Guangzhou Lion TCR Co., Ltd.

本次大会的主题为“砥砺深耕·笃行致远”，热情邀请全国相关领域专家、学者、科研骨干、企业代表与会交流。 2008年，在英国牛津郡米尔顿公园的一家小型实验室里，3位科学家正在埋头苦思，希望找到利用细胞疗法治疗癌症的方法。 实验室里的时间显得缓慢，实验室外，生物医药产业迅猛发展的时代却已悄然而至。3位科学家应该没有想到，几年后，他们的实验室不断扩张，发展成为一家全球公认的Biotech，在美国和英国都拥有研发设备，以及数百名员工。 又是几年后，在时代红利退去之时，这家公司率先研发出“TCR-T疗法”，给低迷的产业留下了划时代的里程碑。 克服一路的荆棘后，这家名为Adaptimmune的Biotech仍然面对着不甚明朗的未来，但无人能否认，他们或将影响细胞疗法的未来。 1 赶上时代东风 Adaptimmune脱胎于1993年成立于牛津大学的“TCR Technology”，后者于1999年变更为Avidex。2006年，Avidex被收购，Adaptimmune则从中脱离，在2008年成为一家独立的生物制药企业。 这家Biotech专注于利用细胞疗法来治疗癌症，特别是实体瘤，核心技术是特有的TCR-T技术平台——SPEAR（Specific Peptide Enhanced Affinity Receptor）T细胞技术。这项技术可以增强T细胞对抗原的亲和力，使得T细胞能够更有效地识别并摧毁癌细胞。 2008年的大洋彼岸正在经历金融危机。在医药行业，兼并和重组成为国际发展的新趋势，美国政府也很看重生物医药产业发展。据公开资料，美国政府通过向NIH资助生物技术的基础性研究，仅2008年就花费了200亿美元。 在那个动荡的年代，首款TCR-T疗法正在萌芽。 GSK率先看中Adaptimmune。2014年，GSK斥资3.5亿美元开启与Adaptimmune的合作之旅。此后，Adaptimmune拿到了明星Biotech的“剧本”，融资顺利，扩张团队，并入选2014年的Fierce 15榜单。 2015年，Adaptimmune成功IPO，募资1.76亿美元。同年，Adaptimmune与安斯泰来子公司Universal Cells合作，开发基因编辑诱导多能干细胞iPSC项目。 2017年，GSK加码6100万美元，获得了当时Adaptimmune主要的在研产品——NY-ESO SPEAR T细胞疗法的独家研发和推广权，探索包括滑膜肉瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤在内的多种癌症。 Adaptimmune全力推进在研项目，4年花光近5亿美元。缺钱没关系，行业东风吹得正盛，不允许任何一家Biotech落下。 2020年，Adaptimmune增发股票，募集2.48亿美元；同年，Adaptimmune与安斯泰来达成合作，共同开发和共同商业化干细胞衍生的同种异体CAR-T和TCR-T疗法。 2021年，Adaptimmune与罗氏旗下基因泰克签订战略合作，除了5年内的3亿美元付款外，还有可能获得罗氏总价超过30亿美元的开发支持和里程碑付款。也是在这一年，Adaptimmune报告了后来首款TCR-T疗法Afami-cel的2期积极结果。 顺风顺水的剧本写到2021年戛然而止。 按照计划，孕育中的首款TCR-T疗法将在2021年申报上市，2022年获得批准。可惜，迟迟未见进展的Afami-cel渐渐消磨了资本市场的耐心。后来公布的数据中，药物疗效和副作用也不尽人意。种种因素的作用下，Adaptimmune的股价从高位的20多美元/股，在2022年跌落至不到2美元/股。 进入到2022年的Adaptimmune加入了一众艰难求生的Biotech大军。根据2022年财报，这家公司账上现金仅供维持到2023年第四季度。 2 接连退群的MNC Adaptimmune的“寒心”不止来自于资本市场，接连被MNC“退货”才是对其的重击。 先是长期合作伙伴GSK的退出。 2022年10月，GSK宣布结束8年的合作，放弃与Adaptimmune合作研发的NY-ESO TCR项目。GSK在提交给美国证券交易委员会的文件中称，在战略评估Adaptimmune治疗非小细胞肺癌的第一代lete-cel候选产品研究数据后，决定取消上述项目。 不过当时，Adaptimmune首席执行官Adrian Rawcliffe对自家产品非常有信心，表示仍然相信基于iPSC异体平台的长期潜力，且有足够的资源按计划将TCR-T疗法Afami-cel推向市场。 值得一提的是，Adaptimmune在2022年再次登上Fierce的榜单，这次被Fierce biotech列入10大并购标的之中。 2023年3月，安斯泰来也终止了与Adaptimmune关于异体TCR-T的合作，安斯泰来当时预计会因此产生47亿日元的减值损失。 “大金主”基因泰克叫停合作，更是让Adaptimmune的境况雪上加霜。与基因泰克合作终止是在今年4月，虽然这笔合作的潜在总金额超过30亿美元，但到协议宣布终止时，除了首付款1.5亿美元外，Adaptimmune只获得了3500万的里程碑付款。 为了求生，Adaptimmune也做了大多数缺钱公司会做的事，比如裁员和删减管线。“节源”之外，Adaptimmune也在积极“开流”。 除了风投的资金外，Adaptimmune采取类似“股权融资”的方法，在2023年3月宣布将和TCR² Therapeutics合并成为一家新公司。这两家公司颇有些难兄难弟报团取暖的意思，TCR² Therapeutics在2022年宣布裁员40%，并且调整公司的研发重心。 合并后的新公司将继续以Adaptimmune的代码在纳斯达克进行交易，并由Adaptimmune首席执行官Adrian Rawcliffe领导。 Adaptimmune选择的另一个融资方式并不适合所有Biotech——贷款融资。 这类交易允许公司在获得必要资金的同时保留全部控制权，但前提是公司必须有能力产生持续的收入。换句话说，公司和投资机构都得看好产品前景。 早在2019年，Adaptimmune就采取过贷款融资的方式。当时，公司同时在进行多个临床试验，资金压力巨大。Adaptimmune与Perceptive Advisors签署了一份总额达1.5亿美元的贷款协议，贷款分阶段发放。 今年5月，为了推进首款TCR-T疗法的上市，Adaptimmune与风投公司Hercules Capital签订了一笔总额1.25亿美元、为期五年的定期贷款协议。该笔贷款分成五期，第一笔的2500万美元会在交易签订时立即到账，第二笔2500万美元在产品获批上市后发放。Adaptimmune还有机会分三期获得额外的7500万美元，具体条件未披露。 Adaptimmune表示，这笔融资还将帮助其第二个候选药物letetresgene autoleucel（lete-cel）上市，这个时间预计是2026年。 3 多个“第一”，但商业化难评 2024年8月，Afami-cel终于在千呼万唤中面世，成功获得FDA加速批准，用于晚期滑膜肉瘤的治疗，商品名为Tecelra，售价72.7万美元。 支持获批的研究显示，44例患者的总缓解率（ORR）为43%，完全缓解率为4.5%，中位缓解持续时间为6个月。在有缓解的患者中，39%患者的缓解持续时间≥12个月。 肉瘤是罕见的实体肿瘤癌症，在骨骼和软组织中发展，包括脂肪、肌肉、神经和血管，通常影响年轻人。在美国，每年诊断出约13400例新发软组织肉瘤患者，其中5%-10%的病例（约670-1340例）属于滑膜肉瘤。Adaptimmune首席患者供应官John Lunger表示，除了43%的ORR外，有应答的患者两年后仍然存活的几率约有70%。 Afami-cel拥有多个“第一”的称号：第一个用于实体肿瘤的工程细胞疗法，十多年来第一个用于转移性或不可切除的滑膜肉瘤的新治疗方法，以及全球首个获批上市的TCR-T细胞疗法。这款疗法的获批，也意味着全新靶点选择空间的开辟，肿瘤治疗靶点从膜上/胞外转移至胞内。 如此里程碑的疗法，在获批当日，Adaptimmune股价没涨还跌了。之后的几天，股价一路走低。 有业内人士指出，除了当时美股大盘狂跌之外，还有原因是市场不看好Afami-cel的商业化前景。 根据Adaptimmune的说法，预计每年将会有数百例病人接受Afami-cel的治疗，其产品年销售额峰值可能达4亿美元。 患者数量少，且价格高昂，Afami-cel的商业化确实没法给与市场太多信心。 作为TCR疗法的前辈，来自Immunocore的首个T细胞受体疗法Tebentafusp（kimmtrak），同样因为价格和患者群体受限的原因销售平平。 Tebentafusp是一款靶向gp100的TCR与靶向CD3的scFv的融合蛋白，在2022年1月获批上市，用于治疗HLA-A*02:01基因型的葡萄膜黑色素瘤病人（眼科）。Tebentafusp在3期临床数据中打败了K药和CTLA-4单抗，在降低患者死亡风险和延长OS上都有明显优势。 这款产品在美国的定价为40万美元/年，首年的销售额达到1.41亿美元，次年的销售额为2.49亿美元。2024上半年，Tebentafusp净销售额为1.46亿美元。 相比之下，滑膜肉瘤更为罕见，Afami-cel定价更高，其市场规模可能也会相应缩小。但从另一个角度看，Tebentafusp的销售还是在递增的。 有意思的是，Immunocore和Adaptimmune的研发团队曾同属一家公司，也就是Avidex。根据公开资料，国内TCR-T龙头香雪生命科学的研发团队也出身这家公司。2024年7月，香雪生命科学在研产品TAEST16001注射液纳入突破性治疗品种名单，成为国内第一个IND获批开展临床试验的TCR-T细胞治疗。 4 捉襟见肘的现金与未来 根据Biopharma Dive的报道，Mizuho Securities的分析师将Afami-cel的年度销售峰值预测下调至1.74亿美元。 与其他细胞疗法一样，晚期滑膜肉瘤患者仅能在授权治疗中心得到治疗。为此，Adaptimmune已启动了首批6-10个授权治疗中心，并计划在未来两年内在美国建立大约30个授权治疗中心。与此同时，Adaptimmune已启动综合支持项目AdaptimmuneAssist，帮助患者、看护者和医疗保健提供者在整个治疗过程中得到支持。 但Adaptimmune的现金已经捉襟见肘。财报显示，截至2024年6月底，该公司持有现金约2亿美元，固定资产不到5000万美元，当期亏损约1亿美元，现金可能只够支撑到明年。为进一步扩大Afami-cel的市场，Adaptimmune将寻求欧洲监管部门的批准，同时扩展适应症。 留给Adaptimmune独占TCR-T细胞疗法的时间并不多。由于TCR-T细胞可以识别更广泛的肿瘤抗原，因而其在实体瘤中的想象力比CAR-T更大，越来越多的MNC正在研究TCR-T。 2019年8月，BMS子公司Celgene与Immatics达成战略合作，以开发过继细胞疗法（ACT），涉及3个未披露靶点的临床前TCR-T项目。 2020年1月，诺华投资专注于TCR-T细胞疗法开发的TScan。两家公司在同年4月达成合作协议，以发现并开发新型的TCR细胞疗法。 2022年11月，阿斯利康宣布以3.2亿美元收购专注于开发TCR-T疗法的公司Neogene Therapeutics。 国内部分，除了前述的香雪生命科学之外，星汉德生物、来恩生物等药企也都有TCR-T在研疗法。 除了继续开发Afami-cel的可能性外，一众后来者的追逐也将给Adaptimmune带来不少压力。未来如何，拭目以待。 参考文献： 1、Adaptimmune: The long road toward finally bringing the first TCR-T cell therapy to the market；Labiotech 2、国内20家TCR-T疗法布局企业盘点；药融圈 3、首款TCR-T获批，商业化路上如何避开CAR-T踩过的坑；动脉网 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

时间来到8月，TCR-T领域发生了两起里程碑事件。 首先是Adaptimune公司研发的TCR-T细胞疗法Tecelra（afami-cel）获FDA批准上市用于治疗滑膜肉瘤，afami-cel成为首款用于治疗实体瘤的TCR-T疗法。接着是国内香雪制药的TAEST16001注射液纳入突破性治疗品种名单，适应症为晚期软组织肉瘤，成为国内首个IND获批开展临床试验的TCR-T细胞疗法。 TCR-T的获批上市也意味着这一新兴技术从临床阶段迈入商业化阶段，同时也为TCR-T赛道注入一针“强心剂”，极大提升了行业的信心。 近两年，MNC也陆续入局TCR-T。2022年11月，阿斯利康宣布以3.2亿美元收购专注于开发TCR-T疗法的公司Neogene Therapeutics。诺华除了多轮投资专注于TCR-T疗法的TScan外，还与TScan达成了数亿美元的合作，共同开发多个新靶点的TCR-T细胞疗法。BMS也在2023年7月向TCR-T疗法领域的Immatics公司追加投资了3500万美元。今年8月，国内东北制药也宣布拟收购细胞治疗公司北京鼎成肽源70%的股权。 众多MNC的入局彰显了对TCR-T赛道的坚定信心，但过去几年CAR-T疗法发展中遇到的问题，又让市场对于TCR-T的前景充满疑虑。这次藉由新疗法的获批，或许我们能重新思考TCR-T的商业化道路。 首个获批的TCR-T准备怎么卖？ 获批只是开始，afami-cel如何去兑现商业价值才是关键。 由于TCR-T与CAR-T疗法的步骤大体是类似的，它们的基本思路都是提取患者的血液，在血液中分离和纯化T细胞，然后对T细胞进行在体外进行基因修饰使其能够特异性识别特定抗原，使其成为CAR-T或TCR-T细胞，之后再将成品细胞在体外进行培养扩增，最后注射进入患者体内。 也就是说，CAR-T商业化道路上遇见的问题，TCR-T大概率也会碰上。 成立于2008年的Adaptimmune（ADAP），在10年前就已入选Fierce 15榜单，经过多年市场的洗礼，自然知晓其中厉害。从2024年上半年开始，ADAP陆续投入1.14亿美元用于商业化团队以及授权治疗中心建设，并且计划在未来18个月内继续投入与此相当的资金用于afami-cel的运营。 在afami-cel获批后，ADAP已经启动了首批6到10个授权治疗中心，其中5个已经投入运营。未来几年，ADAP计划在美国各地站立约30个授权治疗中心，覆盖全美国约80%的滑膜肉瘤患者。 ADAP管理层预计afami-cel的相关销售收入将从24年第4季度开始体现在财报中，并且在2025年加速收入。虽然前期afami-cel推广的重点在美国，但ADAP管理层在致力于将afami-cel在欧洲推出，并将治疗范围扩大到其他类型肉瘤。 之所以如此，在于获批适应症患者基数不大。 据公开数据，目前全美每年约有13000例新发软组织瘤，其中滑膜肉瘤所占比例约为5%~10%，用HLA-A基因型和MAGE-A4表达量筛选后剩下的病患则更少。同时考虑到该疗法的定价达72.7万美元，以及FDA黑框警告等因素，ADAP管理层对于afami-cel的销售峰值预计也仅在4亿美元。 显然，4亿美元的营收并不能覆盖ADAP在商业化层面的投入，因此企业管理层将发展重点寄托在后续适应症的拓展上。 目前，ADAP另一条进度靠前的管线lete-cel，正处于临床2期阶段，其适应症为滑膜肉瘤和黏液样圆细胞脂肪肉瘤。根据其临床1期数据，在73例接受lete-cel治疗的患者中，45例可评价疗效，ORR率达40%，且中位缓解持续时间为10.6个月。据ADAP预测，lete-cel的销售峰值可能比afami-cel稍高，双方的营收比例可能是afami-cel占40%，lete-cel占60%。 如果说afami-cel和lete-cel只是开路先锋，那么ADAP真正寄予厚望的则是uza-cel。其主要适应症铂耐药卵巢癌已经到临床2期，该适应症患者人群比起前两条管线要大得多。据美国癌症协会(ACS)的数据，仅2021年，美国就有超过2.1万例卵巢癌新发病例，卵巢癌也成为美国妇科肿瘤首位的致死病因。此外，uza-cel还在推进尿路上皮癌和头颈癌，目前处于临床1期阶段。 可以看到，虽然afami-cel做到了First in Class，但真正能在商业化进程上产生质变，可能要等到uza-cel获批才能见分晓，只是ADAP能否坚持到那一天呢？    CAR-T的前车之鉴， 跑得快不如跑得稳 在新靶点和新技术路线的研发上，起个大早赶个晚集的案例层出不穷。 在afami-cel获批后不久，ADAP公布了其年中报。截至2024年6月底，ADAP持有现金约2亿美元，固定资产不到5000万美元，当期亏损约1亿美元，也就是说现金可能只够支撑到明年。为此，ADAP和Galapagos公司达成关于uza-cel在头颈癌适应症的合作，ADAP可以收到首付款1亿美元，1亿美元行权费，以及最多4.6亿美元的各种里程碑付款。 对于Biotech来说，资金紧张是常态，一款药要做好商业化至少要花两三年的时间来培育市场，后续管线能否跟上，自身是否可以坚持走下去都是问题。被MNC收购或许是一条路，在此之前，罗氏，GSK和安斯泰来都和ADAP有过合作，但最终都选择了分手。 近段时间ADAP股价的起伏也反映了市场的态度，在afami-cel获批后，ADAP股价连跌了5天，获批当日股价甚至一度暴跌近20%，后续又横盘了5天，在年中报公布后又反弹了18%，由此可见市场的纠结。 或许我们能从CAR-T的发展来推演TCR-T。 最早获批的CAR-T疗法是2017年诺华的Kymriah和吉利德的Yescarta，从刚公布的年中报数据来推算，Kymriah在2024H1销售额为2.33亿美元，同比下降12%，销售峰值可能会止步于5亿美元，而吉利德的Yescarta今年可能会达到16亿美元，估算销售峰值可以超过20亿美元。 国外主流CAR-T疗法最新营收情况，数据源于企业财报 BMS在2021年获批了2款CAR-T，分别是CD19靶点的Breyanzi和BCMA靶点的Abecma，两者在今年销售额有望分别达到5亿美元和4亿美元。值得注意的是，Abcma相较于去年上半年销售额下滑了37%，反观强生的Carvykti，在2022年获批上市后就取得1.33亿美元的营收，2023年上涨276%至5亿美元，到了2024H1，同比大增81%至3.43亿美元，预计在获批上市3年后的2025年，就能跨过年销售10亿美元的门槛。 考虑到CAR-T疗法的定价普遍在40万美元左右，能达到10亿美元就算是一个优秀的成绩，目前来看，能达到这个目标的可能只有吉利德的Yescarta和强生的Carvykti。 Carvykti是强生和传奇生物合作开发的，临床数据极好，属于Best in Class。而吉利德的Yescarta能在销售上赶超诺华的Kymriah，最重要的原因可能是在疗效方面的差异。 通过FDA Label的数据来看，Yescarta的完全缓解率（CR）是65%，总体缓解率（ORR）为83%，三级和以上CRS的比例是9%；而Kymriah这两个数值分别为32%和50%，三级和以上CRS的占比为48%。也就是说，在价格差不多的情况下，效果更好，且安全性（CRS）更有保障的疗法自然更容易销售。 另一方面，各个CAR-T疗法都在努力拓展适应症，无论是销售领先的Carvykti，还是暂时落后的Abecma和Breyanzi，以及国产的泽沃基奥仑赛，都在今年上半年获批新适应症的临床。 总的来看，这几年CAR-T赛道真正跑出来在商业化上取得优秀成绩的，暂时只有吉利德和强生，临床价值有限的产品，其市场开始萎缩。而不管领先还是暂时落后一步的企业都致力于拓展适应症，以期打开更大的市场空间。 相对于CAR-T从血液瘤向实体瘤缓慢拓展的艰难，TCR-T因为必须通过与MHC特别分子的有效相互作用来产生免疫杀灭肿瘤细胞，MHC分子的优势在于其可以把胞内抗原传递到细胞分子表面，并不局限于肿瘤细胞表面的抗原，相比CAR-T能更容易去拓展实体瘤相应的靶点。 简单来说，CAR-T仅限于识别癌细胞表面的抗原，而TCR-T则能够深入洞察癌细胞内部的抗原，故而在治疗实体瘤领域内，TCR-T更具前景。此外在稳定性和安全性方面，TCR-T也更有优势。 据WHO数据，2021年全球新发癌症患者约1975.8万例，其中血液瘤新发患病例约130.5万例，占比不到10%，剩下的90%都是新发实体瘤患者。两者的市场空间完全不是一个数量级。随着后续TCR-T疗法的获批，两者的发展空间还将进一步拉大。 也就是说，TCR-T的成败与否可能并不单纯取决于具有先发优势的ADAP，而是要看后续有多少企业参与其中，以及他们的适应症覆盖情况。  “难卖”的TCR-T， 引来国内企业广泛布局 尽管在商业化层面，TCR-T有可能面临和CAR-T相同的困境，但这并不妨碍国内企业进行布局。 在ADAP产品获批的同时，国内香雪制药的TCR-T产品TAEST16001被纳入突破性治疗品种名单，有望成为国内首款上市的TCR-T疗法。 不仅仅是香雪制药，国内布局TCR-T赛道的企业约20家，从适应症来看，包括晚期软组织肉瘤、卵巢癌、头颈癌、胃癌、肝癌、非小细胞肺癌等多种实体瘤。相对于CAR-T从血液瘤起步，艰难向实体瘤拓展的发展，TCR-T疗法更具前景。 国内部分进入临床的TCR-T产品管线，数据源于企业官网 包括星汉德生物、来恩生物、香雪制药、恒瑞源正等企业的研发进度靠前，它们都有管线进入临床2期。比如来恩生物的的首款产品LioCyx-M是HBV特异性TCR-T细胞疗法，通过mRNA技术编码TCR，用于治疗肝细胞癌。之前的临床数据显示，该疗法缓解持续时间为27.7个月，中位生存期达到33个月，因而获得美国FDA授予的快速通道资格。 可以看到目前国内多家企业都已拥有具有自主知识产权的TCR-T药物研发平台，并广泛布局多个实体瘤管线，在研TCR-T细胞疗法的靶点趋于多样化。在适应症方面，针对HPV相关肿瘤和肝癌的产品管线数量较多。在候选产品研发方面，企业采用了包括利用mRNA技术、基因编辑等创新技术，去提升候选产品的安全性和疗效，同时也对病毒载体和非病毒载体展开了探索。 整体来看，随着首款TCR-T疗法的获批，意味着监管路径已经打通，作为先驱的ADAP也将在商业化层面带来更多的探索。而国内TCR-T疗法的广泛布局，也为今后的发展打下了坚实的基础。   支付难题困住CAR-T， 也拦在TCR-T前方 虽然有着年销售破10亿美元的CAR-T疗法珠玉在前，但在国内又是另一番景象。 截至目前，国内获批上市的CAR-T疗法共有5款，定价从99.9万~129万元，而披露了销售数据的仅有药明巨诺的倍诺达。据药明巨诺财报数据，2023年共开具了184张倍诺达处方，完成了168例的回输，总营收为1.74亿元，同比增长19.3%。与国外同类产品相比，差距明显。 收入天差地别的原因在于还没有一款CAR-T疗法被纳入医保。虽然前几天，在国家医保局对2024年国家医保药品目录初步形式审查结果的公示中，有4款CAR-T产品通过2024医保目录初审，但这些百万药物要进医保可谓困难重重。 “CAR-T这类特殊疗法，在国内医保创新药支付环境没有改变的情况下，基本没有可能跨入医保的门槛。”一位业内人士向动脉网表示，企业自身也意识到了这些问题，开始寻找解决方法。 今年初，复星凯特和宸汐健康联合推出阿基仑赛注射液（奕凯达）的“按疗效价值支付计划”，这款定价120万元的CAR-T药物，患者在使用后若未能达到完全缓解，将获最高60万元的费用返还。奕凯达也成为国内首款按疗效价值支付的生物创新药。只是这样的探索更适合客观缓解率(ORR)较高的产品，ORR相对较低的产品如果照此模式，企业经营风险也会增大。 虽然企业开始探索新的疗效付费模式，但对多数普通家庭而言，CAR-T仍然是天价。为此，国内CAR-T产品开始在商业保险上寻找出路。 比如合源生物的纳基奥仑赛注射液从普惠型补充医疗保险渠道找到了突破口。去年11月，该疗法纳入了河北省的惠民保，可实现最高约80%的支付报销范畴。复兴凯特阿基仑赛注射液也在2023年底，被纳入了100个省、市的城市惠民保和超过70项商业保险。瑞基奥仑赛此前也已加入50多个商业保险产品及75个地方政府的补充医疗保险计划。 尽管做了诸多探索，但就实际情况来看，保险支付的比例依然很低。目前，各种商业保险和惠民保的支付比例约为30%~40%，剩余部分需要患者承担，对于动辄上百万的费用来说，仍然是笔不小的负担。 CAR-T遇到的这些问题，TCR-T同样需要面对。 对于TCR-T而言，和CAR-T一样面临着生产工艺复杂，成本较高的挑战，包括生产、工艺、质控、耗材、设备等多个环节的叠加，使得售价一直居高不下。新的细胞疗法要想获得商业化的成功，或许要分阶段解决成本与定价问题。 首先是短期阶段，支付方式的创新能带来直观的改变，无论是保险端的覆盖，还是按疗效付费或是买断付费等新型支付方式的出现，都能在短期内解决患者部分经济负担。从过往发展来看，竞争的加剧也能改变药品的定价。以首款CAR-T产品Kymriah为例，获批上市时价格高达47.5万美元，之后随着吉利德Yescarta的获批，Kymriah在1年多的时间里降价约30%。 接着是中期目标，这一阶段主要依赖于工艺的改进，包括自动化生产，QA及QC检测成本的降低，转染效率的提升，生产效率的提升等。以CAR-T药物生产中最核心的T细胞改造为例，目前常用的方式是病毒转染，其中病毒载体的生产和质量控制过程较为复杂，人工定制病毒载体费用高昂。因此，病毒载体效能对于成本控制也异常重要，能直接影响利润空间。 最后是远期目标，这一阶段的关键在于技术层面的突破，当前包括CAR-T和TCR-T在内的细胞疗法，在生产环节成本居高不下的原因在于需要大量的活性T细胞，如果能将高度活性的细胞亚群直接分离出来，就能优化生产过程；或是从自体来源细胞突破到异体(通用型)细胞，无需定制化生产，直接打破现有模式，大幅降低成本。 除此以外，业界也有一种声音，认为细胞疗法企业应该与医院深度绑定，减少中间环节，从而达到降本的目的。目前，患者在医疗机构进行单采后，需要将标本送往制备工厂进行分选纯化、T细胞激活、基因转导、T细胞体外扩增，清洗、制剂、冻存、检测、放行、再以冷链运输到医疗机构，最后回输至患者体内。如果能将这些过程集中在院内进行，在医院内部建立细胞治疗中心，或许也是种商业化落地的模式。 目前，国内各大TCR-T疗法企业不仅在技术层面不断创新突破，也将目标瞄向了海外市场，多家企业都启动了国际多中心临床试验。从产品自身来说，面向多种实体瘤的TCR-T相比CAR-T有着更广阔的发展前景，从商业化来说，如何避开CAR-T商业过程中踩中的这些坑，才是TCR-T能否腾飞的关键。 *封面图片来源：神笔PRO 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

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