Suzhou Xingyao Kunze Biopharmaceutical Co., Ltd.

2013年，索非布韦获得美国食品与药品监督管理局（FDA）批准，在美国上市，该药显示了强大的疗效，对丙肝的治愈率达到 95% 左右。2025年，CROI会议上，RIO和FRESH两项研究公布了关于bnAb在HIV治疗中的重要成果，为HIV功能性治愈带来新曙光。同是令人谈之色变的病毒疾病，随着新药研究的深入，HCV与HIV均已迎来治愈曙光，而更常见的乙型肝炎（HBV）的新药研究却还处于怎样的阶段？乙肝：病毒领域致病机制最复杂的疾病原则上来讲，病毒领域致病机制最负责的疾病，既不是RSV也不是HIV，反而是更常见的乙肝，从最初发现至今的60余年里仍难以治愈，甚至其新药研究的推进也相对困难，这是为何？这主要是因为，乙肝病毒双链DNA能在细胞核中形成cccDNA，除了在常规“中心原则”下可以顺势转录为RNA、形成病毒蛋白，还能通过前体RNA“逆转录”形成双链DNA，最后双链DNA与病毒蛋白再次组成新的病毒颗粒，开始新一轮的感染，这就导致病毒源源不断，最终让免疫细胞疲于应付，压制免疫系统，使得人体难以形成有效的抗体。乙肝作为一种严重威胁人类公共健康的疾病，全球约有3亿人携带乙肝病毒，中国作为乙肝高发区，乙肝患者基数庞大。长期的乙肝病毒感染不仅会导致慢性肝炎，还可能进一步发展为肝硬化和肝癌，给患者的健康和生活带来沉重负担。图片来源：盖德视界而对于乙肝的治疗，根据体内HBeAg情况，可分为未治疗阶段、病毒抑制阶段、功能性治愈阶段、完全治愈阶段阶段，而以目前的医疗环境，则多处于第二、第三阶段之间，如恩替卡韦、替诺福韦等药物虽能有效控制病情，但一方面需要患者终身用药，另一方面其也难以彻底清除肝细胞内的病毒“储备库”。因此，研发一种能够实现乙肝功能性治愈的药物，成为全球医药领域的重要目标。乙肝治疗的百年历程纵观乙肝治疗的百年历史，从1963年巴鲁克-布隆伯格（Baruch S. Blumberg）和他的同事们在澳大利亚土著人血清中发现了“澳抗（乙肝表面抗原）”，乙肝的神秘面纱开始被揭开，之后历经数年，乙肝病病毒的结构才最终被人类完全破解。但尽管病毒研究顺利，临床上药物来得却比较晚，直至上世纪90年代真正意义上的临床治疗才算开始，并在之后30余年里迅速发展，其整体可分为四个主要阶段，即短效干扰素时代、核苷酸类似物时代、联用时代与新型抗病毒时代。数据来源：公开数据整理（点击查看大图）阶段一：短效干扰素时代1990年，第一款用来治疗乙型肝炎的药物诞生，先灵葆雅的干扰素α被美国FDA正式批准用于治疗慢性乙型肝炎，是乙肝治疗的一个重要里程碑。干扰素α不仅具有一定的抗病毒作用，且由于具备免疫调节剂特性，导致其抗病毒的同时还能提高患者免疫调节能力，增加NK细胞的杀伤力，具有双重抗病毒机制，并且还具备减轻肝纤维化、降低肝硬化和肝癌的发生率等诸多正向作用。但同时，干扰素也并非完美，其在治疗乙肝方面也同样存在较大的局限性，比如：抗病毒效果弱：对于乙肝病毒载量较高的患者，干扰素α的抗病毒效果较差，难以有效抑制病毒复制。患者顺应性不佳：干扰素α需要注射给药，且由于早期短效制剂特点，往往需要更频繁的注射给药，同时药品还需冷冻保存，极大地增加了患者的使用难度和不便。副作用明显：干扰素α伴随较大的副作用，如肝功能损害、甲状腺功能异常、流感样症状、骨髓抑制等。适用范围受限：干扰素α不适用于失代偿肝病患者（如肝硬化、伴有黄疸的慢性乙型肝炎患者）以及有甲状腺疾病或精神疾病史的患者‌。其中，副作用与频繁注射最令乙肝患者所不能接受，也是导致欧美接受干扰素治疗的患者比例不超过10%的主要原因。为此，开发一款副作用低或能够口服的乙肝抗病毒新药成为彼时最主要的临床需求。阶段二：核苷酸类似物时代1998年，GSK研发出了第一款“口服”抗病毒药物—拉米夫定，这也是历史第一款用于乙肝治疗的核苷酸类似物疗法。图片来源：贝杰医药其治疗上贯彻“病毒欺骗”概念，即通过对脱氧核糖核酸聚合酶产生竞争性抑制，抑制有逆转录活性的乙型肝炎病毒DNA聚合酶，干扰乙型肝炎病毒DNA的合成，从而实现阻止乙型肝炎病毒复制的目的。在其临床数据中，短期治疗阶段（4-12周），即可显著降低血清HBV DNA水平，部分患者达到病毒学应答（VR）‌，而长期治疗（1～5年）则可进一步提高HBeAg血清学转换率，分别为16%（1年）、17%（2年）、23%（3年）、28%（4年）和35%（5年）‌，且副作用与不良反应发生率在可接受范围内。因此拉米夫定一经上市，其“口服特性”就直接导致其卖爆，也因此成功挽救了无数乙肝患者的生命，减少了肝硬化、肝癌的发生率。不过，也正是由于核苷酸类似物的治疗理念是“欺骗病毒”，因此其只能缓解症状、延缓病情，却注定无法根治乙肝。通常情况下患者需要终生服药。但随着用药时间的逐渐拉长，拉米夫定最大的问题开始出现，即病毒对药物的敏感性降低，俗称耐药。这对于患者而言无疑于毁灭性打击，因为乙肝治疗一旦耐药也就意味着病毒的迅速反扑，一切也就回到了原点。因此，在该阶段之下，如何应对乙肝药物耐药成为最主要思想，方法也很简单，即一方面积极开发全新种类的核苷酸类似物药物，另一方面则想方设法延缓抗病毒疗法的耐药进展。阶段三：药物联用时代随着拉米夫定的耐药患者越来越多，越来越多全新类型的核苷酸类似物疗法因此诞生：2002年，阿德福韦酯（ADV）问世，其与拉米夫定不发生交叉耐药，因此其成为“拉米夫定”耐药后的最佳替代者，为拉米夫定分担了巨大的压力，但其部分患者出现肾性低血磷性骨软化症或低磷血症等副作用，也限制了其发展。2005年，恩替卡韦（ETV）问世，其在抗病毒效果、耐药性和不良反应这些方面均优于前两代产品，很大程度上缓解了核苷类药物耐药后无药可医的窘境（治疗5年的累计耐药发生率为1.2%），但缺点在于，其不适宜妊娠期妇女，所以恩替卡韦仍不够完美。2006年，替比夫定（LDT）上市，虽其抗病毒、耐药性，不良反应等虽均不及恩替卡韦，但其却具备两大核心优势，一者是对胎儿安全，可以用于孕妇的抗病毒治疗；二者是有利于肾功能恢复，可应用于伴有肾脏问题的乙肝患者。2008年，替诺福韦酯（TDF）在欧美上市，其在前几代核苷类药物基础上，具有强效抑制病毒复制的作用，耐药发生率低。采用替诺福韦长期治疗还能显著改善肝脏组织学，降低HCC发生率，然而，替诺福韦具有一定肾毒性，长期使用会产生轻微肾损伤和降低骨密度风险。2016年，丙酚替诺福韦（TAF）上市，除去强效抑制病毒复制、耐药率极低优点外，还避免了肾损害，具有更好的骨骼安全性，降低了患骨质疏松症的风险。2021年，艾米替诺福韦（TMF）上市，是我国自主研发的第一款抗乙肝病毒核苷（酸）类药物，艾米替诺福韦通过创新的ProTide（磷酰胺酯化前药）技术，实现了替诺福韦（TFV）向肝细胞的靶向输送，在提高肝细胞内活性代谢物TFV-DP浓度的同时，大幅降低血浆中TFV的暴露量，从而在高效抑制HBV复制的同时，降低了长期使用的安全性风险。当然，随着不同类型的药物逐渐上市，下一步就需要思考如何延缓患者耐药进程，也是这个阶段，药物联用逐渐成为了主流。据研究人员发现，经过核苷和聚乙二醇干扰素α联合治疗的患者，不仅会出现HBsAg的清除，核苷经治优势患者加用聚乙二醇干扰素临床治愈率可达30%～80%，而且耐药性也得到有效缓解。因此，核苷酸类似物+核苷酸类似物、核苷酸类似物+干扰素的治疗逐渐成为彼时乙肝治疗的主要策略，尤其是后者。而药物联用阶段的开始，也标志着临床上要求的“临床治愈”概念有了落实之处，也为后续的创新研究指明了最终方向。阶段四：创新疗法时代2020年之后，乙肝抗病毒的治疗与新药研究手段爆发，除核苷类似物与长效干扰素之外，一系列新型潜在抗病毒创新疗法开始进入临床。截止目前，粗略估计全球在研乙肝新药已超200款，其中绝大部分创新疗法均处于临床前期阶段，临床I期或临床前研究阶段的管线占比66.4%；临床Ⅱ期管线占比31.5%；临床Ⅲ期管线仅2.1%。数据来源：公开数据整理从根据不同乙肝新药的研发策略，临床上的新药在研也分为了两大类，即“靶向HBV生命周期的直接抗病毒药物”与“靶向宿主免疫系统的间接抗病毒药物”。前者包括衣壳抑制剂、进入抑制剂、RNA干扰（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）等；后者包括治疗性疫苗、单克隆抗体、凋亡诱导剂、先天免疫激活剂、PD-1抑制剂与T细胞免疫调节剂等。数据来源：药智数据、公开数据整理（点击查看大图）从新药数量上看，由于直接抗病毒药物对病毒抑制作用更直接、症状缓解作用更大，故其在新药数量上占主要地位（44.6%），而细分新药类型上，直接抗病毒疗法中新药数量从高到底依次是衣壳抑制剂、siRNA、进入抑制剂、HBsAg抑制剂、ASO与基因疗法。部分乙肝创新疗法数据对比分类聚乙二醇干扰素α+核苷衣壳抑制剂（AB-729）HBsAg抑制剂（REP2139/REP2165）ASO（GSK836）siRNAVIR-2218临床方案临床方案联用核苷+干扰素联用核苷+干扰素联用Peg-IFN联用干扰素优势患者群体HBsAg低水平HBsAg高水平HBsAg高水平HBsAg低水平HBsAg低水平HBsAg清除率40.98%（48周）35%（48周）40%（48周）35%（24周）30%~40%（24周）HBV DNA的抑制情况无优势显著无优势显著显著耐药性应对弱良良优优注：非头对头对比，入组患者群体、临床时间、HBsAg基线等有所不同，仅作为参考数据来源：公开数据整理在临床优势上，由于各种疗法间的优势目标存在较大差距，比如HBsAg抑制剂联用核苷与干扰素情况下，对于耐药与HBsAg高水平患者的有效性更高，而ASO与siRNA除了可观的HBsAg清除能力外，对HBV-DNA水平降低能力却更强，因此，原则上并不能说ASO、siRNA能完全替代传统疗法，多数只能是选择性替代或直接联用。1. 衣壳抑制剂衣壳抑制剂是近年来乙肝治疗领域的一个重要研究方向，目前全球范围内尚无任何一款衣壳抑制剂获批治疗乙肝。其机制上是通过诱导核心蛋白的异构变化来抑制HBV衣壳，从而导致非感染性病毒颗粒（空核衣壳）形成，继而无法完成后续的逆转录和复制环节，同时其还可以增强核心蛋白二聚体结合力，干扰病毒在肝细胞核的脱壳过程，可以从源头阻断共价闭合环状DNA（cccDNA）的形成。某种层面可以将其简单地看作核苷类药物的补充版，其在降低病毒DNA的同时，还能降低RNA。但同时，衣壳抑制剂也同样存在明显的局限性，比如无法有效清除共价闭合环状DNA（cccDNA）、耐药性问题仍在、HBV（DNA/RNA）减少效果有限等，因此其从原理上无法实现乙肝的完全治愈、只能作为联合疗法的一部分使用。数据显示，全球已有近50款用于乙肝治疗的衣壳抑制剂在研（另一集中适应症为HIV）。其中临床阶段最靠前的为东阳光药业的甲磺酸莫非赛定，目前已进入临床Ⅲ期；其次是8款处于临床Ⅱ期的创新疗法，如广生堂的奈瑞可韦、正大天晴的TQA-3605、Novira的AL-3778等；之后则是18款处于临床I期的管线，包括科伦博泰的KL-060332、西安新通的XT-1061、维申医药的VD-1219、恒瑞医药的HRS5091等。全球最高阶段药品名称原研单位管线状态临床III期甲磺酸莫非赛定 Morphothiadine Mesylate广东东阳光药业股份有限公司临床III期临床Ⅱ期奈瑞可韦 Neracorvir上海药明康德新药开发有限公司;福建广生堂药业股份有限公司活跃TQA-3605正大天晴药业集团股份有限公司活跃HEC-121120广东东阳光药业股份有限公司临床III期ABI-H2158Assembly Biosciences Inc百济神州（合作单位）临床III期JNJ-56136379（突破性治疗）强生创新制药临床III期AL-3778Novira Therapeutics Inc活跃乌赞色替 VebicorvirAssembly Biosciences Inc百济神州（合作单位）临床III期canocapavir-ZM-H1505R（突破性治疗）上海挚盟医药科技有限公司活跃临床Ⅰ期KL-060332四川科伦博泰生物医药股份有限公司临床III期福瑞赛定 Freethiadine广东东阳光药业股份有限公司活跃XT-1061西安新通药物研究股份有限公司活跃VD-1219维申医药科技（上海）有限公司活跃XTYW-001西安新通药物研究股份有限公司活跃ABI-4334Assembly Biosciences Inc吉利德科学（合作单位）活跃LW-231上海长森药业有限公司活跃VNRX-9945Venatorx Pharmaceuticals Inc临床III期AB-836Arbutus Biopharma Corp活跃ALG-000184Aligos Therapeutics Inc活跃HRS5091江苏恒瑞医药股份有限公司临床III期ABI-H3733Assembly Biosciences Inc百济神州（合作单位）活跃EDP-514Enanta Pharmaceuticals Inc临床III期AB-506（终止）Arbutus Biopharma Corp临床III期AB-423Arbutus Biopharma Corp临床III期JNJ-440Alios BioPharma Inc临床III期QL-007齐鲁制药有限公司临床III期RO6889678罗氏临床III期数据来源：药智数据2. 进入抑制剂所谓进入抑制剂，又称为NTCP抑制剂，其主要是通过抑制乙肝病毒进入肝细胞来阻止病毒的复制和传播。这种抑制剂通常通过与乙肝病毒的包膜蛋白结合，阻止病毒与肝细胞表面的受体结合，从而抑制病毒感染细胞。在临床上，乙肝进入抑制剂的开发已取得一定进展。例如，myrcludex b是一种人工合成的多肽，由乙肝病毒的pre S1蛋白的2-48残基组成，它可以与钠离子牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP）竞争性结合，从而抑制HBV进入细胞。总体来讲，进入抑制剂在乙肝治疗中具有以下优势：源头阻断病毒复制‌：通过阻止病毒进入肝细胞，从源头抑制病毒复制，减少病毒载量‌。联合治疗潜力‌：与现有抗病毒药物（如核苷类似物）联合使用，可增强治疗效果，降低耐药风险‌。针对合并感染‌：对乙肝合并丁肝感染患者具有显著疗效，填补了现有治疗手段的空白‌。乙肝进入抑制剂的开发和研究为乙肝治疗提供了新的思路和方法，有助于减少病毒对人体的侵害，但目前这类药物仍在研究和开发阶段，尚未广泛应用于临床。药品名称药品类别靶点原研单位全球最高阶段管线状态布乐韦肽 Bulevirtide生物制品;脂肽NTCPMYR GmbH批准上市（丙肝）注册申请：乙肝活跃Hepalatide化药;蛋白/多肽NTCP上海贺普药业股份有限公司临床Ⅱ期活跃布雷利单抗 Burfiralimab单抗VimentinImmuneMed Inc临床Ⅱ期活跃A-2342化药NTCPAlbireo AB;益普生临床Ⅰ期活跃HH-1270暂无NTCP华辉安健（北京）生物科技有限公司临床前活跃OT-1301多肽CYP;NTCP欧康维视生物医药（香港）有限公司临床前活跃SCY995化药NTCPSCYNEXIS Inc临床前活跃SCY450化药NTCPSCYNEXIS Inc临床前活跃N6HB426-20单抗NTCPRiken Corp临床前活跃SCY446化药NTCPSCYNEXIS Inc临床前活跃数据来源：药智数据当让，无论是新药数量还是研发热度，进入抑制剂都远逊于衣壳抑制剂与miRNA等热门方向，全球仅有10余款管线布局，且进入临床阶段的产品极少，其中MYR GmbH（吉利德收购）的Bulevirtide在丙肝适应症获批上市的前提下，其乙肝适应症也是全球进入抑制剂领域最靠前的新药产品，目前已处于注册申请阶段；其次是贺普药业的Hepalatide、ImmuneMed的Burfiralimab进度也相对靠前，处于临床II期间。3. HBsAg抑制剂HBsAg抑制剂是一类专门针对乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的药物，旨在阻断HBsAg和亚病毒颗粒的释放以控制HBV的复制和感染过程。目前，HBsAg抑制剂的研究和开发相对较少，并非乙肝抗病毒治疗的主力方向，仅有少数几款新药管线的研究推进顺利。管线名称技术分类靶点类型原研企业临床阶段REP-2139核酸聚合物HBsAgHBSAg抑制剂REPLICor Inc临床Ⅱ期REP-2165核酸聚合物HBsAgHBSAg抑制剂REPLICor Inc临床Ⅱ期GST-HG131化药TENT4A;TENT4BHBSAg抑制剂上海药明康德新药开发有限公司;福建广生堂药业股份有限公司临床Ⅱ期LP-128化药HBsAgHBSAg抑制剂广州麓鹏制药有限公司临床Ⅰ期GST-HG121化药HBsAgHBSAg抑制剂上海药明康德新药开发有限公司;福建广生堂药业股份有限公司临床Ⅰ期数据来源：药智数据4. ASOASO（反义寡核苷酸）治疗乙肝的作用机制主要基于其对病毒基因表达的精准调控，通过序列互补性与HBV mRNA结合，形成稳定的DNA双链结构，直接阻断核糖体对病毒mRNA的识别，抑制HBsAg、HBeAg等关键病毒蛋白的翻译过程‌。简单来说，将乙肝病毒的mRNA比作制作HBsAg和HBeAg等抗原的“模版”，ASO疗法针对目标不再选择致病抗原，而是这些“模版”，从源头层面试图减少乙肝病毒抗原的产生。相较其他抗病毒疗法，ASO与siRNA被认为是目前最能实现乙肝“功能治愈”的疗法，其不仅具备诸多特异性优势，且临床上也取得了一些可喜的结果，显示了研发活跃的积极状态。针对性强：ASO药物能够特异性地针对HBV的关键mRNA进行降解，减少非特异性副作用。潜在疗效显著：临床试验显示，ASO药物能够显著降低HBsAg和HBV-DNA水平，有望实现CHB的功能性治愈。安全性良好：多数ASO药物在临床试验中表现出良好的安全性和耐受性。药品名称靶点原研单位全球最高阶段中国最高阶段管线状态GSK836(突破性疗法)HBVIonis Pharmaceuticals Inc;葛兰素史克临床Ⅲ期临床Ⅲ期活跃AHB-137(突破性疗法)HBV杭州浩博医药有限公司临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃GSK4388067-葛兰素史克临床Ⅱ期临床Ⅲ期活跃GSK3389404ASGPR;HBsAg葛兰素史克临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃ALG-020572HBsAgAligos Therapeutics Inc临床Ⅰ期临床Ⅲ期活跃SB 539HBVF-star Therapeutics Inc临床前临床Ⅲ期活跃SB-527HBVF-star Therapeutics Inc临床前临床Ⅲ期活跃数据来源：药智数据其中，GSK的GSK836作为全球ASO乙肝疗法中进展最快的管线，目前已处于临床Ⅲ期阶段，GSK更是在其2024年财报中重点提及该药将于2026年敲定上市，同时公布比较完整的Phase Ⅲ期临床数据。图片来源：肝博士之后，浩博医药的AHB-137、GSK的GSK4388067与GSK3389404也已进入临床Ⅱ期，也是ASO乙肝疗法中备受期待的管线。5. RNA干扰（siRNA）相较衣壳抑制剂等小分子抗病毒疗法而言，RNAi药物在作用机制上则存在较为明显的优势，其高效靶向和降解HBV转录的本质，可以抑制HBV抗原表达，阻断病毒复制，减轻免疫耐受，虽然对cccDNA或整合病毒DNA无直接作用，但却可以抑制来自整合HBV-DNA和cccDNA的HBsAg。同时由于其在作用机制上，与ASO具有相似的药物设计理念，两者均为靶向HBV mRNA降解，不过较ASO疗法，siRNA理论上还具有诸多显著优势：作用机制更高效：‌siRNA通过RNA干扰（RNAi）机制，直接降解病毒mRNA，显著降低HBsAg和HBV DNA水平，且对cccDNA转录的pgRNA也有抑制作用。而ASO主要通过结合mRNA并依赖RNase H降解病毒RNA，但其对cccDNA的直接影响有限‌。靶向范围更广：‌siRNA可同时靶向多个HBV转录本，包括HBsAg、HBeAg和HBV DNA，实现更全面的病毒抑制‌，ASO通常针对特定mRNA序列，作用范围相对较窄‌。临床疗效更显著‌：临床试验显示，siRNA药物（如Xalnesiran）在联合或不联合免疫调节剂的情况下，显著提高HBsAg转阴率，部分患者实现功能性治愈‌。ASO（如Bepirovirsen）虽能降低HBsAg水平，但其功能性治愈率相对较低，且需长期治疗‌。免疫调节潜力更强：‌siRNA可通过激活TLR7等免疫受体，增强先天免疫反应，促进病毒清除‌；ASO的免疫调节作用较弱，主要通过直接抑制病毒RNA发挥作用‌。给药频率更低：‌siRNA药物通常每4周给药一次，患者依从性更高‌。ASO需更频繁给药，可能增加治疗负担‌。‌而在临床研究层面，siRNA疗法同时也是现阶段乙肝抗病毒新药数量中仅次于衣壳抑制剂的存在，全球约有超20款重点管线涉及，且大部分管线均已进入临床Ⅱ期阶段，比如星曜坤泽生物的HT-101、正大天晴的TQA-3038、腾盛博药的VIR-2218、Arrowhead的JNJ-3989、罗氏的RO-7445482等。药品名称药品类别靶点原研单位全球最高阶段中国最高阶段管线状态HT-101化药;核酸偶联药物;siRNAHBsAg苏州星曜坤泽生物制药有限公司临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃TQA-3038化药;核酸偶联药物;siRNAASGPR正大天晴药业集团股份有限公司临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃Imdusiran化药;siRNAHBsAgArbutus Biopharma Corp；齐鲁制药（合作）临床Ⅱ期临床申请活跃BW-20507化药;siRNA-ARGO Biopharma Australia Pty Ltd临床Ⅱ期临床Ⅰ期活跃VIR-2218（突破性疗法）化药;核酸偶联药物;siRNAASGPRAlnylam Pharmaceuticals Inc;Vir Biotechnology Inc腾盛博药（合作）临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃JNJ-3989（突破性疗法）化药;核酸偶联药物;siRNAASGPRArrowhead Pharmaceuticals Inc;强生创新制药;葛兰素史克临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃ARC-520生物制品;核酸偶联药物;siRNAHBV;siRNAArrowhead Pharmaceuticals Inc临床Ⅱ期暂无研发进展活跃ALN-HBV生物制品;核酸偶联药物;siRNAASGPRAlnylam Pharmaceuticals Inc临床Ⅱ期暂无研发进展活跃ARB-1467生物制品;脂质纳米颗粒;siRNAHBV;siRNAArbutus Biopharma Corp临床Ⅱ期暂无研发进展活跃RO-7445482化药;siRNA-Dicerna Pharmaceuticals Inc;罗氏临床Ⅱ期临床申请活跃BW-03生物制品;siRNA-上海舶望制药有限公司临床Ⅰ期临床Ⅰ期活跃ALG-125755生物制品;核酸偶联药物;siRNAHBsAgAligos Therapeutics Inc临床Ⅰ期暂无研发进展活跃ARB-1740生物制品;脂质纳米颗粒;siRNAHBVArbutus Biopharma Corp临床Ⅰ期暂无研发进展活跃ALG-072571生物制品;siRNAPD-L1Aligos Therapeutics Inc临床前暂无研发进展活跃托立司兰 Tomligisiran生物制品;siRNA-强生创新制药临床前暂无研发进展活跃KW-040生物制品;siRNA-北京凯因科技股份有限公司;北京安龙生物医药有限公司临床前暂无研发进展活跃OLX-703A生物制品;siRNAHBVOliX Pharmaceuticals Inc临床前暂无研发进展活跃STP-155G生物制品;siRNAHBV圣诺生物临床前暂无研发进展活跃CG2021V生物制品;siRNA-上海柯君医药科技有限公司临床前暂无研发进展活跃ALG-125097生物制品;siRNAHBVAligos Therapeutics Inc临床前暂无研发进展活跃HPG6198生物制品;siRNAsiRNA雅创医药技术（上海）有限公司临床前暂无研发进展活跃数据来源：药智数据、公开数据整理从siRNA的开发历程来看，目前该领域主要有两代产品构成，第一代产品以Arrowhead的ARC-520和ARC-521为代表，但由于其HBsAg降低的有效性数据不明显，且有较大的肝脏损伤可能，故最终搁浅；第二代产品则是目前主流的siRNA类型，比如知名的VIR-2218、JNJ-3989等，这些新药不仅临床有效性较好，且安全性数据也不错，往往效果还能持续数月。综合评判之下，腾盛博药的VIR-2218是目前最具潜力的新药管线，其靶向乙型肝炎病毒（HBV）基因组的 X 区域（该区域是所有HBV病毒RNA转录本的共同区域），联合PegIFN的组别显著提高了HBsAg下降幅度。在其联合PEG-IFNα治疗乙肝的Ⅱ期研究数据中其中队列5(VIR-2218 × ≤ 13 + PEG IFNα × ≤ 44）在治疗结束时的HBsAg清除率可达30.8%，且队列4与队列五中15%～16%的患者在治疗结束后至少持续24周，有助于实现“功能性治愈”。而总体而言，虽然siRNA治疗乙肝领域仍有不少问题需要解决，比如长期有效性数据，长期安全性数据以及各类抗病毒药物的用药规划等都尚不明确，不过以其在治疗慢性乙型肝炎上显示出的潜力而言，其仍不失为乙肝治疗领域最受期待的创新疗法之一，尤其是未来与其他抗病毒药物联用方向。乙肝治疗的未来对于目前乙肝治疗的临床需求，以及乙肝新药的整体研发格局，如今仅靠单药疗法应对如此多复杂的需求明显不现实，无论是有效性、安全性、耐药性都很难取得质的突破，因此“联合治疗”或是未来实现功能性治愈的最佳研究方向。目前来看，乙肝联合治疗模式一般是围绕三大策略模式进行：抑制HBV复制（进入抑制剂、核苷（酸）类似物、衣壳抑制剂、siRNA/反义寡核苷酸）。抑制HBsAg产生（SiRNA/反义寡核苷酸、NAP、pegIFNa）。激活对HBV的免疫反应（检查点抑制剂、TLR激动剂或pegIFNa、治疗性疫苗）。目前各类型药物组合方式与方法尚没有明确定义，但多数新药均在以联用的方式推进产品有效性数据突破，比如过去常见的聚乙二醇干扰素α+核苷、衣壳抑制剂+核苷、ASO+干扰素、siRNA+核苷等。图片来源：医脉通小结其实，从短效干扰素到核苷酸类似物疗法，再到如今比较火热的衣壳抑制剂、ASO与siRNA疗法，不仅乙肝药物治疗的基础策略方案有了诸多变化，比如从“病毒欺骗”到“模版抑制”、比如从部分治愈到临床治愈，而且新时代下，单药治疗不再是唯一选项，反而是不同作用机制的创新疗法联用成为趋势。如今，随着衣壳抑制剂、HBsAg抑制剂、ASO与siRNA等创新疗法的临床进展，未来或许也面临着多款新药接踵而至，但从整体却仍难以改变长效干扰素与核苷酸类似物疗法的临床地位。在很多时候，医药创新都是在逐渐满足临床需求的过程中不断推进，至少现阶段而言，乙肝的完全治愈还并非现有哪种新药能办到的，道阻且长，还需努力。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 博药内容中心责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 黄凯 阿斯利康公布成绩单。 2月6日，阿斯利康公布了全年财报业绩。数据显示，2024年，阿斯利康业绩表现亮眼，总营收实现21%增长，达到541亿美元。阿斯利康中国业务继续保持强劲增长，总营收实现11%双位数增长，达到64亿美元，占全球收入12%。 信达生物展示肌肉。 2月6日，信达生物公告表示，2024年收入超82亿，同比增长超40%。第四季度，公司收入超20亿元。 复宏汉霖持续收获出海成果。 2月5日，复宏汉霖抗PD-1单抗 H药汉斯状正式获得欧盟委员会批准，成为首个且唯一在欧盟获批上市用于广泛期小细胞肺癌治疗的抗PD-1单抗。 2月6日，复宏汉霖宣布，与Dr. Reddy’s Laboratories SA就达雷妥尤单抗生物类似药HLX15签署授权许可协议。 根据协议条款，复宏汉霖将负责HLX15的研发、生产以及商业化供应，并从交易中获得1.316亿美元，其中3300万美元为交易首付款。此外，复宏汉霖还将获得基于产品年度净销售额的分级特许权使用费。 在过去的一天里，国内外医药市场还有哪些热点值得关注？让氨基君带你一探究竟。 / 01 / 市场速递 1）复宏汉霖与Dr. Reddy’s就在研达雷妥尤单抗生物类似药HLX15达成欧美授权合作 2月6日，复宏汉霖宣布，与Dr. Reddy’s Laboratories的全资子公司Dr. Reddy’s Laboratories SA就公司自主开发的在研达雷妥尤单抗生物类似药HLX15签署授权许可协议。 根据协议条款，复宏汉霖将负责HLX15的研发、生产以及商业化供应，并从交易中获得1.316亿美元，其中3300万美元为交易首付款。此外，复宏汉霖还将获得基于产品年度净销售额的分级特许权使用费。 / 02 / 资本信息 1）华润三九收购天士力事项获国务院国资委批复 2月6日，天士力公告，公司收到华润三九通知，华润三九已收到中国华润转发的国务院国资委批复，同意华润三九协议受让天士力集团等7家单位持有的天士力股股份。 2）信达生物2024年收入超82亿 2月6日，信达生物公告表示，2024年收入超82亿，同比增长超40%。第四季度，公司收入超20亿元。 / 03 / 医药动态 1）百济神州注射用BGB-A3055获临床许可 2月6日，据CDE官网，百济神州注射用BGB-A3055获临床许可，拟与替雷利珠单抗联合治疗用于晚期或转移性实体瘤。 2）华奥泰生物HB0017注射液获临床许可 2月6日，据CDE官网，华奥泰生物HB0017注射液获临床许可，拟开展治疗化脓性汗腺炎的研究。 3）众丽医药ZL2301获临床许可 2月6日，据CDE官网，众丽医药ZL2301获临床许可，适用于哮喘患者，以达到哮喘的总体控制。 4）同源康医药TY-2699a胶囊获临床许可 2月6日，据CDE官网，同源康医药TY-2699a胶囊获临床许可，拟联合不同给药方案用于治疗晚期/转移性实体瘤。 5）星曜坤泽生物HT-101注射液获临床许可 2月6日，据CDE官网，星曜坤泽生物HT-101注射液获临床许可，拟与HT-102联合使用，治疗慢性乙型肝炎病毒感染。 6）百利药业注射用BL-M07D1获临床许可 2月6日，据CDE官网，百利药业注射用BL-M07D1获临床许可，拟用于新辅助治疗后存在浸润癌残留的HER2阳性乳腺癌患者。 7）君实生物AWT020注射用无菌粉末获临床许可 2月6日，据CDE官网，君实生物AWT020注射用无菌粉末获临床许可，拟用于晚期恶性肿瘤治疗。 8）多域生物HPB-143片获临床许可 2月6日，据CDE官网，多域生物HPB-143片获临床许可，拟开展治疗特应性皮炎的研究。 9）众丽医药ZL2301获临床许可 2月6日，据CDE官网，众丽医药ZL2301获临床许可，拟开展治疗慢性阻塞性肺疾病患者的研究。 10）星浩澎博XH-S004片获临床许可 2月6日，据CDE官网，星浩澎博XH-S004片获临床许可，拟开展治疗慢性阻塞性肺疾病患者的研究。 11）松鹤免疫生物ICG318 CAR-T细胞注射液获临床许可 2月6日，据CDE官网，松鹤免疫生物ICG318 CAR-T细胞注射液获临床许可，拟治疗成人难治性系统性红斑狼疮。 12）锦篮基因GC310腺相关病毒注射液获临床许可 2月6日，据CDE官网，锦篮基因GC310腺相关病毒注射液获临床许可，拟开展治疗肝豆状核变性的研究。 13）康诺亚CM313(SC)注射液获临床许可 2月6日，据CDE官网，康诺亚CM313(SC)注射液获临床许可，拟开展治疗再生障碍性贫血、血小板无效输注的研究。 14）百济神州Sonrotoclax薄膜包衣片获临床许可 2月6日，据CDE官网，百济神州Sonrotoclax薄膜包衣片获临床许可，拟联合阿扎胞苷适用于不适合强诱导化疗的新诊断急性髓系白血病。 15）复宏汉霖H药于欧盟获批上市 2月5日，复宏汉霖公告表示，抗PD-1单抗 H药汉斯状正式获得欧盟委员会批准，联合卡铂和依托泊苷用于广泛期小细胞肺癌成人患者的一线治疗，标志着H药成为首个且唯一在欧盟获批上市用于广泛期小细胞肺癌治疗的抗PD-1单抗。 / 04 / 海外药闻 1）阿斯利康中国区营收达64亿美元 2月6日，阿斯利康公布了全年财报业绩。数据显示，2024年，阿斯利康业绩表现亮眼，总营收实现21%增长，达到541亿美元。阿斯利康中国业务继续保持强劲增长，总营收实现11%双位数增长，达到64亿美元，占全球收入12%。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

乙肝功能治愈新时代，浪潮澎湃。 强家（JNJ）与罗家（Roche）选择退场，冀家（GSK）有望拔得头筹，“中国国家队”强势崛起！临床研究堪称百技之首，更能一锤定音！团队聚是一团火，散是满天星！ 华山张文宏教授和谢青教授在上海疫情封控期间被隔离，吃住在办公室，他们对临床研究的执着和强烈的使命感，使得试验没有因为疫情受影响。我耳旁始终有谢姐这朵铿锵玫瑰说的十二个字，“绝对支持，要人有人，要血有血！” 好友愈哥说，侯哥，你知道吗，无论药物研发是基于怎样的战略思考或者商业考虑，此时又是谁家独占鳌头，最重要的是在这过程中培养的复合型研究型医师人才和不断夯实的临床试验平台！这是生命方舟！这是传承给人类的真正的财富！唯有紧跟时代、创新突破，方能在竞争中屹立。 感恩强家、罗家、冀家对“乙肝功能治愈”概念验证征途中的前赴后继的人力、财力和物力的巨大投入，使得乙肝治愈走出关键一步。下一段，siRNA与免疫调节药物携手以及siRNA序贯ASO的终极对决即将登场，必将在乙肝功能治愈新时代绽放出绚烂夺目的光彩。 2023年6月 南方医院肝病中心治愈研究执行团队 在南方医院某新药研究第一针镜头 在医药研发领域这片广袤无垠又充满挑战的领域，我有幸结识了一位独具慧眼、言辞犀利的愈哥。他对数十年来乙肝药物的研发如数家珍，宛如一部鲜活的乙肝功能治愈研发的宝典。令人称奇的是，他对于其中的许多细节皆能娓娓道来，且点评鲜辣，剖析精准，直击要害，因此我总是与其聊得不舍昼夜。 提及中国临床科研团队于2024年12月5日在《新英格兰医学杂志》上发表的乙肝功能治愈新药平台概念验证文章，他赞不绝口，鼓励中国的药物研发团队，要继续“以终为始”，坚定不移地沿着《新英格兰医学杂志》这篇具有重大概念验证意义的“雄文”所开辟的乙肝治愈光明大道，奋勇前行。正所谓：“披荆斩棘五十载，科学研究改写人类命运”。 2017年2月12日 广州和上海临床研究团队 第一章 强家之无奈 强家（JNJ），曾是乙肝功能治愈管线开发的先锋劲旅，一度风光无限。其在乙肝核苷（酸）类似物如日中天之时，就在功能治愈的漫漫征途中提前布局，全力以赴，恰似一位无畏的开拓者，最终第一个完成二期概念验证研究。 然而，命运却在此处悄然转折，尽管二期结果令人鼓舞，但强家仿佛陷入了重重迷雾笼罩的深谷，在长达两年的时光里，举棋不定。 彼时，外部市场环境波谲云诡，内部决策的权衡也如不见硝烟的战场，错综复杂。而曾经意气风发、踌躇满志的强家，在这混沌不清的局势中逐渐丧失了往昔的锐气与锋芒。 最终，或是出于公司整体战略的角度，考虑到乙肝是亚洲病，又适逢siRNA管线中国研发强势推进，强家在承受巨大压力的同时又无信心在乙肝功能治愈的商战上独占鳌头，做出了令人瞠目结舌的壮士断腕之举——毅然决然地斩断全部感染管线，并将凝聚无数心血、寄予厚望的成果，如弃敝履般转让给冀家（GSK）。 早期抗感染的研发团队的精英们只能无奈地一一作别。在愈哥的眼中，强家此举无疑是头号“愚者”行径，将大好的发展契机拱手相让，徒留壮志未酬的悲怆叹息在医药江湖久久回荡。 第二章 冀家之奋进 冀家（GSK），在乙肝医药研发的历史长河中，犹如一颗恒定闪耀的星辰，有着执着探索的光辉。虽然三十年几经蹉跎，但其在感染和乙肝领域开拓的信念，始终坚如磐石。冀家是乙肝核苷类似物的开山鼻祖，因拉米夫定剂量选择的一时保守而成为二线药物，痛心不已，后相继成功落地两个口服抗病毒药物，阿德福韦酯和替诺福韦酯，引领乙肝治疗市场10余年，之后一批国产仿制药上市，加上集采政策，市场一度萎缩。 但冀家坚韧的品质，继续支撑着他家研发团队砥砺前行。经历了漫长的寒冬后，在小核酸药物崭露微弱曙光之际，拿出了手中的孪生双子剑ASO：836和404，并罕见的开展了堪称“七伤拳”的优化自我比拼。最终404被淘汰，但这也成就了836成为了小核酸治疗领域领域的美玉——BPV。 凭借着这份过人的胆色，冀家势如破竹地率先踏入全球三期乙肝功能治愈全球注册临床阶段。中国临床研究牵头中心南方医院入组病人一骑绝尘，高质量完成入组。而冀家未雨绸缪的战略布局远不止于此，在稍纵即逝的机遇闪现之际，凭借着敏锐的洞察力与果敢的决断力，在世人一片“千金买骨”的议论中，他将强家舍弃的siRNA归于账下，谋划着一套“刀劈剑刺”的绝妙攻势。 这一落子堪称精妙绝伦。在此过程中，冀家研发团队如同精密无误的钟表高速运转，继续全身心投入新的概念验证临床工作：每一次临床研究方案的精心设定，每一回临床试验的严谨开展，皆似激昂嘹亮的冲锋号角，向着乙肝病魔发起一轮又一轮的猛烈强攻。未来十年，冀家希望为全球乙肝患者功能治愈开启一扇充满希望的光明之门。 第三章 罗家之憾事 罗家在制药领域久负盛名，威名远扬，在乙肝治疗领域，其聚乙二醇化技术将人类的天然抗病毒武器——干扰素进行了跨跃式的升级。该药物（派罗欣）虽然受制于不良反应，但依赖其广谱、免疫激活作用，成为了乙肝治疗历史最为悠久的一线药物之一，战功赫赫。 然而，罗家似乎总是痴迷于“一剑封喉”，后续研发中忽略了对该药物的持续探索，甚至转卖、关停了该药物，甚至其威名也日渐式微，自此，罗家策略上的举棋不定，使其在乙肝功能治愈领域的研发一度沉沦。 历史，在冥冥中皆有预兆，既往在丙肝治疗领域，罗家就曾因摇摆，遗憾地错失过千载难逢的重大机遇——抗丙肝之王索非布韦。早在2004年，罗家就与法莫赛特合作研发靶向NS5B聚合酶的丙肝新药PSI-6130。由于该研发路径与罗家的方向背道而驰，且早期疗效因大量异构体的存在而未达预期，PSI-6130被罗家早早放弃。 与此相反，吉家则黄雀在后，认识到了PSI-6130的升级异构体——索非布韦的惊世价值：在错过以2亿美元收购的机会后，在一片质疑中以104亿美金将索非布韦收入囊中，后续以创新的区域性举措，横扫全球丙肝药物市场。最终，罗家只能无奈地眼睁睁看着吉家在丙肝领域登顶封禅，铸就辉煌，自己唯有悔恨叹息，空余遗憾。 如今，历史似乎有再度重演的迹象。在乙肝管线舞台上，罗家似乎要再行那“卖儿卖女”、“自断臂膀”之事，近日获悉，罗家要重蹈强家覆辙，将目前乙肝治愈管线的半壁江山（进度最快的siRNA，打包免疫调节药物TLR7激动剂，独特的肝脏靶向锁核酸PD-L1，以及还在一期研发未公布机制的神秘药物）打包送上货架，停止相关开发。对此，愈爷只能一再的摇头苦笑，深深闷了一口茶水。 2017年上海瞻仰中国乙肝临床研究鼻祖姚光弼教授雕像 第四章 国家之幸事 我爱我家，我爱临床研究，临床研究堪称百技之首！中国乙肝临床研究团队经历国家重大专项的洗礼，打造了世界级的乙肝临床研究的综合平台。乙肝是人类之殇，亚洲之殇，消除病毒性肝炎危害，摘掉乙肝大国的帽子是我辈义不容辞的义务！在过去数十年，由于各种原因，中国乙肝临床研究团队始终未能稳固地站在世界舞台中央。 每每谈论至此，愈哥总是忍不住义愤填膺，喝点小酒后更是热泪盈眶。而进入乙肝治愈时代中国临床研究成果如雨后春笋般群雄并起。特别是疫情期间，整个乙肝临床研究团队，不顾新冠疫情的纷扰，披荆斩棘，张文宏教授和谢青教授甚至在上海封城期间被隔离，吃住在办公室，日理万机，仍保持对临床治愈平台概念验证项目病人的密切追踪，我耳旁始终有谢姐这朵临床研究的铿锵玫瑰说的十二个字，“绝对支持，要人有人，要血有血”！ 他们的奋斗必将是乙肝治愈征途上浓墨重彩的一笔。他们对发表在《新英格兰医学杂志》的具有重大概念验证意义的文章的贡献在于，第一次让世界认识到中国科研团队能肩负重大的责任，即使面对世界级新冠大流行的灾难时，也不忘驾稳这艘乙肝治愈的诺亚方舟。 风雨过去之际，中国的科研力量继续厚积薄发，成果在今年2024年11月美国肝病年会群星闪闪，向世人宣誓我们治愈乙肝的决心：处于研发关键阶段的乙肝新药层出不穷，浩博的ASO——AHB137，凭借其卓越显著的治疗效果引人瞩目，而星曜坤泽的小干扰RNA，也凭借其高效卓越的基因沉默能力及良好的安全性和特宝聚乙二醇干扰素新数据引发了热烈的研讨与深入的交流。 世家变迁，愈哥如数家珍，他感叹药物研发风险之高，参与其中则多多煎熬，但回首这风云变幻却可谓精彩绝伦。说罢，愈哥却话锋一转，目光一定，握拳铿锵有力的说到：“你知道吗，无论药物研发是基于怎样的商业考虑，此时又是谁家独占鳌头，最重要的是在这过程中成长的复合型研究型临床医师人才和不断夯实的临床试验平台！这是留给人类的真正的财富！” 是的，十年树木，百年树人，作为乙肝大国，我们在这数十年奋斗中，无论负责的是药物化学结构、生物机制靶点、统计分析、研究设计、项目管理、政策沟通，还是日常的患者管理，这些奋斗在每一岗位的工作人员，聚是一团火，散作满天星，将成为实现乙肝治愈的核心力量。 愈哥感叹，此次乙肝治愈的研究论文在顶级医学期刊登顶，更像一声集结号，是召唤更多的力量加入其中，是引导中国药物研发试验发起冲锋。聊罢，作为参与其中的人员，我也相信，实现乙肝治愈的时代已经来临，让我们共聚于此，共同见证科技人才造福人类命运共同体，实现乙肝治愈的一天。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓