NFKBIZ

*仅供医学专业人士阅读参考在谈抗癌的时候提起中性粒细胞，我们总是没有好印象。虽然它是人体免疫的第一道防线，发挥着多种多样的功能，但它抗癌还是抑癌仍旧没有定论。奇点糕写到它的时候，中性粒细胞更多扮演着免疫抑制者的角色，并带来更差的抗癌预后。中性粒细胞的研究其实很难做，它的“寿命”很短，通常只有6-8小时，使得大多数单细胞RNA测序手段无法完成高通量测序；同时，中性粒细胞的mRNA含量又很低，对比巨噬细胞和单核细胞的2.55mg/百万细胞，中性粒细胞的mRNA仅有0.33mg，无疑进一步增加了分析难度。所以，虽然中性粒细胞遍布人体，但我们对这个亲密伙伴的认识仍然很初级。今日，复旦大学附属中山医院樊嘉/高强、中国科学院上海免疫与感染研究所张晓明、复旦大学生物医学研究院杨力课题组在《细胞》杂志发文，研究者们使用新方法分析了143名患者的17个癌种225个样本的单个中性粒细胞转录组。研究者发现，中性粒细胞的表型非常多样，可大致分为10种不同的细胞状态，其中三种在癌症中较为常见，尤其是HLA-DR+CD74+抗原递呈型中性粒细胞值得关注，它在多个癌种中与更好的预后相关。进一步分析发现，HLA-DR+CD74+抗原递呈型中性粒细胞可以诱导T细胞反应，形成有助于抗肿瘤免疫的“热肿瘤”微环境，可协助免疫治疗。这一过程与亮氨酸代谢有关，或可通过短程亮氨酸饮食干预。论文题图中性粒细胞浸润实体瘤的程度在癌种间并不相同。研究者们测试了不同免疫定量算法，对TCGA中31种实体瘤中中性粒细胞浸润程度进行了分析，建立了标准浸润评分和中性粒细胞的组织选择模式，在此基础上完成了对不同癌种样本的标准采样策略，并最终实现了对17个癌种143例患者共计225例样本的中性粒细胞单细胞转录组分析。从分析结果来看，中性粒细胞群体的异质性相当大，研究者将其归为10个大群，分别以以下分子为标记：S100A12+，HLA-DR+CD74+，VEGFA+SPP1+，TXNIP+，CXCL8+IL1B+，CXCR2+，IFIT1+ISG15+，MMP9+，NFKBIZ+HIF1A+，ARG1+。这些亚群具有不同的表型和可塑性，例如HLA-DR+CD74+亚群表现出MHC-II分子的高表达和癌症中的普遍浸润；CXCL8+IL1B+亚群可能代表炎症反应，CXCR2+亚群则有特定趋化性特征。中性粒细胞可分为10个亚群在所有亚群中，HLA-DR+CD74+和VEGFA+SPP1+是最为丰富的亚群，它们对癌种有不同偏好，HLA-DR+CD74+中性粒细胞在非小细胞肺癌、膀胱癌和卵巢癌中富集，肾细胞癌和口腔鳞状细胞癌中较少；VEGFA+SPP1+中性粒细胞的“喜好”则完全相反。研究者将这些亚群与TCGA中的泛癌数据进行了对比分析，发现VEGFA+SPP1+中性粒细胞与预后更差显著相关，而HLA-DR+CD74+中性粒细胞则与预后更好有关，说明后者可能具有一定的抗癌潜力。HLA-DR+CD74+中性粒细胞有什么独到之处？研究者分析了HLA-DR+CD74+中性粒细胞的代谢途径，发现它表现出显著的氨基酸代谢富集，尤其是亮氨酸能够显著上调HLA-DR和CD80等共刺激分子。进一步分析发现，亮氨酸能够显著促进MHC-II复合物组装、抗原加工蛋白酶和抗原装载过程相关基因的表达。这使得HLA-DR+CD74+中性粒细胞可以提呈肿瘤新抗原至T细胞，重塑T细胞免疫组库并增强抗原特异反应。作用机制那么，我们如何利用HLA-DR+CD74+中性粒细胞的这种抗肿瘤作用呢？研究者首先给予荷瘤小鼠含1.5%亮氨酸的水来提升体内的HLA-DR+CD74+中性粒细胞，虽然这有效提升了相应细胞的比例、改善了肿瘤微环境，但未能影响小鼠肿瘤的生长。但补充亮氨酸+抗PD-1治疗表现出了不错的效果，小鼠肿瘤体积显著缩小，并在不同的肿瘤模型中得到了复现；过继CD74+中性粒细胞同样可以增强免疫治疗的效果。亮氨酸+抗PD-1可有效缩小肿瘤研究者指出，中性粒细胞具有独特的优势。相较其他专业的抗原递呈细胞，中性粒细胞对炎症反应更加灵敏，它具有活跃的吞噬和趋化特性，这能使它们快速迁移和降解抗原；此外，中性粒细胞较短的半衰期也使得它们不容易被肿瘤微环境重编程为免疫抑制细胞，这些优势突出了中性粒细胞抗癌的独特价值。参考资料：[1]https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell/abstract/S0092-8674(24)00126-0[2]https://ibs.fudan.edu.cn/23/2b/c21019a664363/page.htm本文作者丨代丝雨

刚刚过去的2021年里，我们看到了一批创新疗法得以在中国快速获批以造福病患，其中至少有13款为临床急需境外新药。据不完全统计，截至2022年1月28日，在中国国家药监局药品审评中心（CDE）正式发布的三批共计73个品种的《临床急需境外新药名单》（非征求意见版本）中，已有45个品种正式在中国获批上市，让许多存在迫切临床需求的患者真正获益。本文中，我们将对2021年获批上市的临床急需境外新药做介绍。 1、百济神州：注射用司妥昔单抗 药物机制：IL-6抑制剂 适应症：多中心Castleman病 2021年12月，百济神州从EUSA Pharma引进的注射用司妥昔单抗已通过优先审评审批程序在中国获批，用于人体免疫缺陷病毒（HIV）阴性和人疱疹病毒8型（HHV-8）阴性的多中心卡斯特曼病（Castleman病）成人患者。公开资料显示，司妥昔单抗（siltuximab，Sylvant）是第一批临床急需境外新药之一，百济神州拥有该药在大中华区的开发和商业化权利。 多中心Castleman病是一种罕见、危及生命的衰竭性淋巴组织增生疾病，能够产生免疫细胞的异常增生，并在症状和组织学特征上与淋巴瘤有许多相似之处。研究表明，白细胞介素-6（IL-6）作为一种参与炎症、免疫及造血的多效性细胞因子，在多中心Castleman病的发病机制及临床症状中发挥着关键作用。司妥昔单抗正是一款IL-6抑制剂，它可用于直接中和在多种炎症中均能检测到升高的炎性细胞因子IL-6的活动。 2、安进（Amgen）：阿普米司特 药物机制：PDE4抑制剂 适应症：中度至重度斑块状银屑病 2021年8月，安进阿普米司特片（曾用名：阿普斯特）正式在中国获批，用于治疗符合接受光疗或系统治疗指征的中度至重度斑块状银屑病的成人患者。根据安进早前新闻稿介绍，阿普米司特（apremilast，Otezla）是中国首个获批用于斑块状银屑病治疗的口服磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，无需用药前筛查及常规实验室监测。 公开资料显示，阿普米司特最初由百时美施贵宝（BMS）旗下新基（Celgene）公司研发，安进于2019 年8月宣布以高达134亿美元收购获得了该药全球权益。在中国，阿普米司特曾被纳入第一批临床急需境外新药名单，适应症为银屑病。这是一种慢性、复发性、免疫介导多系统疾患，中至重度银屑病可降低生活质量甚至致残，传统药物有效性有限且存在多种潜在毒性。 3、百济神州：达妥昔单抗β 药物机制：GD2靶向单克隆抗体 适应症：神经母细胞瘤 2021年8月，百济神州从EUSA Pharma引进的达妥昔单抗β（曾用名：迪妥昔单抗）正式在中国获批，用于治疗12月龄及以上的高危神经母细胞瘤患者，也可用于伴或不伴有残留病灶的复发或难治性神经母细胞瘤患者。公开信息显示，达妥昔单抗β（dinutuximab beta，Qarziba）是一款GD2靶向单克隆抗体，曾被列入第一批临床急需境外新药名单，百济神州拥有在中国大陆独家开发和商业化该药的权利。 神经母细胞瘤是婴幼儿中最常见的癌症之一。它是一种极具侵袭性的肿瘤，具有高危神经母细胞瘤的儿童通常经历许多轮复杂而密集的治疗，包括化疗、手术、干细胞移植、放疗等。达妥昔单抗β可以与神经母细胞瘤细胞过度表达的特定靶标GD2结合，诱导双重免疫机制，使免疫系统破坏神经母细胞瘤的癌细胞。 4、济民可信：磷酸索立德吉胶囊 药物机制：SMO抑制剂 适应症：基底细胞癌（BCC） 2021年7月， NMPA正式批准由济民可信全资子公司济煜医药代理申报的磷酸索立德吉胶囊，用于治疗局部晚期基底细胞癌。索立德吉（sonidegib phosphate，Odomzo）是诺华（Novartis）研发的一种口服选择性SMO抑制剂，太阳药业（Sun Pharma）于2016年从诺华获得该药全球权益。2020年1月，济民可信与太阳药业达成合作，获得该药在大中华区的开发及商业化权益。 晚期基底细胞癌是一种持续的、痛苦的和高度毁容的癌症，它能严重损毁外形并危及生命。SMO是一种7次跨膜蛋白，调控Hedgehog（Hh）信号通路，该通路在干细胞维持、组织修复、晚期基底细胞癌中发挥关键作用。磷酸索立德吉可与Hh信号转导通路的跨膜蛋白Smoothened（SMO）结合，并对其产生抑制，从而发挥抗肿瘤作用。此前，该药曾被CDE纳入第一批临床急需境外新药名单。 5、山东博士伦福瑞达制药：丁苯那嗪 药物机制：VMAT 2抑制剂 适应症：亨廷顿舞蹈症（HD） 2021年6月，由山东博士伦福瑞达制药申报的5.1类进口新药丁苯那嗪片新药上市申请获得批准。该药曾以临床急需境外已上市境内未上市的罕见病药品（第一批），被CDE纳入优先审评，用于治疗亨廷顿病相关的舞蹈症。此前，亨廷顿舞蹈症已在中国被纳入《第一批罕见病目录》。这是一种罕见且致命的神经退行性疾病，患者会出现不自主运动的运动障碍。 公开资料显示，丁苯那嗪（tetrabenazine）也是首个在美国获批治疗亨廷顿舞蹈症的药物，主要通过可逆性的抑制中枢神经系统的单胺转运蛋白2（VMAT 2）来降低单胺类化合物，如5‑羟色胺，多巴胺和去甲肾上腺素等的供应，从而产生药理活性。 6、渤健（Biogen）：氨吡啶缓释片 药物机制：钾通道阻滞剂 适应症：多发性硬化（MS） 2021年5月，渤健公司氨吡啶缓释片（fampridine，Fampyra Comprimidos）在中国正式获批，用于改善多发性硬化合并步行障碍（EDSS评分4-7分）成年患者的步行能力。氨吡啶缓释片是一种钾通道阻滞剂，它通过改善跨脱髓鞘神经元的脉冲传导，来增强神经功能。公开信息显示，氨吡啶缓释片于2018年被纳入中国第一批临床急需境外新药名单。 多发性硬化是一种自身免疫性疾病，患者的免疫系统攻击保护神经的髓鞘，导致神经无法正常传导电信号，影响大脑和身体其它部分的交流，最终神经本身也会发生退化。行走障碍是MS最具破坏性的后果之一，也是MS患者最关注的症状之一，它会极大地影响患者的生活质量和社会参与度。据渤健早前新闻稿介绍，氨吡啶缓释片是首个具有改善MS成人患者的步行能力，并在MS成人患者中证明了其临床疗效的治疗药物。 7、武田（Takeda）：注射用维拉苷酶α 药物机制：酶替代治疗 适应症：1型戈谢病 2021年4月，武田旗下Shire公司的注射用维拉苷酶α（曾用名：注射用维拉西酶α）在中国获批上市，用于1型戈谢病患者的长期酶替代治疗（ERT）。公开资料显示，注射用维拉苷酶α（velaglucerase alfa，Vpriv）是在连续人类细胞系中通过基因活化技术生产的葡萄糖脑苷脂酶，该药被设计用来替代1型戈谢病患者缺乏的葡萄糖脑苷酶，具有与天然人类葡萄糖脑苷脂酶相同的氨基酸序列。此前，该药曾被纳入CDE第一批临床急需境外新药名单。 戈谢病是一种溶酶体贮积病，由于葡萄糖脑苷脂酶基因（GBA）突变导致机体葡萄糖脑苷脂酶活性缺乏，造成其底物葡萄糖脑苷脂在肝、脾、骨骼、肺，甚至脑的巨噬细胞溶酶体中贮积。据武田早前新闻稿介绍，注射用维拉苷酶α在治疗早期就可改善儿童和成人患者的贫血、血小板减少等症状、缩小因病肿大的肝脏和脾脏体积、改善相关骨骼疾病，并在后期持续改善或稳定患者症状。 8、罗氏（Roche）：玛巴洛沙韦片 药物机制：抑制cap-依赖型核酸内切酶 适应症：流感 2021年4月，罗氏流感创新药玛巴洛沙韦片正式在中国获批，用于治疗12周岁及以上急性无并发症的流感患者，包括存在流感并发症高风险的患者。公开资料显示，玛巴洛沙韦（baloxavir marboxil，Xofluza）是由日本盐野义制药公司（Shionogi）和罗氏合作研发的一款“first-in-class”的单剂量口服药物，曾被纳入了第三批临床急需境外新药名单。 根据罗氏早前新闻稿，玛巴洛沙韦是目前获批治疗流感的首个、也是唯一一个单剂量口服药物，缩短传染期并大幅减少流感症状持续时间，也为患者带来了更便捷的治疗方案。该药能够对奥司他韦产生抗性的病毒株和禽流感病毒株（H7N9，H5N1）起作用。与其它抗流感药物皆通过靶向神经氨酸酶来防止病毒传播的作用机制不同，玛巴洛沙韦是通过抑制流感病毒中的cap-依赖型核酸内切酶，来起到抑制病毒复制的作用。 9、赛诺菲（Sanofi）：注射用艾诺凝血素α 药物机制：长效重组凝血IX因子 适应症：血友病B 2021年4月，赛诺菲宣布其注射用艾诺凝血素α（rFIXFc，Alprolix）已获得NMPA批准，用于确诊为成人和儿童血友病B患者的控制出血、常规预防以及围手术期的出血管理。赛诺菲曾在新闻稿指出，本次获批使该药成为了首个在中国境内获批的长效重组凝血IX因子。此前，该药在中国曾被纳入第二批临床急需境外新药名单。 血友病是由于缺乏凝血因子Ⅷ（FⅧ）或Ⅸ（FⅨ）而导致的一种罕见遗传性出血性疾病，患者由于凝血酶生成不足，导致凝血障碍，以反复出血及其相关并发症为主要临床表现。据赛诺菲早前新闻稿介绍，注射用艾诺凝血素α显著延长凝血因子半衰期，降低患者注射次数，尤其适合儿童预防治疗，促进靶关节恢复，能为血友病患者带来全面持久的止血保护。 10、渤健：富马酸二甲酯 药物机制：NFKB激活抑制剂 适应症：复发型多发性硬化 2021年4月，渤健公司重要产品富马酸二甲酯正式在中国获批，用于治疗复发型多发性硬化。研究表明，富马酸二甲酯（dimethyl fumarate，Tecfidera）是一种NF-kappaB（NFKB）的激活抑制剂，可能具有抗氧化特性，可以调节免疫反应、减少炎症，保护大脑和脊髓免受损伤。公开信息显示，富马酸二甲酯曾被列入第三批临床急需境外新药名单。 据渤健早前新闻稿介绍，复发型多发性硬化是该病最常见的类型，约85%的患者确诊时为此分型，表现为疾病周期性的复发和缓解。富马酸二甲酯最早于2013年上市，超过10年的临床试验与真实世界数据显示，针对复发型多发性硬化患者，该药拥有确切的安全性和疗效。 11、武田：艾替班特 药物机制：缓激肽B2受体拮抗剂 适应症：遗传性血管性水肿（HAE） 2021年4月，武田醋酸艾替班特注射液（icatibant，Firazyr）正式在中国获批，适用于治疗成人、青少年和≥2岁儿童的遗传性血管性水肿急性发作。据武田早前新闻稿介绍，醋酸艾替班特注射液是中国首个用于急性HAE发作皮下治疗的缓激肽2型（B2）受体的选择性竞争性拮抗剂，患者可在接受医疗卫生专业人士的皮下注射技术培训后自我给药。 遗传性血管水肿是一种罕见的遗传性疾病，主要表现为反复发生的皮肤、呼吸道和内脏器官肿胀。艾替班特是一款选择性缓激肽B2受体拮抗剂，由武田旗下Shire公司研发。它通过抑制与遗传性血管水肿的栓塞局部肿胀、炎症、疼痛症状有关的缓激肽的影响，从而治疗急性遗传性血管水肿的栓塞局部肿胀。在中国，艾替班特曾被纳入第一批临床急需境外新药名单和优先审评名单。 12、安斯泰来（Astellas）：吉瑞替尼 药物机制：FLT3抑制剂 适应症：急性髓系白血病（AML） 2021年2月，安斯泰来的富马酸吉瑞替尼片（gilteritinib，Xospata）在中国获批上市，用于治疗采用经充分验证的检测方法检测到携带FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）突变的复发性或难治性急性髓系白血病成人患者。AML是一种疾病进展迅速的血液癌症，癌变细胞不断的增殖和积累，会导致正常细胞的生成受阻，患者需要持续接受输血。 公开资料显示，吉瑞替尼是安斯泰来与Kotobuki公司通过研究合作发现的药物，安斯泰来拥有在全球开发、制造和商业化推广吉瑞替尼的独占权利。吉瑞替尼是一种FLT3抑制剂，对于FLT3-ITD以及FLT3-TKD突变有显著的抑制作用。在临床试验中，比起接受挽救化疗的患者，接受吉瑞替尼治疗能显著延长总生存期（OS）。在中国，该药曾被纳入优先审评，并被列入第三批临床急需境外新药名单。 13、Kyowa Kirin：布罗索尤单抗注射液 药物机制：FGF23靶向抗体 适应症：X连锁低磷血症（XLH） 2021年1月，NMPA宣布已通过优先审评审批程序附条件批准了Kyowa Kirin公司的布罗索尤单抗注射液（burosumab，Crysvita）上市，用于成人和1岁儿童患者X连锁低磷血症的治疗。公开资料显示，布罗索尤单抗曾被列入第二批临床急需境外新药名单，XLH之后，该药还在中国获批用于肿瘤相关骨软化症。 X连锁低磷血症是一种严重的罕见遗传病，大多数患儿会经历腿部弯曲、身材矮小、骨痛和严重的牙痛。布罗索尤单抗是一款直接靶向成纤维细胞生长因子23（FGF23）的重组全人源单克隆IgG1抗体。FGF23是一种可导致磷酸盐随尿液排出并抑制肾脏活性维生素D产生的激素。布罗索尤单抗旨在结合XLH患者过量的FGF23，使其磷水平正常化，从而改善骨矿化，以及儿童的软骨病和成人的骨折。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除，谢谢。