如起源组织、空间定位、致癌驱动因素或转移部位。细胞在受限空间中迁移时是否软化可能取决于细胞极性和迁移轨道的几何形状。此外，转移潜能和肿瘤细胞变形能力之间的关系取决于基质硬度。几项研究表明，与非侵袭性肿瘤细胞或正常细胞相比，侵袭性肿瘤细胞可以调节其机械特性以响应ECM硬度。值得注意的是，一些侵袭性肿瘤细胞因ECM硬度升高而变得更硬，如MDA-MB-231、KPR172HC和PC3细胞系；而另一些则变得更软，如ACHN、4T1和SW620细胞系。通过机械记忆在原代TME中获得的强细胞机械特性的保留可以帮助肿瘤细胞抵抗转移过程中遇到的各种机械应力。迁移基质硬度和肿瘤细胞迁移之间的关系与肿瘤细胞的转移潜力有关。高度侵袭性口腔鳞状细胞癌细胞系（SCC25）在较硬的基质上集体和单独迁移更快，而侵袭性较小的细胞系（Cal27）对底物硬度不敏感。事实上，基质硬度和由此产生的作用于细胞核的力促进了参与EMT过程的转录因子的易位，这些转录因子在肿瘤细胞传播中起着关键作用。机械记忆与表观遗传学细胞机械记忆和持续的表观遗传学修饰，它们是使肿瘤细胞即使在扩散后也能保留原发肿瘤中获得的生物物理适应的分子机制。肿瘤细胞通过整合素的激活感受到高基质硬度，整合素促进细胞骨架重排，进而促进机械转导转录因子、runt相关转录因子2（RUNX2）和yes相关蛋白（YAP）的核转位。这些机械感应和机械转导机制在暴露于坚硬基质的几分钟到几小时内发生。在较长的时间尺度上，机械转导可导致表观遗传学变化，包括通过组蛋白乙酰转移酶（HATs）和组蛋白脱乙酰酶（HDACs）进行的组蛋白修饰、DNA甲基化和非编码RNA。如果机械应力的大小和启动时间足够（几天到几周），表型适应将通过持续表观遗传变化编码的肿瘤细胞机械记忆来维持。机械记忆机制通过将原发肿瘤中获得的肿瘤细胞生物物理适应与驱动继发部位疾病进展的适应直接联系起来，在转移过程中发挥着基本作用。目前的研究主要集中于非癌细胞中的持续表观遗传变化，尚不清楚原发性TME中存在的机械信号是否通过持续表观遗传学变化和染色质重塑调节癌细胞的转移潜能。然而，这一假设非常合理，因为TME中的机械应力被证明可以通过组蛋白修饰诱导非恶性细胞的致瘤性，并且导致肿瘤发生的分子途径也可以赋予肿瘤细胞转移特性。此外，与成纤维细胞或MSCs类似，肿瘤细胞已显示出对高基质硬度的反应形成机械记忆。因此，它们很可能通过持续的表观遗传变化来保持长期的机械记忆。转移的生物物理进化遗传不稳定和不受调控的增殖导致异质性原发性肿瘤细胞群体。微环境障碍，如免疫监测、缺氧或机械应力，然后选择表现出特定特征的原发肿瘤细胞，使其能够克服这些障碍并发生转移过程。因此，肿瘤细胞的转移特征不仅可以由于遗传不稳定而随机发生，还可以通过获得持续的表观遗传变化而出现，从而引起细胞对机械应力的生物物理适应，称之为“生物物理进化”。外渗在原发性肿瘤中获得的生物物理适应中，有几种是通过肿瘤细胞的机械记忆保留的，并且可以增强循环肿瘤细胞在继发部位的外渗。肿瘤细胞通过后部皮层收缩产生增加的细胞内压力，以促进细胞核收缩通过如基质孔和内皮细胞之间的细胞间隙。在外渗时，还需要整合素β1的参与。此外，通过肿瘤细胞分泌血管生成因子和MMPs重塑血管系统，进一步促进外渗。休眠在原发肿瘤中获得并通过机械记忆保留的肿瘤细胞生物物理适应也可以调节继发部位的细胞休眠。到达远处器官的肿瘤细胞由于未能与整合素β1结合并激活FAK，以及次要部位的不利的生化和机械环境而处于休眠状态。通过机械记忆保留可能会阻止肿瘤细胞在到达转移部位时首先进入休眠状态。定植在原发TME中机械诱导并通过机械记忆保留的生物物理适应也会影响远处器官的定植。肿瘤细胞对原发性TME中基质硬度升高的反应增强了其存活率、干性和增殖。在转移后，增加的癌症干性可以赋予肿瘤细胞重新启动肿瘤生长的能力；此外，保留增强的生存表型可以帮助肿瘤细胞耐受次级器官的恶劣微环境；最后，机械诱导的各种可溶性因子的分泌可能促进转移定植。小结TME的特征包括各种苛刻的机械应力，包括增加的基质刚度以及固体和流体应力。针对这些机械应力获得的肿瘤细胞生物物理适应已在原发性肿瘤中得到广泛研究。适应原发性肿瘤中机械应力的肿瘤细胞可以增加它们的适应度；机械应力的大小和持续时间过机械记忆保留改变了所选细胞的表型；此外，生物物理适应在整个转移过程中保持不变，并影响肿瘤细胞外渗、休眠和在远处定植。因此，进一步深入了解机械记忆在转移中的作用将是设计新型抗转移药物和提高患者生存率的关键。参考文献：1.Linking cell mechanical memory and cancer metastasis. Nat Rev Cancer.2024 Jan 18.封面图来源：123rf追缉阿尔茨海默病致病元凶，人类用120年等到仑卡奈单抗股价涨超170%！歌礼跟涨11%，Sagimet宣布2期临床试验成功2023年，这些中国生物技术公司出现扭亏为盈点击阅读原文，查看更多精彩内容