PRMT4

【导读】 TRIM蛋白家族已被证明在多种肿瘤的发生和发展中发挥重要作用。然而，TRIM47在肝细胞癌（HCC）中的生物学功能及其调控机制尚不清楚。 11月20日，武汉科技大学与湖北文理学院研究人员合作共同在期刊《Cell Death Discovery》上发表了研究论文，题为“Arginine methylation-dependent TRIM47 stability mediated by CARM1 promotes the metastasis of hepatocellular carcinoma”，本研究中，研究人员发现，与邻近正常组织相比，TRIM47在HCC组织中表达上调，尤其是在晚期，并且与HCC患者预后不良相关。功能研究表明，TRIM47在体外和体内均能增强HCC细胞的迁移和侵袭能力。机制上，TRIM47通过与SNAI1相互作用，抑制蛋白酶体降解SNAI1，促进HCC转移。 总之，本研究揭示了TRIM47在HCC中的促转移作用，揭示了通过CARM1介导的精氨酸甲基化控制TRIM47稳定性的独特机制，并强调了CARM1- crl4crbn -TRIM47- snai1轴在HCC转移中的作用。本研究可能为转移性HCC的治疗提供潜在的治疗靶点。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41420-024-02244-4 背景知识 01 TRIM家族蛋白是一组E3泛素连接酶。TRIM家族成员参与调节多种生物过程，如自噬、细胞周期、先天免疫反应等。TRIM蛋白的失调与肿瘤发生和肿瘤进展密切相关。TRIM47又称GOA，在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）、前列腺癌（PC）等多种肿瘤中表达上调并具有致癌功能。肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见癌症和第四大癌症相关死亡原因。一项生物信息学研究报道，TRIM47表达与HCC预后不良相关。基于TRIM家族基因的特征，包括TRIM47和另外5个TRIM基因，在HCC的总生存期（OS）预测中表现良好。这些研究表明TRIM47可能在HCC进展中起重要作用。然而，TRIM47在HCC中的具体作用及其调控机制尚不清楚。 RMT家族由9个成员组成（PRMT1-9），根据其催化活性可分为三组。III型PRMTs仅参与MMA的酶促合成。CARM1是一种I型PRMTs，在许多癌症中不受调控，并通过催化组蛋白或非组蛋白底物蛋白的不对称二甲基化在癌症进展中起关键作用。例如，CARM1通过甲基化染色质重塑因子BAF155促进乳腺癌转移。CARM1对MDH1的精氨酸甲基化抑制谷氨酰胺代谢并抑制胰腺导管腺癌（PDAC）的进展。CARM1通过介导GAPDH的R234甲基化抑制肝癌细胞的糖酵解，从而抑制肝癌细胞的增殖。这与另一项研究相冲突，该研究表明CARM1通过激活AKT/mTOR信号传导促进HCC进展，预示预后不良。这些相互矛盾的结果导致对CARM1在HCC中的功能的理解混乱，因此需要探索其潜在的分子机制。 TRIM47是CARM1的精氨酸甲基化底物 02 研究人员对来自HCC细胞的免疫纯化TRIM47蛋白进行了质谱分析。研究人员为了确定R210和R582是否是TRIM47的主要甲基化位点，将这两个位点突变为赖氨酸（TRIM47R210K或TRIM47R582K），从而抵抗精氨酸甲基化。这些结果表明，R210和R582是TRIM47的主要甲基化位点，即使不是唯一的甲基化位点。此外，TRIM47R210/582K突变体不能与CARM1相互作用。研究人员进一步测试了R210和R582的甲基化是否有助于TRIM47的稳定性和泛素化状态。敲除CARM1后，WT TRIM47的泛素化水平显著提高，而TRIM47R210/582K突变体的泛素化水平几乎没有变化。同样，HY-12759显著降低了WT TRIM47蛋白水平，而TRIM47突变体则没有。研究人员还评估了TRIM47精氨酸突变体对HCC转移的影响。与表达WT TRIM47的细胞相比，表达TRIM47R210K和TRIM47R582K突变体的细胞转移性更低。值得注意的是，TRIM47R210/582K突变体完全消除了TRIM47在HCC中的促转移能力。综上所述，这些数据表明CARM1的甲基化修饰稳定了TRIM47蛋白水平，促进了HCC的转移。 CARM1二甲基化TRIM47的精氨酸210和精氨酸582 TRIM47的甲基化抑制CUL4CRBN对TRIM47的泛素化作用 02 之前的研究表明，CARM1通过抑制TRIM47的泛素化和降解来稳定其蛋白水平。研究人员之前进行的免疫沉淀-质谱联用筛选发现，CRL4 E3泛素连接酶的底物适配体CRBN可能是TRIM47的相互作用蛋白。共定位实验表明，TRIM47确实与CRBN相互作用。CRBN过表达导致TRIM47蛋白水平降低，这一现象可被MG132阻断。同样地，CRBN过表达促进了TRIM47的泛素化。CUL4A过表达也显著增强了TRIM47的泛素化和降解。使用K48或K63位点的泛素突变体（K48或K63）和剩余的赖氨酸被精氨酸替换（K48或K63），研究人员发现CRBN增强了TRIM47的K48位点连接的泛素化。此外，HY15729增强了SMMC7721细胞中CRBN与TRIM47之间的相互作用，导致TRIM47泛素化水平的提高。研究人员进一步研究了CARM1-介导的甲基化是否影响CUL4CRBN调控的TRIM47泛素化。仅过表达CRBN就使WT TRIM47的蛋白水平降低，而TRIM47R2/582A则保持不变。这一新发现揭示了甲基化和泛素化之间的串扰在协调TRIM47蛋白的稳定性。 TRIM47通过保护SNAI1免受蛋白酶体介导的降解而促进HCC转移 03 研究人员接下来探究了CARM1-TRIM47轴抑制HCC转移的潜在机制。研究人员研究了几种影响细胞转移的途径和分子，包括经典WNT/β-连环蛋白信号通路、RhoA/ROCK1信号通路、RAC1通路和上皮间质转化诱导转录因子。有趣的是，只有SNAI1蛋白水平在TRIM47沉默细胞中显著降低。CARM1敲低也抑制了SNAI1蛋白表达。尤其是，共沉淀实验表明SNAI1是TRIM47的结合伴侣。值得注意的是，与CQ相比，MG132治疗可以恢复TRIM47敲低引起的SNAI1蛋白水平降低，这表明TRIM47敲低通过泛素-蛋白酶体途径促进SNAI1降解。为了验证这一点，研究人员进行了蛋白质泛素化分析。TRIM47敲低增强了SNAI1的泛素化。SNAI1过表达完全逆转了TRIM47耗竭对SMMC7721细胞迁移的抑制作用。综合这些结果表明，TRIM47通过保护SNAI1免受蛋白酶介导的降解来促进HCC细胞迁移。 结论 04 总之，研究人员首次发现CARM1-CUL4CRBN-TRIM47-SNAI1级联参与HCC转移。本研究结果强调了TRIM47和CARM1在HCC转移中的作用，揭示了一种新的机制，即精氨酸甲基化和泛素化之间的串扰协调了TRIM47介导的HCC转移。新定义的CARM1-CUL4CRBN-TRIM47-SNAI1调控轴可能为转移性HCC治疗开辟新的途径。 【参考资料】 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41420-024-02244-4 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 上海｜11月21日-24日 ▶ 第七届上海国际肿瘤内科学论坛 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 🕓 上海｜2025年02月28日-03月01日 ▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛 点击对应文字 查看详情

前言 AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。 科研进展2024年11月8日【QSAR】ACS Omega | 喹唑啉衍生物作为有效的EGFR抑制剂用于肺癌治疗的设计和优化：综合QSAR， ADMET和分子模型研究2024年11月8日【分子对接】J. Chem. Inf. Model. | DSDPFlex：灵活的接收器对接与GPU加速2024年11月7日【药物靶标】J. Chem. Theory Comput. | 药物靶标动力学里程碑模拟的进展与挑战2024年11月7日【小分子调节剂】J. Med. Chem. | 靶向辅助激活子相关精氨酸甲基转移酶1 （CARM1）的小分子调节剂作为癌症治疗的治疗剂：当前的药物化学见解和新兴机会2024年11月7日【SARS-CoV-2】Anal. Chem. | 基于位点特异性标记技术的新型无细胞和无病毒的SARS-CoV-2中和抗体ELISA2024年11月5日【图神经网络】J. Chem. Inf. Model. | ChemXTree：一种用于ADMET预测的特征增强图神经网络神经决策树框架 具体信息，请滑动下方文字 1.【QSAR】 表皮生长因子受体（EGFR）是控制细胞生长和发育的蛋白质家族的一部分。由于其重要性，EGFR已被确定为创造新药的合适靶点。在这项研究中，我们对喹唑啉衍生的31个分子进行了2D-QSAR分析，这些分子对人肺癌具有抑制活性。本研究将主成分分析（PCA）与多元线性回归（MLR）相结合，建立了具有较强预测能力的QSAR模型（R2 = 0.745, R2_adj = 0.723, MSE = 0.061, R2_test = 0.941, Q2_cv = 0.669）。通过内部、外部、y随机化和适用性域验证来证实这些模型的可靠性。利用QSAR模型的预测，我们设计了18种基于喹唑啉环N-3和C-6位置修饰的新分子，这些位置的电负性取代基促进了EGFR atp结合位点内的最佳极性相互作用和疏水接触，显著增强了对肺癌细胞系的抑制活性。随后，对这18个化合物进行了ADMET预测，揭示了突出的ADMET谱。通过分子对接分析，研究了新设计的分子Pred15、Pred17、Pred20和Pred21与EGFR蛋白之间的相互作用，结果表明这些化合物与EGFR具有很高的亲和力。此外，利用分子动力学（MD）模拟评估了化合物Pred17、Pred20和Pred21的稳定性和结合模式，证实了它们作为新型肺癌抑制剂的潜力。总的来说，我们的研究结果表明，这些被研究的化合物可以作为有效的抑制剂，展示了我们的分析和设计方法在确定有前途的治疗剂方面的实用性。 链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acsomega.4c04639 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acsomega.4c04639 2.【分子对接】 分子对接是基于结构的药物发现的重要工具，广泛用于模拟配体-蛋白质相互作用和丰富潜在的命中。在不同的对接策略中，半柔性对接（刚性受体和柔性配体模型）最受欢迎，得益于其在对接精度和速度上的平衡。然而，这种方法忽略了蛋白质的构象变化，因此需要合适的蛋白质构象作为输入。当结合相互作用遵循诱导拟合模型时，可以使用灵活的方法，如分子动力学模拟，但它们的计算要求很高。为了在速度和精度之间取得平衡，灵活对接方法是一种有效的选择，AutoDock Vina和AutoDockFR就是一个例子，它们将选定的蛋白质侧链视为柔性部件。然而，对于虚拟筛选的使用，灵活对接方式的效率还有待提高。本文介绍了一种改进的基于GPU并行化的柔性受体对接方法DSDPFlex。除了加速之外，DSDPFlex还实现了关于采样、评分和搜索空间的优化，以进一步提高其在灵活任务中的能力。在交叉对接评估中，与AutoDock Vina相比，DSDPFlex显示出更高的准确性，并且在灵活受体任务中比Vina快100倍。我们还展示了柔性受体方法在次优口袋上的优势，并验证了DSDPFlex在筛选apo和alphafold2预测结构方面的优势。随着效率和准确性的提高，DSDPFlex有望在未来基于对接的研究中发挥潜力。 链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jcim.4c01715 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.4c01715 3.【药物靶标】 分子动力学模拟已经成为探索复杂生物过程不可或缺的一部分，然而它们在捕捉罕见事件方面的局限性阻碍了我们对药物靶标动力学的理解。从这个角度来看，我们研究里程碑模拟领域来理解这一挑战。里程碑方法将药物靶标复合物的相空间划分为离散的细胞，提供了扩展的时间尺度的见解。本展望回顾了药物靶标动力学背景下里程碑式模拟的历史、应用和未来潜力。它探讨了里程碑的基本原则，强调了概率转换和转换时间独立性的重要性。利用Voronoi镶嵌重新审视了马尔可夫里程碑，以解决传统里程碑的挑战。在观察这一领域的进展的同时，本展望也解决了通过里程碑模拟来估计药物靶点解结合速率常数的迫在眉睫的挑战，为更有效的药物设计策略铺平了道路。 链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jctc.4c01108 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jctc.4c01108 4.【小分子调节剂】 辅助激活因子相关精氨酸甲基转移酶1 （CARM1）的过表达与包括癌症在内的多种疾病有关。因此，CARM1已成为抗癌药物发现的一个有吸引力的治疗靶点和药物反应生物标志物。然而，由于临床疗效有限、获得性耐药以及无法抑制CARM1的非酶功能，传统CARM1抑制剂的发展一直受到阻碍。为了克服这些挑战，新的策略，如异构体选择性抑制剂，双作用抑制剂，靶向蛋白降解技术（如PROTACs），甚至激活剂，对于增强CARM1调节剂的抗癌活性至关重要。从这个角度来看，我们首先总结了CARM1的结构和生物功能及其与癌症的关系。接下来，我们将从合理设计、药效学、药代动力学和临床现状等方面，重点介绍CARM1调节剂的最新进展，包括同型选择性CARM1抑制剂、双靶点抑制剂、PROTAC降解剂和激活剂。最后，我们讨论了基于carm1的药物发现面临的挑战和未来的发展方向。 链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c02106 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jmedchem.4c02106 5.【SARS-CoV-2】 严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV-2）的出现导致2019冠状病毒病（COVID-19）在全球传播，迫切需要更新评估疫苗免疫反应的方法和治疗策略。在这项研究中，我们引入了一种新的无细胞、无病毒的SARS-CoV-2中和抗体ELISA (NAb-ELISA)，该抗体基于对刺突蛋白与血管紧张素转换酶2 （ACE2）受体结合的受体结合域（RBD）的竞争性抑制。在该方法中，将位点特异性生物素化的hACE2-Fc-Avi重组蛋白固定在96孔板上进行捕获，RBD-Fc-vHRP重组蛋白作为检测探针。使用NAb-ELISA和假病毒中和试验（pvnt）对野生型（WT）或Delta型rbd免疫小鼠的血清进行评估，结果显示两种检测方法之间存在很强的相关性（R2分别为0.91和0.90）。此外，NAb-ELISA成功检测到血清中的交叉中和活性，但与pVNT的相关性略低（R2 = 0.70-0.83）。采用NAb-ELISA法代替间接ELISA法筛选杂杂瘤，获得了5种具有WT、Delta和BA.2假病毒中和活性的单克隆抗体（mab）。该试验提供了一种简单、快速、安全的方法来表征疫苗诱导的抗体反应和单抗中和活性。值得注意的是，NAb-ELISA平台可以快速适应评估针对新出现突变株的中和抗体反应，解决病毒的快速突变问题。 链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.analchem.4c03574 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.analchem.4c03574 6.【图神经网络】 机器学习的快速发展，特别是深度学习（DL），催化了药物发现的新时代，引入了预测分子特性的创新方法。尽管有许多方法可用于特征表示，但有效利用丰富的高维信息仍然是一个重大挑战。我们的工作引入了ChemXTree，这是一种新颖的基于图的模型，在输出层集成了门调制特征单元（GMFU）和神经决策树（NDT）来解决这一挑战。对基准数据集（包括MoleculeNet和8个额外的药物数据库）的广泛评估表明，ChemXTree的性能优越，超过或匹配当前最先进的模型。可视化技术清楚地表明，ChemXTree显着改善了潜伏空间中底物和非底物之间的分离。综上所述，ChemXTree展示了一种将高级特征提取与神经决策树相结合的有前途的方法，显著提高了药物发现任务的预测准确性，并为优化分子性质开辟了新的途径。 链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jcim.4c01186 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.4c01186 上下滚动查看更多 药企动态2024年11月9日【Autolus Therapeutics】首款！63%患者达完全缓解，FDA批准新一代CAR-T疗法2024年11月8日【迪哲医药】重要里程碑！首款中国源创肺癌靶向药冲刺美国市场2024年11月7日【维立志博】超6亿美元助力潜在“first-in-class”三抗开发，剑指自身免疫性疾病2024年11月7日【再生元】近70%患者缓解，疗效持续1年！重磅抗炎药再获批准2024年11月6日【艾伯维】艾伯维CD3/CD20双抗在华申报上市2024年11月6日【首药控股】首药控股终止BTK抑制剂治疗非霍奇金淋巴瘤适应症开发各动态具体信息，请滑动下方文字 1.【Autolus Therapeutics】 Autolus Therapeutics今天宣布，美国FDA已批准Aucatzyl（obecabtagene autoleucel，obe-cel）用于治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）的成年患者。根据新闻稿，Aucatzyl是获美国FDA批准的首个无需风险评估缓解策略计划（REMS）的CAR-T疗法。 链接网址请戳我 2.【迪哲医药】 11月8日，迪哲医药宣布，公司自主研发的新型肺癌靶向药舒沃哲®（通用名：舒沃替尼片）已向美国FDA递交新药上市申请，用于既往经含铂化疗治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经FDA批准的试剂盒检测确认，存在表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变（exon20ins）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成人患者。 链接网址请戳我 3.【维立志博】 11月7日，维立志博（Leads Biolabs）和风投公司Aditum Bio宣布，基于维立志博潜在“first-in-class”的CD19/BCMA/CD3三特异性T细胞接合器LBL-051成立Oblenio Bio公司，并达成了独家选择权及许可协议。Aditum Bio将为Oblenio Bio提供资金，双方将合作迅速推进LBL-051进入临床研究。 链接网址请戳我 4.【再生元】 今日，再生元（Regeneron Pharmaceuticals）与赛诺菲（Sanofi）宣布，其重磅疗法Dupixent（dupilumab）获欧盟批准用于治疗嗜酸性食管炎（EoE）儿童患者。该批准涵盖1至11岁、体重至少15公斤且病情无法充分获得控制、无法耐受或不适合常规药物治疗的儿童。根据新闻稿，Dupixent是在欧盟获批用以治疗此年龄段EoE儿童患者的首个药物。 链接网址请戳我 5.【艾伯维】 11月6日，CDE网站显示，艾伯维的CD3/CD20双抗艾可瑞妥单抗（epcoritamab，美国商品名：Epkinly）在中国申报上市。艾可瑞妥单抗是由Genmab利用其专有的DuoBody技术开发的一款IgG1双特异性抗体，可同时靶向T细胞上的CD3和B细胞上的CD20，诱导T细胞杀伤CD20+细胞。2020年6月，艾伯维与Genmab达成协议，共同开发和商业化包括该产品在内的3款双抗。 链接网址请戳我 6.【首药控股】 11月6日，首药控股发布一则公告，称经其对候选药物BTK抑制剂SY-1530的市场竞争格局、开发进度情况、 后续注册临床试验预计投入规模、未来的市场份额及商业回报等因素进行审慎评估，并结合其他核心候选药物关键性临床试验及注册申报工作的人力、物力和资金需求，决定调整SY-1530的后续开发策略，主动终止单药治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）等B细胞来源非霍奇金淋巴瘤（NHL）的临床开发；未来，首药控股计划探索SY-1530在其他适应症上的潜力。 链接网址请戳我 上下滚动查看更多 会议信息 2024年11月15-16日 中关村科技园区大兴生物医药基地管理委员会举办首届中国药谷 · 未来生物创新药论坛 2025年1月9-10日 举办ICGT第八届细胞与基因治疗深度聚焦峰会 2025年3月27-28日 上海恺默信息咨询有限公司举办SIT 2025第七届小分子药物创新峰会 各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字 首届中国药谷 · 未来生物创新药论坛 主办方：中关村科技园区大兴生物医药基地管理委员会 会议时间：2024年11月15-16日 会议地点：北京 会议主旨：本论坛汇聚行业专家及优秀企业家代表，共同探讨行业前沿趋势，促进医药健康产业发展要素深度融合，进一步提升大兴区在创新药领域的影响力。将全球首创的科技成果写在大兴的土地上！让大兴成为全球首创药落地首选地！ 链接网址请戳我 ICGT第八届细胞与基因治疗深度聚焦峰会 会议时间：2025年1月9-10日 会议地点：上海 会议主旨：共同探讨CGT产业链上中下游的关键环节，覆盖细胞免疫、眼科、罕见病和CMC热点议题，直面行业痛点，破解发展难点，共迎CGT产业的黄金十年。 链接网址请戳我 SIT 2025第七届小分子药物创新峰会 主办方：上海恺默信息咨询有限公司 会议时间：2025年3月27-28日 会议地点：上海 会议主旨：聚焦减重药物的突破性研究、多肽药物的最新进展以及不可成药靶点的攻克。将深入探讨小分子药物的创新路径，分享业内最前沿的技术与策略。共同探索小分子药物的无限可能，携手推动药物研发领域的持续进步。 链接网址请戳我 上下滚动查看更多 版权信息 本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号sixiali_fox59）进行删改处理。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn 关注我，更多资讯早知道↓↓↓

【导读】癌细胞自主改变代谢途径以响应微环境中动态的营养条件，以维持细胞的生存和增殖。更好地了解这些适应性改变可能揭示癌细胞的脆弱性。 9月12日，安徽医科大学郭继政研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“The NRF2-CARM1 axis links glucose sensing to transcriptional and epigenetic regulation of the pentose phosphate pathway in gastric cancer”，本研究中，研究人员证明了辅助激活因子相关精氨酸甲基转移酶1 (CARM1)在胃癌中频繁过表达，并预测胃癌患者的不良预后。胃癌细胞感知到细胞外葡萄糖含量的降低，导致NRF2的激活。随后，NRF2介导经典抗氧化途径以消除低糖诱导的活性氧簇积聚。研究人员发现NRF2与CARM1启动子结合，上调其表达，并触发高甲基化。这种脱氢酶的上调由H3R17me2修饰驱动，使葡萄糖碳通量重定向于磷酸戊糖途径。这种重定向有助于核苷酸合成和氧化还原稳态，并最终促进癌细胞的生存和生长。在低糖条件下，NRF2或CARM1敲低导致H3R17me2a降低，同时伴有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的降低。综上所述，本研究揭示了CARM1在调节肿瘤代谢转换中的重要作用，并确定了CARM1作为胃癌治疗的潜在治疗靶点。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-024-07052-3#Sec30 背景知识  01  营养物质(尤其是葡萄糖)的供应有限，给实体肿瘤的生存带来巨大障碍，但癌细胞的重要标志——代谢重写，使其能够优化利用稀缺的营养物质。癌细胞在营养获取和利用方面的高度适应性和灵活性维持了它们在营养不良环境中的生存和生长。癌细胞的代谢依赖性不同于正常细胞，也是肿瘤细胞的"阿喀琉斯之踵"。 作为肿瘤细胞代谢的重要组成部分，葡萄糖代谢为其他重要代谢途径，包括核苷酸、脂类和氨基酸的合成提供必要的中间产物和前体。磷酸戊糖途径(PPP)是一种主要的葡萄糖分解代谢途径，由氧化和非氧化分支组成。氧化支包括三个不可逆的反应，将糖酵解中间体转化，包括葡萄糖-6-磷酸(G6P)转化为核糖-5-磷酸(R5P)，并产生NADPH。NADPH提供还原性，并被用于许多合成代谢反应和抗氧化防御，这是细胞生存和生长所必需的。非氧化PPP分支包括一系列可逆性反应，这些反应调节糖酵解和PPP之间的碳通量，以满足细胞的代谢需求。越来越多的证据表明，PPP通量增强并与许多人类癌症的进展和耐药密切相关。在癌细胞中，由于不同类型的人类癌症的高度异质性，PPP活性在特定的应激条件下受到不同机制的严格控制。然而，癌细胞如何通过感知环境葡萄糖来协调葡萄糖通量仍不完全清楚。 CARM1增强低糖条件下胃癌细胞的恶性行为  02  葡萄糖饥饿诱导的CARM1表达上调提示其可能在胃癌细胞应对低糖应激中发挥重要作用。研究人员假设CARM1在低糖条件下促进细胞存活和增殖。在低糖条件下，敲低CARM1显著延迟了MGC-803和AGS细胞的增殖和克隆形成能力。流式细胞术分析显示，敲除CARM1后，G0/G1期细胞比例显著增加，S期细胞比例显著减少，表明细胞周期进程受到显著抑制。接下来，研究人员研究了CARM1是否调节核苷酸合成。在正常糖条件下，CARM1缺失对细胞上述恶性行为的影响明显弱于低糖培养。这些结果强烈表明，CARM1在营养缺乏条件下对胃癌细胞的增殖和生存起着更关键的作用，突出了其在低糖条件下的功能意义。 CARM1可增强低糖环境下胃癌细胞的恶性行为 葡萄糖剥夺显著增加MGC-803和AGS细胞内ROS水平，而敲低CARM1导致胃癌细胞内ROS水平进一步增加，表明CARM1参与细胞内ROS的调控。与这些结果一致，葡萄糖剥夺降低了胃癌细胞中的GSH/GSSG比值和NADPH含量，而CARM1的缺失进一步导致GSH/GSSG比值和NADPH含量更明显的降低。 葡萄糖剥夺产生的ROS与癌症细胞凋亡的诱导密切相关。在低糖条件下，与亲本细胞(CARM1野生型)相比，CARM1敲低的细胞有更高的凋亡率。研究人员进一步测定了CARM1敲低细胞在氧化应激条件下的活力。与亲本细胞相比，CARM1敲低细胞对H2O2的耐受性较低。这些数据表明，CARM1在保护癌细胞免受葡萄糖饥饿引发的凋亡和氧化损伤中是必不可少的。 为了进一步评估CARM1对肿瘤生长的影响，研究人员将野生型和CARM1敲除的AGS细胞通过皮下注射的方式注射到裸鼠体内。结果显示，当这些细胞在不利的皮下环境中生长时，CARM1的缺失导致它们失去了生长优势。 G6PD 和 H3R17me2 在胃癌中上调表达  03  为了探讨研究人员发现的G6PD与H3R17甲基化相关且在葡萄糖饥饿条件下在胃癌细胞中上调的临床相关性，研究人员对人原发性胃癌组织样本中的G6PD表达和H3R17甲基化水平进行了IHC分析。IHC染色和直接免疫印迹分析显示，G6PD在胃肿瘤组织中过度表达，H3R17的甲基化水平在肿瘤组织中高于正常对照组织。这与研究所示的结果一致，NRF2的超激活、CARM1的水平、G6PD的表达和H3R17的甲基化之间存在显著且正相关的关系。总之，这些发现揭示了NRF2-CARM1轴在调控胃癌PPP方面的新作用。 研究小结  04 总之，本研究表明，NRF2在葡萄糖剥夺导致的细胞内ROS水平升高的刺激下被激活。NRF2通过经典的抗氧化途径上调抗氧化基因的表达。细胞通过NRF2将ROS信号传递给CARM1，以表达葡萄糖缺乏的信号。CARM1的上调导致H3R17的超甲基化，进而上调G6PD并促进PPP活性。CARM1-依赖的PPP活性增强产生ROS清除的中间代谢产物和核酸，从而促进胃癌细胞在代谢压力下的生存和生长。这些发现对于基于CARM1的胃癌患者的精准治疗策略的发展具有重要意义。 【参考资料】 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-024-07052-3#Sec30 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓