ROR2

无论是ADC还是TCE，如何解决On target off tumor毒性一直以来都是业界的难题，庆幸的是在TCE领域，该问题逐渐已经获得突破，条件性激活TCE经过多年的探索已经初见疗效，并且在实体瘤的临床治疗中已经展现疗效，但是在ADC领域，目前还在探索中，作为条件下激活的先驱cytomax的Probody已经停止相关探索。最近，BioAtla开发了靶向ROR2的条件激活型ADC。BioAtla的条件性激活平台（CABs）是利用肿瘤微环境偏酸性的特点，对抗体进行筛选，改造后，使得其对pH具有一定敏感性，改造的CAB抗体在酸性条件下可以有效的结合靶点，并发挥作用，但是当抗体循环到正常组织（PH值7.4以下）时，其不会与靶标蛋白结合，因此该激活是可逆的，抗体只有在肿瘤微环境酸性条件下激活，从而在一定程度上避免On target off tumor毒性。利用该平台，BioAtla开发了靶向ROR2的条件激活型ADC BA3021，并且最近在线发表了临床前相关成果。该ADC采用MC-Val-Cit-PAB linker，payload为MMAE，DAR值为4。临床前研究结果表明，其在pH 6.0的酸性环境条件下，可以有效地结合ROR2，但是在中性条件下，基本上完全丧失结合活性。在体外不同的靶标细胞杀伤研究中，无论是在ROR2高表达还是低表达的细胞株中，BA3021都展现了剂量依赖的杀伤。而且在高表达细胞株中，pH 6.0的条件下，IC50仅是pH 7.0条件下的1/30。虽然在ROR2低表达的LCLC103H和HT1080肿瘤中，其窗口没有高表达显著，但是两者约有2倍的差异。在体内动物模型研究中，在SK-MEL5和LCLC103H的CDX模型中，BA3021展现了剂量依赖的肿瘤抑制活性，甚至在PDX模型中，其也展现了强大的抑制肿瘤活性。其中在肉瘤SA13179模型中，其甚至能够完全清除肿瘤。临床进展临床中，Ozuriftamab Vedotin已经开展了治疗SCCHN的临床研究（头颈部鳞状细胞癌，squamous cell carcinoma of the head and neck），研究表明，ROR2在SCCHN中有较高的表达几率，并且在HPV病毒驱动的SCCHN中高表达，最近的研究证明，ROR2的高表达受HPV E6和E7的驱动临床中入组患者如基线如下图所示，多数患者在接受Ozuriftamab Vedotin治疗前已经接受过至少2线治疗，超过50%的患者之前接受过3线及以上治疗，并且所有患者都接受过免疫检查点治疗，在HPV感染方面，患者中有26位为HPV p16阳性。疗效方面，截止2025年3月24日，35位患者接受治疗并进行评估，治疗的总体相应率为40%（已经证实的响应率为23%），其中在1.8 mg/kg Q2W治疗组中，治疗的总体相应率同样为40%（已经证实的响应率为27%），疾病控制率为93%，略高于总体的86%。PFS和OS目前还不成熟，正在评估中。而在HPV阳性治疗组中，虽然所有患者之前平均接受过3线治疗，但是Ozuriftamab Vedotin治疗也展现了良好的治疗效果，治疗的总体响应率为45%（已经证实的响应率为27%），疾病控制率高达100%。作为对比，Merus的EGFR/LER5双抗Petosemtamab在临床中也在探索头颈癌的治疗，在平均接受过2线治疗的患者中，其总体ORR为36%，DCR为64%。对比两者的临床患者基线，Ozuriftamab Vedotin入组患者平均接受过3线治疗，而Petosemtamab入组的患者先前平均接受过2线治疗，另外Ozuriftamab Vedotin入组患者有50%接受过EGFR抗体疗法，而Petosemtamab入组患者中仅2%接受过EGFR抗体疗法。虽然其响应率略低于Petosemtamab，但是考虑到其患者更难治，因此疗效总体上还是不错的。在来对比一下目前的免疫检查点疗法，无论是O药还是K药，两者在SCCHN的治疗中都没有展现疗效，总体响应率K药为7.2%，而O药为5.8%,同样对于抗血管治疗，Cetuximab单独治疗的总体响应率也仅有13%，大幅度低于Ozuriftamab Vedotin，总的来说，Ozuriftamab Vedotin疗法目前还是相对比较成功的。安全性方面，1.8 mg/kg Q2W治疗组有90%的患者发生副作用，其中有15%的患者发生3级或者4级副作用，要低于1.8 mg/kg 2Q3W治疗组。总结在解决On target off tumor毒性方面，cytomax作为先行者开发的Probody已经被拍死在沙滩上，之后鲜有biotech涉猎条件激活型ADC，BioAtla以条件激活型抗体平台CABs起家，后续坚持深耕该领域，随着ADC的爆火，其也开始探索将CABs与ADC结合，从而解决On target off tumor毒性。 BA3021是利用CABs平台构建的靶向ROR2的ADC，在3线及以上的SCCHN临床研究中已经展现了初步的临床疗效，而且与现有的免疫检查点疗法或者抗血管疗法相比，其都展现了更好的治疗效果，期待其后续的表现。我们已经建立抗体密码读者交流群，有兴趣的可以扫描下方二维码添加微信进群，请主动备注姓名-公司-职位（高校-专业），非诚勿扰！往期精彩回顾抗体密码文章合集双特异抗体平台靶点相关双特异抗体作用机制综述，行业概览抗体筛选技术相关公司技术汇总医药资讯因为你的分享、点赞、在看我足足的精气神儿！声明本公众号所发表文章以宣传知识为目的，因此不构成投资，病人用药等建议。如果文章侵您的权益及时联系小编进行删除！欢迎扫码交流/咨询/合作等参考文献：1、https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1080/19420862.2025.2490078

2025年2月19日，石药集团宣布将以1500万美元首付款，总计最高不超过12.25亿美元的里程碑付款，将其ROR1 ADC药物SYS6005的多个地区海外权益授权给Radiance Biopharma。 SYS6005是一款单克隆抗体药物偶联物，可与肿瘤表面的特异性受体结合，通过内吞作用进入细胞并释放毒素，达到杀伤肿瘤细胞的作用。临床前研究显示，SYS6005对多种癌症均有较好的抗肿瘤作用。这项重磅授权合作直接让ROR1站在了聚光灯之下。 ROR1靶点简介 受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（Receptor Tyrosine Kinase-Like Orphan Receptor 1, ROR1）是ROR受体家族（ROR1和ROR2）成员，属于受体酪氨酸激酶（RTK）超家族。其结构可分为三个主要区域：胞外区（Extracellular Domain, ECD） 、跨膜区（Transmembrane Domain, TM） 、胞内区（Intracellular Domain, ICD）。 注：其结构包括胞外免疫球蛋白样结构域、富含半胱氨酸的Frizzled样结构域；跨膜结构域；胞内酪氨酸激酶样结构域（无典型激酶活性）、两个富含丝氨酸/苏氨酸的结构域和一个富含脯氨酸的结构域。 ROR1在胚胎发育中发挥关键作用，参与细胞迁移、极化和组织形成，但在正常成人组织中几乎不表达。然而，研究发现，ROR1在多种恶性肿瘤中异常高表达，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和黑色素瘤等，使其成为肿瘤靶向治疗的潜力靶点。ROR1的异常表达与肿瘤细胞存活、增殖、侵袭和耐药性密切相关。 ROR1的信号传导机制 ROR1的信号通路复杂，主要通过与Wnt配体、其他受体或适配蛋白相互作用，激活下游信号网络： 01 Wnt5a/ROR1非经典通路 ROR1是Wnt5a的主要受体之一，与Wnt5a结合后，可形成ROR1/ROR2异源二聚体或同源二聚体，激活非经典Wnt信号通路。下游信号包括： Rho GTPase家族（如Rac1、Cdc42）：调控细胞骨架重组，促进肿瘤细胞迁移和侵袭。 PI3K/AKT/mTOR通路：抑制细胞凋亡，增强细胞存活。 MAPK通路：促进细胞增殖。 02 与EGFR/HER2协同作用 在乳腺癌和肺癌中，ROR1与EGFR或HER2形成复合物，增强其磷酸化水平，激活下游ERK和AKT信号，导致靶向治疗（如EGFR抑制剂）耐药。 03 Hippo-YAP通路调控 ROR1通过抑制LATS1/2激酶活性，阻止YAP磷酸化，促进YAP入核并激活促增殖基因（如CTGF、CYR61）。 04 免疫调节功能 ROR1可诱导肿瘤微环境中免疫抑制性细胞因子（如IL-6、TGF-β）的分泌，抑制T细胞活性，促进免疫逃逸。 注：WNT 与 FZD 结构域的结合会触发下游信号，通过抑制程序性细胞死亡来支持增殖、刺激迁移和肿瘤发展。靶向疗法，例如 CAR T、BiTE、mAb 和其他化合物与 ROR1 的外部亚基结合，并进一步抑制控制肿瘤细胞存活、增殖、迁移和发展的关键信号通路。 ROR1靶点药物进展 ROR1靶点因其在多种癌症中的高表达和与肿瘤恶性程度及预后不良的关联，被认为是肿瘤药研发的潜力靶点。 目前全球药企针对该靶点已开发出多款新药。ROR1靶点药物涵盖单双抗、多抗、ADC、CAR-T多个技术路线，但推进到临床阶段的ROR1药物并不算多，其中Zilovertamab和Zilovertamab vedotin进展较快均已进入临床3期。 01 单抗类药物的临床进展最为快速 Oncternal Therapeutics研发的Cirmtuzumab是一款靶向ROR1的人源化单克隆抗体。经过临床试验评估，在 CLL 患者中，这些试验表明肿瘤细胞数量减少，并且发现 cirmtuzumab 在靶向 ROR1 方面安全有效。目前，Cirmtuzumab与伊布替尼联用治疗慢性淋巴白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）的临床试验正处于Ⅰ/Ⅱ期阶段，与多西他赛联用治疗转移性乳腺癌的Ⅰ期试验也在进行患者招募。根据目前的文献，这种联合疗法显示出作为 B 细胞淋巴系统恶性肿瘤有希望的治疗选择的潜力。 02 ADC赛道最为热闹，2020年爆发三起大额BD （1）2020年10月29日，基石药业则通过支付1000万美元的预付款，以及最高可达3.53亿美元的里程碑付款和额外的分级特许权使用费，成功引进了韩国生物制药公司LCB研发的ROR1靶向ADC药物LCB71。 （2）11月5日，默沙东宣布以27.5亿美元收购VelosBio，将其核心产品ROR1ADC药物VLS-101纳入囊中。 （3）仅一个月之后，勃林格殷格翰又宣布将以14.3亿美元（11.8亿欧元）收购NBE-Therapeutics。其收购重点在于获得后者研发的一款名为NBE-002的ROR1 ADC。 层层筛选过后，只有ADC药物开发ROR1靶点取得了突破。2024年年底，默沙东公布了ROR1 ADC药物MK-2140的2期临床数据，共36名患者中初治弥漫大B细胞淋巴瘤患者，经MK-2140联用方案治疗后，客观缓解率不同剂量组分别达到100%、93.3%和100%。ROR1药物自此迎来曙光。  2024年2月14日，石药集团在CDE药物临床试验登记与信息公示平台网站上，登记了一项ROR1 ADC药物SYS6005，在多种晚期恶性肿瘤中患者中，启动I期临床试验CTR20250511。2025年2月19日，石药集团宣布将以1500万美元首付款，总计最高不超过12.25亿美元的里程碑付款，将其ROR1 ADC药物SYS6005的多个地区海外权益授权给Radiance Biopharma。 03 CAR-T细胞治疗也是近年来研究的热点之一 ROR1作为CAR-T细胞治疗的新靶点，已经在多项临床试验中展现出令人鼓舞的初步结果。 例如，一项针对复发/难治性（R/R）侵袭性B细胞恶性肿瘤患者的1/2期、单臂、开放标签、多中心研究（ONCT-808-101）显示，ROR1 CAR-T细胞治疗在部分患者中实现了完全代谢缓解（CMR）或部分缓解（PR）。尽管在部分患者中出现了血细胞计数下降、肺炎等不良事件，但整体而言，ROR1 CAR-T细胞治疗在临床试验中展现出了良好的安全性和抗肿瘤活性。 总结 综上所述，作为一种极具前景的广谱抗癌靶点，ROR1的相关临床研究已经取得了令人瞩目的进展。目前，针对ROR1的单克隆抗体、CAR-T细胞疗法以及抗体偶联药物（ADC）等多种药物形式的研究正蓬勃发展，为肿瘤治疗开辟了新的途径。随着研究的不断深入和技术的持续创新，ROR1靶点在临床上的应用前景将更加广阔，有望为癌症患者带来更有效的治疗选择。 吉满生物根据市场需求和研究现状，推出稳定表达细胞系以及阳性对照抗体，可用于ROR1相关药物的体外效果评价，助力药物临床申报。 吉满生物 开拓靶向治疗新纪元，赋能全球药物研发，作为生物医药领域的技术先锋，吉满生物始终聚焦药物靶点开发核心环节，构建了覆盖基因编辑细胞模型、高活性蛋白及特异性抗体的全链条研发平台。 针对ROR1靶点治疗领域的技术瓶颈，我们已成功构建包含人源化、小鼠及灵长类等多物种的ROR1稳定表达细胞系，并同步开发出配套的参照抗体，形成从靶点验证到药效评估的一站式解决方案。 吉满生物依托自主知识产权的细胞工程平台、抗体和蛋白表达系统，我们成功的缩减了靶点开发周期，助力创新药企快速突破临床前研究阶段。 产品列表 数据展示 GM-C19169  Cynomolgus_ROR1 CHO-K1 Cell Line使用Anti-ROR1 hIgG1 Antibody(Zilovertamab/Cirmtuzumab) 流式验证结果 GM-C24550  H_ROR1 HEK-293 Cell Line使用Anti-ROR1 hIgG1 Antibody(Zilovertamab/Cirmtuzumab) 流式验证结果 GM-C24586  Cynomolgus_ROR1 CHO-K1 Cell Line使用Anti-ROR1 hIgG1 Antibody(Zilovertamab/Cirmtuzumab) 流式验证结果 联系我们 吉满生物(Genomeditech)成立于2011年，是专业从事生物科技服务和前沿技术研发的高新技术企业。吉满生物专注为生物药开发赋能，自主创立了国内知名的细胞系品牌-DDXCELL，目前已布局近400个热门靶向药靶点，超1000株现货单克隆细胞系，涵盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域，做到进口细胞的国产替代。此外，吉满生物还可在药物研发进程中提供一系列抗体、蛋白产品，旨在为客户提供高效的研发工具和解决方案! 扫码咨询 扫码找现货

关注小药说药，一起成长！ 前言 抗体偶联药物(ADC)是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成,兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。ADCs于20世纪90年代中期首次进入临床试验以来，经过近30年的发展，已经成为一个非常成功的肿瘤学平台。 然而，要充分发挥ADC平台的潜力，就必须进行创新的分子设计，以及肿瘤特异性靶抗原和有效生物标志物的鉴定，以应对耐药性、肿瘤异质性和治疗相关不良反应等几个临床挑战。目前，多种新兴的ADC形式已经进入临床前和临床开发的早期阶段，包括双特异性ADC、条件激活ADC、免疫刺激ADC、蛋白质降解ADC和双载荷ADC，每种ADC都提供了应对这些各种挑战的独特能力，为癌症患者提供更多更好的治疗选择。 双特异性ADC 肿瘤异质性和耐药性通常限制针对单一靶点治疗的抗肿瘤活性。为了应对这一挑战，双特异性抗体是一种能够同时结合两种不同靶分子和/或细胞的方法。利用该技术的双特异性ADC作为增强抗肿瘤疗效的潜在途径成为最近的热点。迄今为止探索的设计可分为两种类型：针对同一抗原不同表位的双特异性ADC，以及靶向两种不同抗原的双特异性ADC。 MEDI4276是一种将曲妥珠单抗的scFv与另一种抗HER2 IgG1抗体39S的N末端融合的四价HER2靶向ADC。MEDI4276在治疗难治性HER2+癌症的小鼠异种移植物模型中显示出显著的活性，但在临床测试时并未表现出良好的疗效-安全性平衡。在乳腺癌的患者中，总体有效率（ORR）较低（9.4%），最大耐受剂量（MTD）确定为0.75 mg/kg每3周一次。 ZW49是另一种靶向HER2双靶点的ADC，其不对称结构能够实现二价HER2结合。在测试ZW49的I期剂量发现研究中，建议的II期剂量（RP2D）为2.5 mg/kg，每3周一次。在该给药方案下接受ZW49治疗的29名可评价疗效的患者中，多种HER2+晚期癌症类型的确认ORR为28%，疾病控制率为72%。只有9%的患者出现≥3级治疗相关不良事件（TRAE），另有三名患者出现临床严重事件。这些结果表明，ZW49在经过大量预处理的患者中具有可控的安全性和良好的抗肿瘤活性。MEDIO276和ZW49都被设计用于识别HER2并促进受体聚集、内化和溶酶体运输。 AZD9592是阿斯利康开发的EGFR/c-Met ADC，通过可连接linker偶联新型拓扑异构酶1载荷，主要解决奥希替尼耐药。相较于EGFR，AZD9592 对 c-MET 具有更高的亲和力，目的是减少由EGFR驱动的正常组织毒性。在PDX及耐药模型中，单药或联用奥希替尼均展现出良好的抗肿瘤活性。 M1231是Sutro和默克子公司EMD Serono合作开发的MUC1/EGFR双抗ADC，采用非天然氨基酸定点偶联技术，通过可裂解VC连接子偶联hemiasterlin衍生物（微管抑制剂），DAR为4。临床前研究显示，在ESCC和NSCLC患者衍生的异种移植模型中具有很强的抗肿瘤活性。 BL-B01D1 是中国首个进入I期临床的双抗ADC，靶向EGFR和HER3，接头采用其自有的Ac接头，相较于Mc接头具有更好的稳定性，亲水性更好，不易聚集；毒素为自有的喜树碱类似物ED04。其I期临床用药安全性较好，未出现药物相关的患者死亡情况。在安全性较好的10例可评估的NSCLC末线患者中，ORR为60%，DCR为90%。 条件激活ADC 靶向受体的传统ADC不仅在肿瘤细胞上表达，而且在某些非恶性组织上表达，通常与不可避免的靶向非肿瘤毒性有关，导致剂量减少或治疗中断。为了解决这个问题，已经开发了以条件活性抗体为特征的新型ADC设计。 这一设计概念的灵感来自小分子的前药设计，通过该设计赋予药物的药理学非活性形式，然后在循环或某些器官中代谢为其活性形式，从而提高体内稳定性和/或特异性。通过一种对多种蛋白酶敏感的可切割肽序列（LSGRSDNH），人们开发了几种条件激活的ADC，目前正在临床前和临床开发中，包括praluzatamab ravtansine（NCT03149549和NCT04596150）和CX-2029（NCT03543813）。 此外，人们还开发了具有pH响应性抗原结合位点的ADC。TME的酸性通常略高于大多数非恶性组织，由于抗原结合位点的可逆构象变化，这种pH差异可用于实现ADC的条件激活。迄今为止，已经开发了包括靶向EGFR、HER2、AXL和ROR2的各种pH依赖性ADC。在多种临床前小鼠异种移植物模型中显示出良好的抗肿瘤活性。 免疫激动ISAC 过去十年癌症免疫疗法的变革性进展，激发了人们对该领域的新兴趣。在由肿瘤细胞释放损伤相关分子模式（DAMP）触发的先天免疫激活的背景下，与模式-认知受体（PRRs）相互作用的免疫佐剂分子已成为癌症药物开发的焦点。在将PRR激动剂特异性递送至肿瘤的各种尝试中，与特异性PRR激动药的偶联抗体已成为一种有前途的先天免疫局部激活方法。 临床前研究已经证明，与携带细胞毒性有效载荷的传统ADC相比，ISAC具有独特的潜在优势：首先，ISAC介导的抗肿瘤反应可以靶向多种肿瘤相关的DAMP；其次，ISAC介导的免疫刺激最终不仅激活抗原呈递细胞（APC），而且可能激活其他肿瘤浸润免疫细胞，如T细胞；第三，ISACs在整个细胞免疫反应中引发免疫记忆效应，提供持久的抗肿瘤作用并降低复发风险。 在迄今为止表征的所有TLR中，TLR7、TLR8和TLR9是迄今为止开发的大多数ISAC的主要靶标。抗HER2 TLR8 ISAC SBT6050即pertuzumab zuvotolimod，其由通过可裂解的连接子与pertuzumab偶联的TLR8激动剂组成。在I期研究（NCT04460456）中，其作为单一疗法与抗PD-1抗体pembrolizumab或cemiplimab组合进行测试；在I/II期研究（NCT05091528）中与其他HER2靶向疗法组合进行测试。但由于细胞因子相关的不良事件以及缺乏足够的单药活性，最终导致这些研究终止。免疫激动型ISAC的药效和安全性仍有待临床的进一步检验。 基于PROTAC的DAC DAC携带蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）而不是传统的细胞毒性有效载荷，是一类新的靶向疗法。DAC形式有可能进一步提高这种新模式的临床实用性，通过利用基于抗体的药物递送的能力提供高水平的肿瘤特异性和持久活性。 DAC的单克隆抗体部分识别肿瘤相关抗原，触发DAC-抗原复合物的内化。连接子在蛋白水解、酸性和/或还原条件下降解，从而将结合的PROTAC分子释放到细胞质中。通过E3连接酶的参与导致感兴趣的蛋白质（POI）泛素化，从而导致POI的降解。一些DAC正处于早期临床开发阶段，如靶向含溴结构域蛋白4（BRD4）的DAC正在为CLL1+急性髓细胞白血病（AML）患者中进行测试；以及靶向G1至S相变1蛋白（GSPT1）的ORM-5029，该DAC目前正在HER2+乳腺癌症患者中测试（NCT05511844）。 双载荷ADC 大多数实体瘤由异质性癌细胞亚群组成，具有不同的基因表达谱和对药物的敏感性水平，具有不同作用机制。因此，临床实践中通常采用涉及具有不同作用模式的多种药物的联合方案。双有效载荷ADC有可能作为单一药物引发相加或协同效应，并在维持简单给药范围的同时克服治疗难治性肿瘤患者的耐药性。 2017年报道了一种使用含有两个正交掩蔽的半胱氨酸残基的支链化学连接子生产双载荷ADC的方法。通过顺序偶联有效载荷能够以16的DAR将MMAE和MMAF均匀偶联到抗CD30抗体上。这种双载荷ADC在表达CD30+MDR-的间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的小鼠异种移植物模型中显示出强大的活性。 除了具有MMAE和MMAF有效载荷的ADC之外，随着结合两种不同有效载荷类别的ADC的开发，双载荷ADC的临床潜力得到了进一步探索。如asterlin加上与抗FolRα抗体偶联的TLR激动剂的组合，其在小鼠模型中显示出协同抗肿瘤活性和免疫记忆。目前，双载荷ADC潜力的研究仍处于探索的早期阶段。 小结 ADC的治疗潜力巨大，但要实现这一潜力，需要克服几个关键挑战，如耐药性、肿瘤内和瘤瘤间异质性以及TRAE的风险。新兴的ADC模式，包括双特异性和双载荷ADC，显示出解决耐药性和肿瘤异质性的潜力，而条件激活ADC可能增加肿瘤特异性并降低不良事件的发生率。将ADC平台与其他干预策略相结合，如免疫调节和降解传统上不可治愈的靶点，为实施多模式癌症治疗以及化疗、放疗、免疫疗法和其他靶向治疗提供了机会。 ADC的发展正处于变革性增长的边缘，有望大幅改变癌症治疗格局。随着我们更好地了解肿瘤生物学并改进ADC设计，我们将更接近真正有效、安全和个性化的癌症治疗目标，这将最终为顽固性癌症患者带来新的希望。 参考文献： 1.Exploring the next generation of antibody-drug conjugates. Nat Rev Clin Oncol.2024 Jan 8.2. Antibody–Drug Conjugates: The Last Decade. Pharmaceuticals 2020, 13, 245 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。