更新于：2024-11-01

FIS1

更新于：2024-11-01

基本信息

别名

CGI-135、FIS1、FIS1 homolog

+ [7]

简介

Involved in the fragmentation of the mitochondrial network and its perinuclear clustering (PubMed:12783892, PubMed:12861026, PubMed:14996942, PubMed:23283981). Plays a minor role in the recruitment and association of the fission mediator dynamin-related protein 1 (DNM1L) to the mitochondrial surface and mitochondrial fission (PubMed:12861026, PubMed:16118244, PubMed:23283981, PubMed:23530241, PubMed:24196833). May not be essential for the assembly of functional fission complexes and the subsequent membrane scission event (PubMed:23530241, PubMed:24196833). Also mediates peroxisomal fission (PubMed:16107562). May act when the products of fission are directed toward mitochondrial homeostasis, mitophagy, or apoptosis (PubMed:24196833). Can induce cytochrome c release from the mitochondrion to the cytosol, ultimately leading to apoptosis (PubMed:12783892).

关联

项与 FIS1 相关的药物

P-110 (Stanford University)

靶点

DNM1L x FIS1

作用机制

DNM1L抑制剂 [+1]

在研机构

Case Western Reserve University School of Medicine

原研机构

Stanford University

在研适应症

帕金森病

非在研适应症

阿尔茨海默症 [+1]

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

100 项与 FIS1 相关的临床结果

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100 项与 FIS1 相关的转化医学

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0 项与 FIS1 相关的专利（医药）

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907

项与 FIS1 相关的文献（医药）

2025-01-01·Journal of Ethnopharmacology

Study on the role of Dihuang Yinzi in regulating the AMPK/SIRT1/PGC-1α pathway to promote mitochondrial biogenesis and improve Alzheimer's disease

Article

作者: He, Wenbin ; Han, Cheng ; Li, Qinqing ; Zhang, Zheng ; Hou, Jiangqi ; Zhang, Junlong ; Du, Yuzhong ; Zhu, Yousong ; Zhao, Qiong ; Qin, Yali ; Zhu, Chao

ETHNOPHARMACOLOGICAL RELEVANCEDihuang Yinzi (DHYZ) is a classic prescription in traditional Chinese medicine. Its therapeutic effect on Alzheimer's disease (AD) has been widely validated. However, the underlying molecular mechanisms of DHYZ in AD treatment remain unclear and require further research.AIM OF THE STUDYElucidating DHYZ's promotion of mitochondrial biogenesis through the AMPK/SIRT1/PGC-1α pathway improves neuronal loss, mitochondrial damage, and memory deficits in AD.MATERIALS AND METHODSAdministering DHYZ by gavage to SAMP8 mice, after completing behavioral tests, the effects of DHYZ on hippocampal neuron loss and mitochondrial structural damage in AD model mice were assessed using Nissl staining and transmission electron microscopy. Western blot was used to detect the expression of mitochondrial biogenesis-related proteins PGC-1α, CREB, mitochondrial fusion protein MFN2, and mitochondrial fission proteins DRP1 and FIS1. At the same time, immunofluorescence (IF) was employed to measure the relative fluorescence intensity of mitochondrial fusion protein MFN1. After determining the optimal dose of DYHZ for treating AD, we conducted mechanistic studies. By intraperitoneally injecting SAMP8 mice with the AMPK inhibitor (Compound C) to inhibit AMPK protein expression and subsequently treating them with DHYZ, the impact of DHYZ on hippocampal neurons in AD model mice was evaluated using Nissl and hematoxylin-eosin staining. Western blot was used to detect the protein expression of AMPK, p-AMPK, SIRT1, PGC-1α, NRF1, and TFAM. In contrast, IF was used to measure the relative fluorescence intensity of PGC-1α, NRF1, and TFAM proteins in the hippocampal CA1 region.RESULTSDHYZ significantly improved AD model mice's cognitive impairment and memory deficits and mitigated hippocampal neuron loss and degeneration. Additionally, it ameliorated mitochondrial morphological structures. DHYZ upregulated the protein expression of mitochondrial biogenesis-related proteins PGC-1α, CREB, and mitochondrial fusion proteins MFN1 and MFN2 while inhibiting the expression of mitochondrial fission proteins DRP1 and FIS1. Further studies revealed that DHYZ could upregulate the expression of the AMPK/SIRT1/PGC-1α pathway proteins and their downstream proteins NRF1 and TFAM.CONCLUSIONDHYZ promotes mitochondrial biogenesis by activating the AMPK/SIRT1/PGC-1α signaling pathway, thereby improving memory deficits, neuronal loss, and mitochondrial dysfunction in AD.

2024-12-31·Journal of the International Society of Sports Nutrition

Oral post-exercise garlic extract supplementation enhances glycogen replenishment but does not up-regulate mitochondria biogenesis mRNA expression in human-exercised skeletal muscle

Article

作者: Tsai, Tsen-Wei ; Bernard, Jeffrey R ; Chang, Chia-Chen ; Tsao, Jung-Piao ; Liao, Su-Fen ; Cheng, I-Shiung

PURPOSEGarlic extract (GA) is purported to enhance antioxidant and anti-inflammatory activity and glucose regulation in humans. The present study investigated the effects of post-exercise GA supplementation on GLUT4 expression, glycogen replenishment, and the transcript factors involved with mitochondrial biosynthesis in exercised human skeletal muscle.METHODSThe single-blinded crossover counterbalanced study was completed by 12 participants. Participants were randomly divided into either GA (2000 mg of GA) or placebo trials immediately after completing a single bout of cycling exercise at 75% Maximal oxygen uptake (VO_2max) for 60 minutes. Participants consumed either GA (2000 mg) or placebo capsules with a high glycemic index carbohydrate meal (2 g carb/body weight) immediately after exercise. Muscle samples were collected at 0-h and 3-h post-exercise. Muscle samples were used to measure glycogen levels, GLUT4 protein expression, as well as transcription factors for glucose uptake, and mitochondria biogenesis. Plasma glucose, insulin, glycerol, non-esterified fatty acid (NEFA) concentrations, and respiratory exchange ratio (RER) were also analyzed during the post-exercise recovery periods.RESULTSSkeletal muscle glycogen replenishment was significantly elevated during the 3-h recovery period for GA concurrent with no difference in GLUT4 protein expression between the garlic and placebo trials. PGC1-α gene expression was up-regulated for both GA and placebo after exercise (p < 0.05). Transcript factors corresponding to muscle mitochondrial biosynthesis were significantly enhanced under acute garlic supplementation as demonstrated by TFAM and FIS1. However, the gene expression of SIRT1, ERRα, NFR1, NFR2, MFN1, MFN2, OPA1, Beclin-1, DRP1 were not enhanced, nor were there any improvements in GLUT4 expression, following post-exercise garlic supplementation.CONCLUSIONAcute post-exercise garlic supplementation may improve the replenishment of muscle glycogen, but this appears to be unrelated to the gene expression for glucose uptake and mitochondrial biosynthesis in exercised human skeletal muscle.

2024-12-01·International Immunopharmacology

Nrf2 mitigates sepsis-associated encephalopathy-induced hippocampus ferroptosis via modulating mitochondrial dynamic homeostasis

Article

作者: Wang, Shun ; Qiu, Zebao ; Wang, Jin ; Yang, Xin ; Li, Zhi ; Duan, Haifeng ; Cai, Shuhan ; Li, Xinyi ; Zhang, Lei

Sepsis-associated encephalopathy (SAE) is a serious neurological complication accompanied with acute and long-term cognitive dysfunction. Ferroptosis is a newly discovered type of cell death that is produced by iron-dependent lipid peroxidation. Emerging evidence suggests that ferroptosis is involved in SAE. The nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) is a mitochondria related gene involved in ferroptosis. However, the role of Nrf2 in SAE and the mechanisms remains elusive. In this study, we found that Nrf2 knockout aggravated cognitive and emotional dysfunction and promoted caecal ligation and puncture (CLP)-induced brain injury and hippocampus ferroptosis as indicated by the increase of ROS, Fe²⁺ and the levels of proinflammatory cytokines. Meanwhile, the levels of glutathione peroxidase 4 (GPX4), SLC7A11 and glutathionewere downregulatedin Nrf2 knockout group. In vitro experiments showed that mitochondrial ROS, Fe²⁺ and the expression of Fis1 and Drp1 decreased, and the level of Mfn1 and Opa-1 increased after Nrf2 overexpression. The silence of Nrf2 increased the expression of ROS, MDA and Fe²⁺, while decreased glutathione, mitochondrial membrane potential (MMP) and cell viability in vitro, indicating Nrf2 improved LPS-induced mitochondrial dysfunction and mitigated hippocampal cells ferroptosis. These results suggest that Nrf2 could inhibit ferroptosis and neuroinflammation in hippocampus and reduce cognitive dysfunction in SAE mice, making it a potential therapeutic target in the treatment of SAE. The protective effects of Nrf2 on the brain may be mediated by maintaining mitochondrial dynamic homeostasis.

项与 FIS1 相关的新闻（医药）

2024-01-02

·今日头条

双重作用：65分综述深度探讨肠炎中的一类免疫细胞

01月02日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：IBD，免疫细胞，抗体包被菌，代谢免疫，菌群产物，关节炎，免疫耐受，细菌演化，多组学。 Nature Reviews：IBD中的中性粒细胞（综述） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① IBD中的中性粒细胞具有异质性群体和双重功能，对宿主既有害又有保护作用；② 中性粒细胞功能缺陷、肠道菌群改变和肠道炎症之间存在联系，IBD易感基因参与与防御微生物相关的中性粒细胞功能；③ 中性粒细胞影响菌群的组成和功能，尤其是在炎症状态下；④ 肠道菌群调节中性粒细胞的产生和功能，从激活到成熟；⑤ 一些菌群产生的代谢产物已被鉴定为中性粒细胞的活性调节剂；⑥ 阐明中性粒细胞在宿主-菌群互作中发挥的作用，可用于开发IBD新疗法。【主编评语】近期研究发现，中性粒细胞在IBD中可能发挥有害及保护的双重作用。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述，讨论了中性粒细胞在IBD中发挥的作用，以及中性粒细胞与肠道菌群的互作。（@aluba）【原文信息】 Neutrophils: from IBD to the gut microbiota 2023-12-18, doi: 10.1038/s41575-023-00871-3 Nature子刊：转录因子Aiolos如何调控肠上皮内淋巴细胞？ Nature Immunology——[30.5] ① 转录因子Aiolos是Ikzf3编码的Ikaros锌指家族成员之一，Ikzf3−/−CD8αα+型肠上皮淋巴细胞（IELs ）中NK受体、细胞毒性酶、细胞因子和趋化因子表达升高，Aiolos参与抑制IELs的激活；② Aiolos主要作用于CD8αα+IELs中的Tcf7−Il2rbhi亚群，Ikzf3−/−IELs对IL15的反应增强；③ Aiolos与基因的调节区域结合，改变染色质可及性、组蛋白去乙酰化并协调其他转录因子调节IELs效应基因的表达；④ Ikzf3敲除小鼠对结肠炎易感性增加。【主编评语】肠上皮内淋巴细胞（IELs）对肠道微环境变化表现出迅速的先天性反应，且被严格控制，但IELs调节机制目前尚未完全明确。近日，发表在Nature Immunology上的这篇文章，揭示转录因子Aiolos抑制肠上皮内淋巴细胞活化机制。（@圆圈儿）【原文信息】 The transcription factor Aiolos restrains the activation of intestinal intraepithelial lymphocytes 2023-12-04, doi: 10.1038/s41590-023-01693-w 抗体包被逃逸菌是克罗恩病发病潜在机制 Gut——[24.5] ① 与健康对照组相比，严重克罗恩病（CD）患者的肠道细菌IgG2包被水平更高，且活动性CD患者或高的IgA细菌包被会增强IgG2包被的水平；② 高IgG2包被细菌的组成显著不同于低IgG2包被的菌群，其中包含多种CD严重程度表征指标；③ IgG2包被菌同时包括致病菌和非致病菌，流式分析发现IgG2包被菌中仅48%有IgG2包被，还包括大量未包被菌；④ IgG2包被菌总伴随着两种非包被病原体，弯曲杆菌和曼海姆菌，其本身流行性较低，但在CD发作期显著富集。【主编评语】克罗恩病（CD）是炎症性肠病中一大类疾病，由于其发病机制复杂，目前尚没有有效的治愈方法，在临床上主要通过监测肠粘膜的动态从而针对性抑制疾病的发作期。从免疫病理学机制来看，CD通常认为是I型和17/3型免疫反应不受控制，尽管已经对引起免疫的细胞因子有了较为清晰的认识，但是对于免疫反应效应因子免疫球蛋白在CD中的作用和特异性目前尚没有相关深入的报道。近期一篇发表在Gut上的研究论文，通过对荷兰30个正常人群队列和60例CD患者，包括发作期和静息期患者中被免疫球蛋白包被菌群的类型进行了详细的研究和分类，发现重度CD患者以及CD活动期与IgG2包被细菌显著相关。同时发现伴随IgG2包被细菌存在的还有两种未包被的病原菌，提示这些逃逸包被的病原菌是CD发作的重要原因。（@Zhonghua）【原文信息】 Specific gut pathobionts escape antibody coating and are enriched during flares in patients with severe Crohn’s disease 2023-07-02, doi: 10.1136/gutjnl-2023-330677 Nature子刊：IgA缺乏症患者中，IgG和IgM协同包被肠道细菌 Nature Communications——[16.6] ① IgA缺乏的人中，Ig包被整体低3.6倍，但IgM单独以及IgM+IgG包被概括了大多数细菌家族；② 肠道细菌中IgG包被主要以IgG1和IgG4亚型为主，该包被均匀分布于所有受试者，与IgA状态无关；③ 尽管单IgG2涂层在IgA缺乏症的流行率是健康对照组的1.6倍，但它的发病率是炎症性肠病的1/2倍，与粪便中大肠杆菌数量和血液TNF-α水平升高有关；④ 在IgA存在的情况下，IgA单包被细菌居多，而在IgA不存在的情况下，IgM和IgG单包被和双包被细菌居多。【主编评语】 IgA通过包被微生物，在防御粘膜屏障中发挥作用。但令人惊讶的是，IgA缺乏的人类很少表现出与感染相关的并发症，其中的机制未知。Nature Communications近期发表的文章，发现在缺乏IgA的情况下，IgG有助于IgM包被大多数细菌家族，并将单独IgG2细菌包被鉴定为炎症标志物。（@章台柳）【原文信息】 IgG and IgM cooperate in coating of intestinal bacteria in IgA deficiency 2023-12-08, doi: 10.1038/s41467-023-44007-2 微生物重塑代谢？代谢自主调节防御病菌！（综述） Trends in Cell Biology——[19] ① 宿主代谢免疫基于细菌生存需求的Goldilocks原则（即不多、不少、正好）自主调节，防御病菌入侵；② 宿主可以限制细菌摄取必须营养元素、能量等抑制其增殖-即“过少”，如中性粒细胞利用二价金属结合蛋白钙卫蛋白扣留病菌所需的金属离子；③ 还可以积累对病菌有害的代谢物杀菌-即“过多”；④ 或同时做到“过少”和“过多”，如巨噬细胞将细菌需要的精氨酸转化为抗菌的一氧化氮衍生物；⑤ 宿主还可以促进共生菌和线粒体代谢，破坏病菌代谢平衡。【主编评语】 Trends in Cell Biology发表的综述，挑战了病菌感染中宿主仅作为受害者，被重塑代谢的观点。提出宿主可以主动自我调节代谢抵御病菌入侵。（@好雨）【原文信息】 Metabolic immunity against microbes 2023-11-29, doi: 10.1016/j.tcb.2023.10.013 菌群衍生的吲哚或可刺激关节炎发展？ Journal of Clinical Investigation——[15.9] ① 微生物介导的色氨酸通路在胶原诱导的小鼠关节炎（CIA）模型中改变，其中吲哚水平与疾病严重程度相关，补充吲哚会轻微改变小鼠粪便微生物群多样性和组成；② 补充吲哚会导致IL-6、TNF和IL-1β显著增加，补体激活增加，这是由于同型转换/抗体糖基化模式有利于补体结合；③ 吲哚会导致CIA中Th17的增加，IL-23的中和会降低吲哚诱导的CIA疾病严重程度；④ 将人结肠淋巴细胞暴露于吲哚会增加参与IL-17信号传导和浆细胞激活的基因表达。【主编评语】色氨酸分解代谢的改变已在类风湿性关节炎（RA）和脊椎关节炎等炎症性疾病中被发现，但色氨酸代谢物与疾病之间的因果机制尚不清楚。近日，科罗拉多大学安舒茨医学院研究人员在Journal of Clinical Investigation发表最新研究，使用胶原诱导关节炎（CIA）模型，发现色氨酸代谢的改变，特别是吲哚与疾病相关，提示炎症性关节炎期间肠道生态失调导致色氨酸分解代谢改变的机制，从而导致吲哚刺激关节炎的发展，值得关注。（@九卿臣）【原文信息】 Microbiota-dependent indole production stimulates the development of collagen-induced arthritis in mice 2023-12-19, doi: 10.1172/JCI167671 共生菌通过调节干扰素信号可维持小鼠免疫耐受？ Journal of Experimental Medicine——[15.3] ① 通过共生细菌脆弱拟杆菌利用经典抗病毒途径来调节肠道树突状细胞（DC）和调节性T细胞（Treg）反应；② 共生介导的耐受性需要I型干扰素（IFN）信号传导，IFN受体IFNAR1缺陷的DC在响应脆弱拟杆菌时表现出IL-10和IL-27产生减弱；③ DC中IFN驱动的IL-27对于通过IL-27Rα信号传导形成随后的Foxp3+Treg至关重要；④ 脆弱拟杆菌定植会在肠道炎症期间促进Foxp3+Tregs中独特的IFN基因特征；⑤ 共生介导的免疫耐受通过Tonic I型IFN信号传导发挥关键作用。【主编评语】 I型干扰素在协调免疫应答中发挥广泛的重要生物效应，已经在病原体清除的背景下进行过经典的研究。然而，免疫调节细菌是否通过IFN途径支持肠道免疫耐受仍然未知。近日，加利福尼亚大学研究人员在Journal of Experimental Medicine发表最新研究，探究共生细菌脆弱拟杆菌利用经典抗病毒途径来调节肠道树突状细胞和调节性T细胞反应，发现共生细菌促进I型干扰素信号传导以维持小鼠的免疫耐受，值得关注。（@九卿臣）【原文信息】 Commensal bacteria promote type I interferon signaling to maintain immune tolerance in mice 2023-12-12, doi: 10.1084/jem.20230063 肠道炎症期间常驻细菌如何进化并影响临床结果？ Gut Microbes——[12.2] ① 基于IBD无菌小鼠模型探究大肠杆菌体内进化规律，炎症特异性大肠杆菌在模型中明显进化，在所有发炎小鼠中监测到高频率的SNV；② 相比非发炎小鼠分离株，进化改变与发炎环境中更高适应性有关；③ 大规模表型分析发现细菌对炎症的适应会导致临床相关表型，包括对抗生素的附带敏感性；④ 氯化锂存在情况下，野生型小鼠进化细菌种群显示出更高的代谢能力，而在基因敲除小鼠中未观察到这种变化，提示炎症肠道中细菌进化会产生特定遗传和表型特征。【主编评语】炎症性肠病是一种影响胃肠道的持续性炎症，在其管理和治疗方面提出重大挑战。尽管我们知道宿主内的细菌进化发生在肠道内，但很少从进化的角度研究这种疾病。近日，基尔大学研究人员在Gut Microbes发表最新研究，基于IBD无菌小鼠模型探究大肠杆菌体内进化规律，发现大肠杆菌在炎症性肠病的小鼠模型中的演变会导致疾病特异性细菌基因型和具有临床相关性的权衡，值得关注。（@九卿臣）【原文信息】 Evolution of E. coli in a mouse model of inflammatory bowel disease leads to a disease-specific bacterial genotype and trade-offs with clinical relevance 2023-12-07, doi: 10.1080/19490976.2023.2286675 肠道菌群与克罗恩病活动性的异质性关联 Gut Microbes——[12.2] ① 利用分位数回归研究克罗恩病(CD)患者和健康者细菌相对丰度与疾病活动间关系；② 相关性偏离了红蝽菌科、巴氏杆菌科、消化链球菌科、普氏菌科和瘤胃球菌科相对丰度的平均反应；③ 与没有自我报告症状或可测量炎症患者相比，经历恶化的患者的链球菌科相对丰度显著升高；④ 特定细菌家族与CD和恶化有关，但由于病程、用药史、肠道菌群组成等异质性，患者间相关性不同；⑤ CD患者肠道菌群多样性减少，但多样性丧失过程对特定分类群而言是不一致的。【主编评语】克罗恩病（CD）与特定的细菌有关联，但研究中报告的关联差异很大。这种不一致性可能是由于个体患者之间的异质性关联，导致与细菌丰度的平均值没有明显或只有微弱的关系。Gut Microbes近期发表的文章，发现特定细菌家族与CD和恶化有关，但由于病程、用药史、肠道菌群组成等异质性，患者间相关性不同。（@章台柳）【原文信息】 Heterogeneous associations of gut microbiota with Crohn’s disease activity 2023-12-17, doi: 10.1080/19490976.2023.2292239 国内团队：多组学探究IBD发病机制中线粒体功能障碍分子网络 EBioMedicine——[11.1] ① 采用孟德尔随机化和共定位分析，通过多组学探究线粒体相关基因与IBD间关系，鉴定出PARK7和ACADM线粒体基因与IBD和UC有关；② ACADM中基因甲基化与其低表达相关，在PARK7和PDK1中也观察到基因甲基化与其表达间负相关；③ 在循环蛋白水平上，基因预测较高水平的PARK7和HINT1与IBD风险负相关，而较高水平的HINT1和ACADM、PDK1、FIS1分别与CD和UC风险降低相关；④ 线粒体PARK7基因与IBD风险相关，线粒体FIS1、PDK1和ACADM基因与UC风险相关。【主编评语】线粒体功能障碍与IBD发展有关，但其遗传病理生理学尚未完全阐明。近日，浙江大学医学院附属第二医院李雪、卡罗林斯卡学院Shuai Yuan、中山大学第一附属医院Shixian Hu及团队在EBioMedicine发表最新研究，采用孟德尔随机化和共定位分析，通过整合多组学来研究线粒体相关基因与IBD之间的关系，鉴定出与IBD相关的线粒体基因，值得关注。（@九卿臣）【原文信息】 Multi-omic insight into the molecular networks of mitochondrial dysfunction in the pathogenesis of inflammatory bowel disease 2023-12-15, doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104934 感谢本期日报的创作者：岳晨博，鹿刺刺，湖人总冠军，Sunflower，Jadon，Zzz，九卿臣点击阅读过去10天的日报： 01-01 | 12月，最值得看的40篇肠道健康文献！ 2023-12-31 | 26页综述详解：浆果的健康作用和食品价值 2023-12-30 | 多吃还是少吃？10文聚焦食欲调控的奥秘 2023-12-29 | 22页《自然·综述》讲透自闭症与胃肠道的关系 2023-12-28 | 65分综述详解：母亲菌群如何影响孩子免疫发育？ 2023-12-27 | Cell子刊揭秘：肠道衰老，源头在哪？ 2023-12-26 | 《自然·综述》年度回顾：炎症性肠病疗法的新进展 2023-12-25 | 口腔健康莫忽视！12页综述解析牙周炎与癌症的复杂关系 2023-12-24 | 发酵食品如何促进胃肠健康？65分综述一文读懂 2023-12-23 | 肠脑轴前沿：10文一览肠道与脑健康的紧密关系

临床研究微生物疗法

2023-08-07

·生物制品圈

靶向线粒体分裂蛋白Drp1的变构互作抑制剂设计

炎症细胞应激期间的线粒体功能障碍已被确定为一些未满足临床需求的疾病的重要驱动因素，例如败血症、神经退行性疾病和缺血性损伤等，不可控的细胞应激和炎症可能导致广泛的代谢崩溃和器官衰竭。因此，病理性线粒体裂变的药理学抑制是一种有希望的策略，可以平息过度活跃的炎症并预防多种细胞类型和疾病的线粒体功能障碍。线粒体分裂的主要驱动源是动力蛋白相关蛋白 1（dynamin-related protein 1，Drp1），它是一种大型的胞质GTP酶，可以从胞质转移到线粒体外膜，通过收缩环介导线粒体分裂。Drp1通过蛋白Fis1、Mff、MiD49和MiD51被招募到线粒体上。Drp1-Mff介导的裂变对于维持线粒体质量极为重要，而Drp1-Fis1则介导病理性线粒体裂变。目前虽已有一种Drp1-Fis1互作的选择性七肽抑制剂——P110，其展现出了良好的体外活性且无明显的体内毒性，但却受制于稳定性和难以口服而无法转化临床应用。最近，来自斯坦福大学医学院的研究团队发现P110结合在Drp1上的一个开关I相邻的凹槽（switch I-adjacent grove，SWAG），并筛选得到结合SWAG的小分子SC9，并在细胞和内毒素血症小鼠模型中模拟了P110的益处。首先，研究人员探究了P110的作用机制。P110的同源序列来自Drp1上开关1(switch I)的前半部分，而开关I是许多GTP酶中参与GTP水解的一段非结构化环，他们比对GTP结合前后的Drp1结构发现，GTP的结合会使switch I向GTP位点摆动从而打开一个凹槽，即SWAG。计算分析发现SWAG口袋成药潜力大，因此可针对该口袋设计小分子来调节Drp1的GTP酶活性和功能。为了评估SWAG作为潜在P110结合位点的作用，他们将Drp1上开关I上的两个残基D49和R53突变，发现会导致Drp1对cP110不再敏感，证明P110 结合依赖于 SWAG 残基 D49 和 R53 来调节 Drp1 GTP 酶活性。此外，体外环化的P110（cP110）能够减小Drp1 的GTP酶酶活的Vmax和Km值，并且GMPPCP（GTP类似物）能增强P110和Drp1的亲和力，说明P110作为Drp1的反竞争性抑制剂能稳固结合GTP形式的Drp1。接下来，他们在商业化合物集合文库虚拟筛选可能结合SWAG的小分子，并依据预测的亲和力排序命名，最终挑选出3个化合物SC1、SC3和SC9进行生化评估。与P110一样，SC1，SC3和SC9也是Drp1 WT的非竞争性抑制剂，在1μM 时，它们都降低了Drp1的Km和Vmax。D49A Drp1突变体被cP110，SC1和SC3抑制，但不受SC9抑制。与cP110一样，SC1和SC9对D49A/R53A双Drp1突变体的抑制活性显著降低。竞争性结合实验显示，SC1、SC3和SC9会与P110竞争结合Drp1寡聚体。另外，他们为了探究这些化合物的靶标选择性，对比检测了与Drp1有最高同源性的SWAG动力蛋白2（dynamin2, Dnm2）的GTPase酶活影响，发现cP110、SC3和SC9仅抑制Drp1的GTP酶活性。进而，研究人员研究了这些化合物是否拥有类似P110的细胞活性。他们使用细菌内毒素脂多糖（LPS）处理H9c2心肌细胞产生病理性的线粒体裂解表型，再用这些化合物处理，发现只有SC9能与P110一样维持线粒体的正常大小，SC1有微弱的恢复完整线粒体的作用，而SC3甚至会加剧线粒体的片段化，表现出细胞毒性。另外，LPS导致的线粒体膜电位下降也会受到P110和SC9的抑制，而SC1和SC3无效果。基于此，研究人员决定使用SC9进行后续研究，并发现SC9和P110一样能降低LPS诱导产生的高ROS水平的细胞数量至未处理的基线水平，即SC9能复刻P110在LPS诱导H9c2细胞产生的线粒体紊乱的治疗作用。接着他们探究了SC9的作用机制，看是否与P110一致。首先，他们检测了LPS诱导的与线粒体连接的Drp1寡聚体的含量，发现SC9和P110一样在不改变细胞整体Drp1含量情况下，将Drp1寡聚体的含量降低到空白对照组以下，即能阻断压力诱导的Drp1的寡聚化。另外，他们使用邻近连接实验检测了单细胞内Drp1-Fis1和Drp1-Mff的结合，SC9能减少LPS模拟的病理性Drp1-Fis1的结合水平，甚至比生理条件水平更低。而且SC9对介导线粒体生理性裂解的Drp1-Mff互作没有影响。由此可知，P110和SC9通过选择性抑制Drp1-Fis1相互作用阻断Drp1向线粒体移动。进一步对SC9在体外、细胞以及小鼠模型的活性表征发现，SC9抑制Drp1的GTP酶酶活的IC50为270 nM ± 60 nM，而抑制LPS诱导的细胞线粒体膜去极化的EC50为750 nM ± 290 nM。他们基于小鼠体重下降和小鼠败血症得分的两个指标，确认了SC9的剂量可以达到50mg/kg也不产生明显毒性。20mg/ml的单词腹腔注射后，血浆中的SC9浓度约为细胞实验EC50的17倍，说明该剂量可以在小鼠中产生药效，SC9在小鼠中透过血脑屏障的比例低，而两次注射SC9能延长SC9的半衰期；另外，他们还进行了标准安全毒理学筛查发现SC9无明显体内毒性。随后他们进行了LPS的盲法剂量递增实验，结果显示，虽然不同检测的最适LPS剂量不同，但SC9能增加检测的所有LPS剂量处理下的小鼠存活率，并且SC9治疗在LPS处理小鼠的体重、MSS、严重事件如呼吸困难的发生等指标都展现出良好效果。为了找到导致SC9这种治疗效果的参与调控的炎症因子，他们进行了小鼠免疫监测实验，发现SC9治疗的小鼠相比只有LPS处理的对照组的炎症因子水平明显下降，尤其是IL-13、IL-33R和M-CSF等，而抗炎因子如IL-10水平上升了28%。为了更好的建立临床内毒素血症的模型，研究人员在LPS诱导出内毒素血症的症状后，即LPS处理4h后再使用SC9治疗小鼠，导致脓毒症峰值评分降低 45%，说明SC9在诱导炎症反应后给药也仍然有效。综上，研究人员找到Drp1中的一个变构位点并命名为SWAG，并且发现了一个选择性结合SWAG位点从而抑制Drp1 GTP酶活的小分子SC9，该分子能选择性抑制病理性的Drp1-Fis1互作及其导致的线粒体紊乱并且与多肽抑制剂P110作用机制相同，并在LPS诱导的细胞和小鼠模型中都表现出良好的治疗效果。尽管SC9的半衰期较短且通过血脑屏障的能力较差，需要进一步的药物化学的优化，但该研究为其它GTPase的抑制剂开发提供了思路和途径，并且这种通过选择性抑制蛋白互作从而区分病理性和生理性线粒体裂解的化合物为解决许多疾病中线粒体失调导致的免疫代谢稳态提供了工具分子，对线粒体功能障碍引发的免疫代谢相关的疾病治疗和药物开发具有重要指导意义。参考文献：Rios, Luis, et al. "Targeting an allosteric site in dynamin-related protein 1 to inhibit Fis1-mediated mitochondrial dysfunction." Nat Commun. 2023, 14: 4356.

核酸药物

2022-11-14

·生物谷

JCB：新研究揭示线粒体外膜蛋白Mid51/Fis1 调节线粒体和溶酶体之间交谈的新机制

在一项新的研究中，来自美国西北大学费恩柏格医学院的研究人员发现线粒体外膜蛋白调节线粒体和溶酶体之间的交谈。这一发现对细胞器网络在细胞稳态和神经系统疾病产生中的作用有影响。在一项新的研究中，来自美国西北大学费恩柏格医学院的研究人员发现线粒体外膜蛋白调节线粒体和溶酶体之间的交谈。这一发现对细胞器网络在细胞稳态和神经系统疾病产生中的作用有影响。相关研究结果发表在2022年10月3日的Journal of Cell Biology期刊上，论文标题为“Mid51/Fis1 mitochondrial oligomerization complex drives lysosomal untethering and network dynamics”。论文共同通讯作者、西北大学费恩柏格医学院的Dimitri Krainc博士说，“这项新的研究进一步阐明了线粒体和溶酶体交谈的机制，并显示了相同线粒体蛋白的不同突变如何导致溶酶体网络动态的不同下游缺陷，从而导致不同的神经病症。” 溶酶体是负责分解细胞中多余或不可用部分的细胞器。阐明对溶酶体网络的调控是理解细胞动力学和溶酶体在疾病发病机制中的作用的关键。在之前发表在Nature Communications期刊上的一项研究中，Krainc团队发现了线粒体和溶酶体之间的直接接触（Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-021-22113-3）。在这项新的研究中，这些作者使用活体超分辨率显微镜发现，溶酶体经常在溶酶体间的接触点--调节溶酶体分布和功能的接触点---拴结在一起成为溶酶体集群，随后解除拴结，而不是融合在一起。线粒体接触促进溶酶体间的拴结解除事件。图片来自Journal of Cell Biology, 2022, doi:10.1083/jcb.202206140。他们还发现，线粒体促进了这种拴结解除，而这种拴结解除受到酶Rab7-GTP在溶酶体间接触点的水解作用的影响。此外，他们指出线粒体蛋白Mid51和Fis1在线粒体上形成一个寡聚物蛋白复合物，这接着驱动Rab7-GTP水解和溶酶体的拴结解除。总体来说，这项新的研究展示了与特定神经系统疾病有关的Mid51的不同突变如何导致溶酶体网络动态的不同下游缺陷。论文共同通讯作者、西北大学费恩柏格医学院的Yvette Wong博士说，“一种不破坏Mid51寡聚化的与视神经萎缩相关的显性Mid51突变体并不破坏溶酶体网络动力学。与此相反，与帕金森病潜在有关的Mid51突变体错误地调节它的寡聚化，破坏了这一途径，从而导致溶酶体网络动力学的缺陷。”（生物谷 Bioon.com）参考资料： Yvette C. Wong et al. Mid51/Fis1 mitochondrial oligomerization complex drives lysosomal untethering and network dynamics, Journal of Cell Biology, 2022, doi:10.1083/jcb.202206140.