Ionetix Corp.

一个新的百亿美元药物市场正在形成。Precedence Research发布的报告显示，2024年全球放射性药物市场规模为67.4亿美元，预计到2033年，这个数字将以8.2%的复合增长率，达到136.7亿美元。图片来源：同写意虽然该赛道涌现出一批Biotech，凭借创新的技术和管线，正把这种先进疗法带向更广阔的应用市场，可最后的故事不太可能由它们来主导——以诺华、拜耳为代表的制药巨头环伺左右，摩拳擦掌。过去几年，资金越发频繁地流向这片蓝海：不仅是风投机构，还包括来自药企的钱。MNC通过参与Biotech的融资，或者直接引进管线，买下公司，深度参与到这场创新竞赛里。由此，行业格局似乎也逐渐呼之欲出。下文，将梳理五家制药巨头在放射性药物上的布局。它们采取各种策略，希望建立起自己的话语权。1拜耳：先驱不易作为最早一批押注放射性药物的MNC，拜耳2009年就与Algeta达成合作，获得Xofigo的全球独家销售权。Xofigo不包含靶向部分。相反，该药物利用镭的化学性质，使其能够与骨矿物质结合，从而帮助将药物定位到骨周转率高的部位。2013年，FDA批准Xofigo上市，作为全球首款α粒子放射性药物，用于治疗晚期骨转移型去势抵抗性前列腺癌。次年，拜耳顺势斥资29亿美元并购Algeta，完全将Xofigo收入囊中。通过这次收购，拜耳希望借此提振其药物部门。Algeta曾预计，到2018年，Xofigo全球销售额将超过10亿美元，但事实上，它在2017年达到的峰值是4.08亿美元。问题出在临床数据。2017年底，拜耳公布Xofigo与强生的Zytiga、类固醇联合使用的III期出现死亡和骨折事件后，该药物的销售额一直在下降。拜耳2024年财报并未披露Xofigo的销售额。GlobalData预计，Xofigo在2024年的销售收入仅为2.44亿美元，到2030年将降至1.61亿美元。不过，这家巨头正试图重铸自己的荣光。2021年，拜耳收购Noria Therapeutics和PSMA Therapeutics，获得一款靶向PSMA的小分子α粒子疗法的开发权益，进一步扩展其靶向α疗法的肿瘤学产品组合。2023年，通过战略合作，拜耳以4500万美元的预付款和高达17亿美元的里程碑付款，从Bicycle Therapeutics获得专有肽的使用权，计划将之用于开发针对几种未公开的癌症靶点的靶向放射疗法。根据其管线信息，拜耳至少有两种临床阶段的放射性药物正在开发中：225Ac-Pelgifatamab和225Ac-PSMA-Trillium，这两种都是针对晚期前列腺癌的早期研究中的候选药物。2诺华：一骑绝尘有目共睹，当前在放射性药物领域最为成功的MNC，非诺华莫属。跟拜耳相似，这家瑞士制药商通过并购快速建立起自己的版图：2017年，以39亿美元收购的Advanced Accelerator Applications，获得Lutathera——2024年营收同比增长20%，达到7.24亿美元；2018年，以21亿美元收购Endocyte，获得Pluvicto——2024年营收同比增长42%，达到13.92亿美元。Pluvicto以及即将突破“重磅炸弹”门槛的Lutathera证明，监管、制造复杂的放射性药物，同样有自己的广阔市场前景。诺华放射性配体治疗实体瘤战略副总裁Geoff Towle认为，与竞争对手相比，诺华在全球范围内建设了“行业领先的放射性配体研究和生产基地”。这一定程度促成其商业化产品飞速放量。尽管遥遥领先，诺华仍在持续投资放射性药物领域，加强自己的管线组合。2024年，该公司斥资10亿美元收购Mariana Oncology及其前景看好的产品线，其中最有潜力的产品线是MC-339，这是一种正在研究用于治疗小细胞肺癌的放射性疗法。Towle透露，诺华最近还启动了下一代放射疗法AAA817的两项关键试验，用于治疗前列腺癌。与Pluvicto一样，AAA817靶向PSMA，但携带的是基于锕的有效载荷，可以提供更高的效力。除了拓展产品线，另一大被诺华采用的策略，是扩大商业化产品的适应症。例如，3月底，诺华赢得FDA对Pluvicto的关键批准，使该药的潜在患者人数增加三倍，允许其在紫杉烷类化疗之前治疗PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。诺华介绍，化疗前mCRPC是Pluvicto实现50亿美元峰值销售额的最重要的适应症。现阶段，诺华还在尝试将放射性药物从前列腺和神经内分泌肿瘤，推向患者需求尚未得到满足的其他领域，例如乳腺癌和肺癌。3阿斯利康：抗癌新篇肿瘤治疗业务长期是阿斯利康的“现金牛”。2024年，该板块营收同比增长24%，达到223.53亿美元，占据阿斯利康总营收的41%。而随着产品的迭代，放射性疗法逐渐进入这家英国制药巨头的视野。它透露，核素偶联药物（RDC）已经成为公司肿瘤学研发战略的重要组成部分，也是多元化产品组合的关键——预计RDC将在2030年之后成为阿斯利康业务的强大推动力。2024年，阿斯利康以高达24亿美元收购Fusion Pharmaceuticals，正是进入放射性药物市场。Fusion为其带来了一款候选药物FPI-2265。阿斯利康生物工程和肿瘤靶点发现高级副总裁Puja Sapra透露，FPI-2265针对PSMA阳性mCRPC患者的II/III期试验，预计在2025年下半年获得读数。不过，距离获批上市可能尚需时日。GlobalData认为，该疗法最早将于2028年商业化，到2030年的销售收入也仅为1.82亿美元。阿斯利康还在研究AZD2068，这同样是Fusion开发的另一种RDC，旨在靶向表达EGFR和cMET标记的细胞。目前，AZD2068正处于针对晚期实体肿瘤的I期临床。根据管线规划，预计该研究最早在2026年就会有结果。产品管线之外，阿斯利康也对“分子成像和计算病理学”饶有兴趣。Sapra表示，这将“增强放射性结合物的输送和监测”，最终目标是“为正确的患者提供正确的治疗”。4BMS：锕系先锋诺华的重磅产品虽然正在跑马圈地，但并非没有薄弱环节。例如，Pluvicto、Lutathera选择镥-177这种β核素放射性同位素，就没有α粒子那样能提供更高的能力——比β粒子高400倍，进而引起更频繁的双链DNA断裂，实现高效、精确杀灭肿瘤细胞。理论上，利用锕-225的放射性药物，有可能比已经批准的Lutathera带来更佳的疗效。BMS正着手打造自己的锕系元素产品矩阵。2023年，BMS以41亿美元收购了RayzeBio及其基于锕-225的平台，在放射性药物赛道迈出重大一步。虽然成立时间尚短，RayzeBio却在锕系元素放射性药物治疗方面占据领先地位，拥有多个潜在First-in-Class和Best-in-Class项目。其中，RYZ-101靶向生长抑素受体2（SSTR）的RDC，这是一种通常在某些实体肿瘤中表达的蛋白。围绕RYZ-101，BMS开展了三项临床试验：一项针对胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）的III期研究，以及一项针对不可切除的转移性乳腺癌和广泛期SCLC的I期研究。BMS透露，针对SCLC的研究结果将于2025年晚些时候公布，而GEP-NET的关键数据预计在2026年对外揭晓。如果一切顺利，RYZ101有望成为美国首个获批的基于锕-255的放射性药物。RYZ-801则是另一款值得关注的候选产品。该药由一种肽与锕-225放射性有效载荷结合而成。据悉，RYZ-801靶向GPC3蛋白，已经在2024年底进入临床，用于治疗肝细胞癌，目前正在招募患者。此外，收购RayzeBio还为BMS带来了“IND生成引擎”，可以在未来几年内产生“几种候选治疗药物”。相关负责人称，BMS正在推进多个临床前项目。而生产制造能力方面，BMS位于美国印第安纳波利斯的工厂已全面投入运营，可以支持临床样品供应。BMS还打算扩大该工厂，以支持商业规模运营。5礼来：全线出击对于治疗用放射性药物，即眼下投资关注的主要细分领域，礼来可谓是刚进“新手村”。2023年10月，通过一笔14亿美元的收购，该MNC真正下场。礼来肿瘤学部门总裁Jacob Van Naarden称，他们对这种新兴治疗方式的潜力感到非常兴奋，并将收购Point Biopharma视为“投资开发多种治疗癌症的放射性药物的开始”。与Point的交易披露时，礼来获得PNT2002、PNT2003这两款处于III期临床的药物，以及几个处于早期阶段项目。不过，PNT2002、PNT2003与诺华两款商业化产品适应症存在重合，意味着它们的上市和销售道路可能并不容易走。2023年12月，PNT2002的III期结果令人失望：与雄激素受体阻断相比，该药物将死亡或疾病进展的风险降低了29%——符合统计学显著性，但低于分析师的预期。这笔14亿美元巨额收购的更大价值，或许是让礼来拥有一个工厂平台。Point是自带生产能力的Biotech，18万平方英尺的园区，属于世界上最大的放射性药物制造工厂之一。并且，陆空交通区位的优势，让货物可以快速进出，覆盖欧美等主要市场。但作为后来者，礼来不打算将鸡蛋放在一个篮子里。相反，它要发挥自己的体量优势，多次下注，尤其是在靶点技术方面，以此提高成功概率。2024年，礼来加快了进军放射性药物的步伐。5月，它从Aktis Oncology引进新型小蛋白技术平台生产放射性药物。7月，礼来又跟Radionetics Oncology签署投资协议，有机会以10亿美元的价格后者收购。此外，作为放射性药物的重要一环，核素的布局也没有被礼来落下。Point已与德国Lu-177生产商ITM Isotope Technologies Munich签订并扩大供应协议，一定程度减轻了礼来在核素方面的压力。2024年8月，礼来还通过可转换贷款方式，向一家名为Ionetix的同位素供应商投资了1000万美元。Ionetix位于美国的工厂运行着一台回旋加速器，该机器通过用质子束轰击镭-226来生产锕-225。来源 | 同写意（药智网获取授权转载）撰稿 | 写意君责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

砹 - 211是一种发射 α 粒子的放射性核素，在核医学领域，尤其是在靶向治疗方面展现出巨大的潜力。与其他α粒子发射体（如锕Ac-225、铅Pb-212）相比，砹-211具有生产提纯简便、半衰期较短、子核素少且100%α粒子发射的特点，使其在治疗过程中不仅能精准杀伤肿瘤细胞，同时也减少了对周围健康组织的损害。其在化学上以共价键与芳香化合物连接的特性，也为探索某些传统金属螯合剂无法靶向的病症（例如大脑）提供了新的可能。Richard Zimmermann博士于2025年3月27日在核医学权威杂志Journal of Nuclear Medicine发表了题为Is 211At Really Happening? 的文章，深入探讨了砹-211的成药潜力、挑战及其未来发展方向，并结合当前的研究背景，分析如何突破现有的生产瓶颈。原文doi:10.2967/jnumed.125.269699作者简介▲Richard Zimmermann, Ph.DRichard Zimmermann博士是全球核医学商业化的权威人物，作为创始人一共参与创办6家核素药企业， 并担任核素药巨头Telix的董事和特别顾问， 同时创办了全球核素药领域最具影响力的Oncidium Foundation基金会并担任President。 1980年代初在斯特拉斯堡大学获得有机化学博士学位之后, 一直在生物医药行业工作。 在1998年加入了放射性药物制药行业，担任了CISbio international（Saclay）的研发总监一职。其后Richard负责建立欧洲PET/FDG供应网络，并担任了IBA Molecular的业务发展副总裁一职， 负责搭建IBA的所有管线。▲原文截图我们衷心感谢Richard Zimmermann博士在其权威综述文章中特别提及砹尔法纽克莱（Alpha Nuclide）公司。作为全球核医学商业化的重要推动者，Zimmermann博士对Alpha Nuclide的认可不仅是对我们工作的肯定，也进一步印证了我们在全球产业布局中的核心地位。砹尔法纽克莱正在加快推进砹-211生产基地的建设进程，我们将于今年正式开启砹-211的商业化供应。并且在未来2至5年内，砹尔法纽克莱将成为全球范围独家实现稳定供应商业级砹-211（211At）核素的公司。我们将积极推动211At靶向药物的转化与应用，服务全球放射性治疗药物研发和患者需求。正文内容除以177Lu标记靶向生长抑素受体和前列腺特异性膜抗原（PSMA）的放射性药物外，还有一批新的治疗性放射性药物有望在未来10年内进入市场。这些用于分子标记的放射性核素包括67Cu、90Y、131I、161Tb、188Re、211At、212Pb 和 225Ac。在这一时间范围内，不太可能有其他放射性核素进入市场，因为无论是新药的开发，还是建立可实现上述放射性核素工业化规模生产的基础设施，均需耗时超过10年。尽管早期用于治疗的放射性核素，如89Sr、153Sm或223Ra，可能仍将在已获批药物中持续供应，但它们将仅出现在新的仿制药制剂中，而不会作为新型原创放射性标记化合物的组成部分。211At被认为是值得重点关注的放射性核素。尽管过去多年仅有少数致力于此领域的科学家对其进行探索，但目前该领域的研究已逐渐发展至能够吸引重要投资者关注的阶段。然而，即便以211At标记的放射性药物具有在2032年至2036年间上市的强大潜力，这一进程也只有在满足以下所述的若干前提条件下方可实现。一、具有独特性质的α核素211At是一种α核素，其半衰期为7.21小时，可通过两条衰变路径衰变为不同的子核素：一是通过电子转换过程（Electron conversion process，占58.3%）衰变为211Po，二是通过能量为5,870 keV的α衰变（占41.7%）转变为207Bi。211Po进一步通过一个半衰期为0.52秒的过程衰变为稳定的207Pb（100%），该过程中释放出能量为7,450 keV的α粒子，同时伴有77–92 keV的X射线发射，可用于成像。另一衰变路径中的207Bi通过电子俘获方式（Electron capture decay）衰变为207Pb，其半衰期为32.9年。尽管有观点担忧该长半衰期放射性核素在患者体内及其产生的医疗废物中可能存在，但相关研究表明，其风险水平较低，主要由于其在时间推移中的高度稀释效应。游离状态下的211At亦可在甲状腺中聚集（由于砹与碘在化学性质上的相似），并可能在胃、脾及肺等器官中出现富集。对此，可借鉴131I意外摄入时的处理方法，即通过非放射性碘预先饱和甲状腺来实现防护。砹属于卤素一族，具有与碘类似的性质，如可与碳原子形成共价键。尽管为了稳定这种较易解离的化学键，相关化学研究面临一定挑战，但目前已取得显著进展。这种共价键的形成相较金属放射性核素具有明显优势，因为211At不需依赖如177Lu或225Ac那样体积庞大的螯合剂。其较小的分子结构尺寸也使得以211At标记的小分子或多肽类化合物能够穿越血–脑屏障，因此特别适用于早期脑肿瘤治疗。图 砹-211衰变链此外，除了经由α衰变生成207Bi这一主要路径外，211At还是一种俄歇电子（Auger electron）发射体，这一特性相较其他α发射核素可能带来额外优势。未来的核医学有望向“鸡尾酒式治疗”方向发展，即将化疗与靶向放射治疗相结合，使用α与β发射体的组合，甚至将α或β发射体与俄歇电子或转换电子发射体联合应用。由于211At可同时释放α粒子与俄歇电子的能力，可能使其在治疗效果上优于其他放射性核素。类似地，在临床前研究中，161Tb已因其可额外释放俄歇电子而显示出优于177Lu的治疗效果（Direct in vitro and in vivo comparison of 161Tb and177Lu using a tumour-targeting folate conjugate. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2014;41:476–485.）。进一步的疗效提升可通过将211At标记药物与其131I类似物联合使用实现；131I是一种β发射核素，具有8.02天的较长半衰期。此外，亦可考虑与123I类似物联合使用；123I作为成像用核素，也是一种俄歇电子发射体，其半衰期为13.27小时。未来的研究目标之一是将同一分子同时标记上一个123I原子与一个211At原子，以在单一药物中实现高效治疗。这一策略仅对那些已被证实能有效内化（Internalize）的分子有效，因为俄歇电子只有在靠近肿瘤细胞DNA时才具备极高杀伤效率。这将成为一个值得深入探索的新领域。未来，数以百万计的患者可能将接受放射性治疗药物的治疗，其中多数可在门诊条件下完成，这是由于现有医院设施的接收能力有限。尽管使用长半衰期放射性核素治疗患者目前尚未被证实对患者本身构成风险，但其所释放的放射性在环境中的累积增加，可能引发公共卫生和生态监管部门的关注与质疑。在此背景下，211At和212Pb等短半衰期放射性核素将显示出一定优势，哪怕仅从市场推广角度来看亦是如此。尽管上述问题在短期内不会对177Lu和225Ac标记药物的开发构成实质性威胁，但从长远来看，若能预见并顺应社会文化观念的转变，显然应优先推动以211At或212Pb标记的新一代放射性药物的研发。二、简便但仍成本高昂的生产路径211At可通过[209Bi(α,2n)211At]反应在回旋加速器或直线加速器中制备，所需的平均入射能量为28–29.5 MeV。该反应所需能量相对精确且较低，有助于避免生成杂质210At（半衰期为8.1小时，其衰变产物为210Po，半衰期达138天），后者主要通过[209Bi(α,3n)211At]反应路径在32 MeV能量下形成。通过将α粒子束的能量控制在29.5 MeV以下，并运行加速器约4小时，可有效避免210At杂质的生成。纯化过程可通过干馏法、液–液分配或固相萃取等方法完成。采用直线加速器（如Nusano公司）相关新技术可获得更高产率，但其成本也相对更高。总体而言， 211At的靶材209Bi为天然存在的材料，价格低廉，且具备规模化生产的潜力，因此不存在靶材短缺的风险。作为替代方案，211At亦可通过211Rn/211At发生器制备。211Rn的半衰期为14.6小时，可衰变生成211At（73%）及207Po（27%）。211Rn可通过高能质子轰击227Th（227Th(p,2α)211Rn）产生，该方法目前正由加拿大TRIUMF实验室研究；或通过锂离子轰击209Bi（209Bi(7Li,5n)211Rn）实现，该途径早在1980年即由美国提出，法国GANIL也开展了相关探索。然而，至今上述研究机构均尚未基于上述方法开展工业化生产装置的开发工作。三、专业化的专家群体与学术网络与67Cu、117mSn甚至161Tb不同，211At已拥有一个规模庞大、组织有序的全球专家群体，致力于提升该放射性核素的可及性，并协同所有具备临床前及临床剂量生产能力的单位，以加速相关药物的开发（如COST NoAr）。相比之下，166Ho便缺乏此类专家社群的支持，这一空缺使得具有类似物理性质的177Lu在强有力的产业支持下得以优先发展，并几乎完全中止了166Ho标记药物的进一步研发。当前这一积极态势引起了产业界的广泛关注，尤其是回旋加速器制造商（如IBA、ACSI、SHI），他们率先开发了多用途（多粒子类型）加速器，近期更进一步推出了专用于高纯度211At生产的定制化设备。在全球已知具备211At生产所需束流能量的约30台回旋加速器中，只有13台具备相应设备和能力，可批量级生产211At。但其中大多数为设备陈旧、已不再获得原始制造商技术支持的回旋加速器。这些回旋加速器尚未实现常规化的生产流程，并且多数不具备未来持续运营的可能性。2021年发布的一篇综述文章（Feng Y, Zalutsky M. Production, purification and availability of211At: near term steps towards global access. Nucl Med Biol. 2021;100–101:12–23.）对全球所有潜在的211At来源进行了梳理。遗憾的是，目前除Ionetix、Alpha Nuclide和Nusano三家（目前均仍处于建设阶段）外，其他全部为高校或政府所属加速器单位。制药企业只有在能够确保全年、每周至少5天的稳定211At供应保障后，才会投入相关放射性标记药物的产业化研发。现有的研究型回旋加速器均无法满足这一稳定、高频率供应的需求。尽管如此，这些研究中心在推进生产工艺优化、标记方法改进以及临床试验剂量提供方面仍扮演着至关重要的角色，但并不适用于未来的常规商业化生产。一旦长期稳定的供应方案得以确立，投资者才会真正投入211At相关项目；而开发方也只有在资金到位的前提下，方能启动相关开发计划。目前，这种“资金–供应–开发”之间的循环性制约，始终是限制211At标记新药物研发进程的关键因素。目前，日本已从网络建设的角度启动了一个发展计划，但该计划距离实现大规模产业化尚有较大差距，且在现阶段无计划扩展至日本以外地区。四、在研新药尽管当前多数研究团队仅是将211At应用于既有的177Lu或225Ac标记分子进行适配，但也有部分新兴企业和初创团队开始真正关注211At相较其他α粒子发射体的潜在优势。据报道，全球已有30余种211At标记分子处于研发阶段，其中10种已进入临床研究阶段（Brechin V, Goethals PE, Mario N, Zimmermann R. Nuclear Medicine Report and Directory 2024. MEDraysintell website. https://www.medraysintell.com/. Published October 2024. Accessed March 20, 2025.）。然而，只要这些分子仍局限于学术机构内开发，且缺乏产业资本的持续投入，其未来发展前景将极不确定。不过，近期已有若干放射性药物企业，如Affibody、Alpha Fusion、Atonco、Iodax、Radiopharm Theranostics、Solve Therapeutics、Telix Pharmaceuticals、Tetrakit Technologies以及Z-Alpha Therapeutics等，已决定投资于特定的211At标记分子开发项目，并已成功完成融资。其关注的适应症不仅包括前列腺癌，更常聚焦于孤儿疾病，如膀胱癌、胶质母细胞瘤、三阴性乳腺癌以及甲状腺癌等。然而，基于既有177Lu或225Ac标记分子的策略（如靶向前列腺特异性膜抗原或生长抑素受体）进行的简单复制，在高度竞争的市场环境中显示出明显局限，亦因此大幅削弱了投资者的兴趣。五、产能受限的生产工具当前211At标记分子尚未引起生物制药行业的广泛关注，其根本原因在于缺乏一个可靠、全球化、工业规模的放射性核素供应体系。根据已有信息，可以对单一生产站点的年产能力进行粗略估算，并由此推算满足主要市场需求所需的生产站点数量。在靶电流限制为100 μAe的条件下，假设通过优化回旋加速器工艺，在4小时辐照周期内可实现400 mCi（14.8 GBq）的产量（已有测试达400 μAe，推荐最大电流为200 μAe (ACSI/Alpha Nuclide联合开发的T-Alpha）)，并在分离纯化后实现88%的非衰变校正产率（Atley Solutions 数据），再结合75%的标记反应收率，并计入从辐照结束到药物校准间的两个半衰期损失，单批最终可获得约66 mCi（2.4 GBq）的211At标记药物。理想状态下，单台回旋加速器每日最多可运行6批次，总产量为396 mCi（14.6 GBq）。出于稳妥考虑，Alpha Nuclide建议当前仍采用较低电流、延长至6小时的辐照方案，每日最多运行4批次，对应每日产能约260 mCi（9.6 GBq）。上述数值为保守估计，随着技术进步，该产能有望提高2–4倍。同时，配送距离的缩短也将进一步提升有效供货能力。目前，单个患者所需注射剂量仍处于研究阶段，尚无定论且差异较大。但基于现有临床试验情况，单剂量平均值约为10 mCi（370 MBq），初步估算剂量范围为7–15 mCi（260–555 MBq）。据此计算，单台回旋加速器每日可产出约26个患者剂量，但考虑每批次需预留至少1剂用于质量分析，实际可分配给患者的剂量为每日22剂。若以每周运行5天、每年260天计，则年产能力约为5,720剂/站点。未来如技术持续优化，产能有望提升至上述数值的2倍。从另一角度出发，整个生产及运输流程所涉及的两个半衰期时间（共约14小时）成为评估满足主流市场所需站点数量的依据。其中，前两个半衰期涵盖了靶体更换与萃取、放射性核素纯化、药物标记及分装等必要流程（约4小时）；而其后约10小时则为从生产地发运至终端医院、并于次日上午进行注射的理想物流时间。事实上，单一生产中心可覆盖运输时长在10小时以内的所有医院。运输距离越短，能够用于患者注射的有效剂量占每一批次总产量的比例就越高。若以北美市场设立5台回旋加速器、欧洲市场另设5台、以及为澳大利亚等具有战略意义的孤立市场配置2台作为初始部署方案，则构建一个共12台回旋加速器的全球供应网络是现实可行的。这一网络年产能力可达68,000剂，具备可观的商业价值，但同时也带来了多个新的问题与挑战：• 潜在疗效与治疗方案：从乐观角度看，211At的疗效有望显著优于225Ac，甚至有可能实现“一针治愈”的首次治疗方案。但这一假设显然需通过对照临床试验加以证实。在更为保守和现实的预期下，若每位患者完整疗程需使用3剂，则该网络年治疗能力为约23,000名患者。对于如前列腺癌这类高发适应症而言，该规模尚属较小，但若面向罕见病市场则极具现实意义。• 投资者对全球市场的期待：以当前放射性治疗药物与化疗药物相近的定价水平计算，在美国市场，单剂放射药物的售价预计约为40,000美元，欧洲市场则约为其一半。按平均每剂30,000美元计算，68,000剂的年销售量将可带来超过20亿美元的峰值收入，即便其生产规模相对较低，仍具备“重磅炸弹”级别药物的商业潜力。• 生产网络的专属性：然而，这也意味着，这一由12台回旋加速器（cyclotrons）组成的网络只能用于生产一种放射性药物。若要开发其他新的药物，就必须为每一种药物建立一套同样规模的独立生产网络。对于那些致力于全流程一体化生产（Fully integrated production）的公司来说，这是一个优势。• 设备与基础设施投资成本：每个生产站点需配备一台专用的30 MeV α粒子束加速器，估算造价在500万至700万美元之间。该加速器应集成于一个简化生产结构中（仅用于211At生产，类似专用于FDG生产的PET中心），整体建设成本控制在1,500万美元以内。因此，单站点总投资成本约为2,000万美元，整体网络建设投入预计不超过2.5亿美元。• 收益与再投资考量：这一初始投资与其潜在的年收入（数十亿美元）相比较，若产能不足，则再投入“仅”2.5亿美元即可实现产能翻倍，有望进一步扩大收益规模。若将来目标扩大至更大人群适应症（如前列腺癌），则需按比例扩展网络规模与配套投资。结论砹-211（211At）具有多项优势：它发射半衰期较短的α粒子以及俄歇电子，其化学性质为共价键结合，使得一些使用螯合金属受限的适应症（例如脑部疾病）具备可开发性。在过去的15年中，由各国专家组成的砹-211研究支持相关社区大幅提升了放射性核素的生产能力、标记率以及最终药物的化学稳定性。尽管回旋加速器的产能有限，但投资建设由十余个站点组成的网络依然具有经济可行性。随着未来新药不断上市，与之配套的30 MeV α粒子回旋加速器网络，以及相关联的公司也极有可能随之建立。从长远看，将211At优先用于原创性治疗策略和孤儿药（orphan drug）适应症会更为合理。与现有药物（如用于前列腺癌、神经内分泌肿瘤的产品）进行竞争，将会非常复杂且充满挑战。同时，也建议避开那些已被开发177Lu或225Ac标记化合物公司重点瞄准的适应症。目前的一系列公告预示着该行业的格局和前景即将发生重大转变。位于中国宁波的Alpha Nuclide（砹尔法纽克莱）公司已在中国启动第二个生产基地的建设，并计划在美国设立第三个站点。Framatome和IBA公司也宣布将建立一个完全专注于211At的工业级回旋加速器生产中心网络。ACSI、Atley Solutions、IBA、Ionetix和Nusano等公司正在持续推进更先进的生产工具或211At相关新技术的研发。此外，accelerate.eu和Thera4care等欧洲项目也已获得大量资助，用于推进与211At相关的技术发展。综合来看，这些全球范围的重大投资标志着一个重要的里程碑，充分说明：211At时代真的即将到来。致谢作者感谢以下人士提供的数据和宝贵补充：David Eve（Ionetix公司）、冯钰天（Alpha Nuclide公司）、Jean-Michel Geets（IBA公司）、Jean-François Gestin（NOAR组织）、Christian Rensch（Atley Solutions公司）以及Michael Zalutsky（杜克大学与Z-Alpha Therapeutics公司）。▲ Richard Zimmerm博士与砹尔法纽克莱团队相关阅读1  锕225核素药: 真的会迎来春天吗？2  【权威发布】全球阿尔法核素生产基地IAEA官方地图出炉，砹尔法纽克莱公司荣登榜单！3  2025年世界砹合作组织峰会即将举行！4  砹尔法纽克莱：全球首台TR-ALPHA回旋加速器工厂测试圆满完成关于砹尔法纽克莱砹尔法纽克莱(Alpha Nuclide)是中国首家专注于阿尔法核素生产供应的平台型企业。自2020年成立以来, 砹尔法围绕着阿尔法核素砹-211以及其他诊疗一体化核素, 建立了从早研到临床生产完整的平台, 并且在核素生产和核素药GMP级大规模生产等方向引领全球创新突破。砹尔法即将建成的华东生产中心装有两台30兆伏的回旋加速器, 为国内首创, 并且在核素生产方面具有完整的自主知识产权。预计于2025年建成后, 将彻底改变国内阿尔法核素供应局面。

砹 - 211是一种发射 α 粒子的放射性核素，在核医学领域，尤其是在靶向治疗方面展现出巨大的潜力。与其他α粒子发射体（如锕Ac-225、铅Pb-212）相比，砹-211具有生产提纯简便、半衰期较短、子核素少且100%α粒子发射的特点，使其在治疗过程中不仅能精准杀伤肿瘤细胞，同时也减少了对周围健康组织的损害。其在化学上以共价键与芳香化合物连接的特性，也为探索某些传统金属螯合剂无法靶向的病症（例如大脑）提供了新的可能。Richard Zimmermann博士于2025年3月27日在核医学权威杂志Journal of Nuclear Medicine发表了题为Is 211At Really Happening? 的文章，深入探讨了砹-211的成药潜力、挑战及其未来发展方向，并结合当前的研究背景，分析如何突破现有的生产瓶颈。原文doi:10.2967/jnumed.125.269699作者简介▲Richard Zimmermann, Ph.DRichard Zimmermann博士是全球核医学商业化的权威人物，作为创始人一共参与创办6家核素药企业， 并担任核素药巨头Telix的董事和特别顾问， 同时创办了全球核素药领域最具影响力的Oncidium Foundation基金会并担任President。 1980年代初在斯特拉斯堡大学获得有机化学博士学位之后, 一直在生物医药行业工作。 在1998年加入了放射性药物制药行业，担任了CISbio international（Saclay）的研发总监一职。其后Richard负责建立欧洲PET/FDG供应网络，并担任了IBA Molecular的业务发展副总裁一职， 负责搭建IBA的所有管线。▲原文截图我们衷心感谢Richard Zimmermann博士在其权威综述文章中特别提及砹尔法纽克莱（Alpha Nuclide）公司。作为全球核医学商业化的重要推动者，Zimmermann博士对Alpha Nuclide的认可不仅是对我们工作的肯定，也进一步印证了我们在全球产业布局中的核心地位。砹尔法纽克莱正在加快推进砹-211生产基地的建设进程，我们将于今年正式开启砹-211的商业化供应。并且在未来2至5年内，砹尔法纽克莱将成为全球范围独家实现稳定供应商业级砹-211（211At）核素的公司。我们将积极推动211At靶向药物的转化与应用，服务全球放射性治疗药物研发和患者需求。正文内容除以177Lu标记靶向生长抑素受体和前列腺特异性膜抗原（PSMA）的放射性药物外，还有一批新的治疗性放射性药物有望在未来10年内进入市场。这些用于分子标记的放射性核素包括67Cu、90Y、131I、161Tb、188Re、211At、212Pb 和 225Ac。在这一时间范围内，不太可能有其他放射性核素进入市场，因为无论是新药的开发，还是建立可实现上述放射性核素工业化规模生产的基础设施，均需耗时超过10年。尽管早期用于治疗的放射性核素，如89Sr、153Sm或223Ra，可能仍将在已获批药物中持续供应，但它们将仅出现在新的仿制药制剂中，而不会作为新型原创放射性标记化合物的组成部分。211At被认为是值得重点关注的放射性核素。尽管过去多年仅有少数致力于此领域的科学家对其进行探索，但目前该领域的研究已逐渐发展至能够吸引重要投资者关注的阶段。然而，即便以211At标记的放射性药物具有在2032年至2036年间上市的强大潜力，这一进程也只有在满足以下所述的若干前提条件下方可实现。一、具有独特性质的α核素211At是一种α核素，其半衰期为7.21小时，可通过两条衰变路径衰变为不同的子核素：一是通过电子转换过程（Electron conversion process，占58.3%）衰变为211Po，二是通过能量为5,870 keV的α衰变（占41.7%）转变为207Bi。211Po进一步通过一个半衰期为0.52秒的过程衰变为稳定的207Pb（100%），该过程中释放出能量为7,450 keV的α粒子，同时伴有77–92 keV的X射线发射，可用于成像。另一衰变路径中的207Bi通过电子俘获方式（Electron capture decay）衰变为207Pb，其半衰期为32.9年。尽管有观点担忧该长半衰期放射性核素在患者体内及其产生的医疗废物中可能存在，但相关研究表明，其风险水平较低，主要由于其在时间推移中的高度稀释效应。游离状态下的211At亦可在甲状腺中聚集（由于砹与碘在化学性质上的相似），并可能在胃、脾及肺等器官中出现富集。对此，可借鉴131I意外摄入时的处理方法，即通过非放射性碘预先饱和甲状腺来实现防护。砹属于卤素一族，具有与碘类似的性质，如可与碳原子形成共价键。尽管为了稳定这种较易解离的化学键，相关化学研究面临一定挑战，但目前已取得显著进展。这种共价键的形成相较金属放射性核素具有明显优势，因为211At不需依赖如177Lu或225Ac那样体积庞大的螯合剂。其较小的分子结构尺寸也使得以211At标记的小分子或多肽类化合物能够穿越血–脑屏障，因此特别适用于早期脑肿瘤治疗。图 砹-211衰变链此外，除了经由α衰变生成207Bi这一主要路径外，211At还是一种俄歇电子（Auger electron）发射体，这一特性相较其他α发射核素可能带来额外优势。未来的核医学有望向“鸡尾酒式治疗”方向发展，即将化疗与靶向放射治疗相结合，使用α与β发射体的组合，甚至将α或β发射体与俄歇电子或转换电子发射体联合应用。由于211At可同时释放α粒子与俄歇电子的能力，可能使其在治疗效果上优于其他放射性核素。类似地，在临床前研究中，161Tb已因其可额外释放俄歇电子而显示出优于177Lu的治疗效果（Direct in vitro and in vivo comparison of 161Tb and177Lu using a tumour-targeting folate conjugate. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2014;41:476–485.）。进一步的疗效提升可通过将211At标记药物与其131I类似物联合使用实现；131I是一种β发射核素，具有8.02天的较长半衰期。此外，亦可考虑与123I类似物联合使用；123I作为成像用核素，也是一种俄歇电子发射体，其半衰期为13.27小时。未来的研究目标之一是将同一分子同时标记上一个123I原子与一个211At原子，以在单一药物中实现高效治疗。这一策略仅对那些已被证实能有效内化（Internalize）的分子有效，因为俄歇电子只有在靠近肿瘤细胞DNA时才具备极高杀伤效率。这将成为一个值得深入探索的新领域。未来，数以百万计的患者可能将接受放射性治疗药物的治疗，其中多数可在门诊条件下完成，这是由于现有医院设施的接收能力有限。尽管使用长半衰期放射性核素治疗患者目前尚未被证实对患者本身构成风险，但其所释放的放射性在环境中的累积增加，可能引发公共卫生和生态监管部门的关注与质疑。在此背景下，211At和212Pb等短半衰期放射性核素将显示出一定优势，哪怕仅从市场推广角度来看亦是如此。尽管上述问题在短期内不会对177Lu和225Ac标记药物的开发构成实质性威胁，但从长远来看，若能预见并顺应社会文化观念的转变，显然应优先推动以211At或212Pb标记的新一代放射性药物的研发。二、简便但仍成本高昂的生产路径211At可通过[209Bi(α,2n)211At]反应在回旋加速器或直线加速器中制备，所需的平均入射能量为28–29.5 MeV。该反应所需能量相对精确且较低，有助于避免生成杂质210At（半衰期为8.1小时，其衰变产物为210Po，半衰期达138天），后者主要通过[209Bi(α,3n)211At]反应路径在32 MeV能量下形成。通过将α粒子束的能量控制在29.5 MeV以下，并运行加速器约4小时，可有效避免210At杂质的生成。纯化过程可通过干馏法、液–液分配或固相萃取等方法完成。采用直线加速器（如Nusano公司）相关新技术可获得更高产率，但其成本也相对更高。总体而言， 211At的靶材209Bi为天然存在的材料，价格低廉，且具备规模化生产的潜力，因此不存在靶材短缺的风险。作为替代方案，211At亦可通过211Rn/211At发生器制备。211Rn的半衰期为14.6小时，可衰变生成211At（73%）及207Po（27%）。211Rn可通过高能质子轰击227Th（227Th(p,2α)211Rn）产生，该方法目前正由加拿大TRIUMF实验室研究；或通过锂离子轰击209Bi（209Bi(7Li,5n)211Rn）实现，该途径早在1980年即由美国提出，法国GANIL也开展了相关探索。然而，至今上述研究机构均尚未基于上述方法开展工业化生产装置的开发工作。三、专业化的专家群体与学术网络与67Cu、117mSn甚至161Tb不同，211At已拥有一个规模庞大、组织有序的全球专家群体，致力于提升该放射性核素的可及性，并协同所有具备临床前及临床剂量生产能力的单位，以加速相关药物的开发（如COST NoAr）。相比之下，166Ho便缺乏此类专家社群的支持，这一空缺使得具有类似物理性质的177Lu在强有力的产业支持下得以优先发展，并几乎完全中止了166Ho标记药物的进一步研发。当前这一积极态势引起了产业界的广泛关注，尤其是回旋加速器制造商（如IBA、ACSI、SHI），他们率先开发了多用途（多粒子类型）加速器，近期更进一步推出了专用于高纯度211At生产的定制化设备。在全球已知具备211At生产所需束流能量的约30台回旋加速器中，只有13台具备相应设备和能力，可批量级生产211At。但其中大多数为设备陈旧、已不再获得原始制造商技术支持的回旋加速器。这些回旋加速器尚未实现常规化的生产流程，并且多数不具备未来持续运营的可能性。2021年发布的一篇综述文章（Feng Y, Zalutsky M. Production, purification and availability of211At: near term steps towards global access. Nucl Med Biol. 2021;100–101:12–23.）对全球所有潜在的211At来源进行了梳理。遗憾的是，目前除Ionetix、Alpha Nuclide和Nusano三家（目前均仍处于建设阶段）外，其他全部为高校或政府所属加速器单位。制药企业只有在能够确保全年、每周至少5天的稳定211At供应保障后，才会投入相关放射性标记药物的产业化研发。现有的研究型回旋加速器均无法满足这一稳定、高频率供应的需求。尽管如此，这些研究中心在推进生产工艺优化、标记方法改进以及临床试验剂量提供方面仍扮演着至关重要的角色，但并不适用于未来的常规商业化生产。一旦长期稳定的供应方案得以确立，投资者才会真正投入211At相关项目；而开发方也只有在资金到位的前提下，方能启动相关开发计划。目前，这种“资金–供应–开发”之间的循环性制约，始终是限制211At标记新药物研发进程的关键因素。目前，日本已从网络建设的角度启动了一个发展计划，但该计划距离实现大规模产业化尚有较大差距，且在现阶段无计划扩展至日本以外地区。四、在研新药尽管当前多数研究团队仅是将211At应用于既有的177Lu或225Ac标记分子进行适配，但也有部分新兴企业和初创团队开始真正关注211At相较其他α粒子发射体的潜在优势。据报道，全球已有30余种211At标记分子处于研发阶段，其中10种已进入临床研究阶段（Brechin V, Goethals PE, Mario N, Zimmermann R. Nuclear Medicine Report and Directory 2024. MEDraysintell website. https://www.medraysintell.com/. Published October 2024. Accessed March 20, 2025.）。然而，只要这些分子仍局限于学术机构内开发，且缺乏产业资本的持续投入，其未来发展前景将极不确定。不过，近期已有若干放射性药物企业，如Affibody、Alpha Fusion、Atonco、Iodax、Radiopharm Theranostics、Solve Therapeutics、Telix Pharmaceuticals、Tetrakit Technologies以及Z-Alpha Therapeutics等，已决定投资于特定的211At标记分子开发项目，并已成功完成融资。其关注的适应症不仅包括前列腺癌，更常聚焦于孤儿疾病，如膀胱癌、胶质母细胞瘤、三阴性乳腺癌以及甲状腺癌等。然而，基于既有177Lu或225Ac标记分子的策略（如靶向前列腺特异性膜抗原或生长抑素受体）进行的简单复制，在高度竞争的市场环境中显示出明显局限，亦因此大幅削弱了投资者的兴趣。五、产能受限的生产工具当前211At标记分子尚未引起生物制药行业的广泛关注，其根本原因在于缺乏一个可靠、全球化、工业规模的放射性核素供应体系。根据已有信息，可以对单一生产站点的年产能力进行粗略估算，并由此推算满足主要市场需求所需的生产站点数量。在靶电流限制为100 μAe的条件下，假设通过优化回旋加速器工艺，在4小时辐照周期内可实现400 mCi（14.8 GBq）的产量（已有测试达400 μAe，推荐最大电流为200 μAe (ACSI/Alpha Nuclide联合开发的T-Alpha）)，并在分离纯化后实现88%的非衰变校正产率（Atley Solutions 数据），再结合75%的标记反应收率，并计入从辐照结束到药物校准间的两个半衰期损失，单批最终可获得约66 mCi（2.4 GBq）的211At标记药物。理想状态下，单台回旋加速器每日最多可运行6批次，总产量为396 mCi（14.6 GBq）。出于稳妥考虑，Alpha Nuclide建议当前仍采用较低电流、延长至6小时的辐照方案，每日最多运行4批次，对应每日产能约260 mCi（9.6 GBq）。上述数值为保守估计，随着技术进步，该产能有望提高2–4倍。同时，配送距离的缩短也将进一步提升有效供货能力。目前，单个患者所需注射剂量仍处于研究阶段，尚无定论且差异较大。但基于现有临床试验情况，单剂量平均值约为10 mCi（370 MBq），初步估算剂量范围为7–15 mCi（260–555 MBq）。据此计算，单台回旋加速器每日可产出约26个患者剂量，但考虑每批次需预留至少1剂用于质量分析，实际可分配给患者的剂量为每日22剂。若以每周运行5天、每年260天计，则年产能力约为5,720剂/站点。未来如技术持续优化，产能有望提升至上述数值的2倍。从另一角度出发，整个生产及运输流程所涉及的两个半衰期时间（共约14小时）成为评估满足主流市场所需站点数量的依据。其中，前两个半衰期涵盖了靶体更换与萃取、放射性核素纯化、药物标记及分装等必要流程（约4小时）；而其后约10小时则为从生产地发运至终端医院、并于次日上午进行注射的理想物流时间。事实上，单一生产中心可覆盖运输时长在10小时以内的所有医院。运输距离越短，能够用于患者注射的有效剂量占每一批次总产量的比例就越高。若以北美市场设立5台回旋加速器、欧洲市场另设5台、以及为澳大利亚等具有战略意义的孤立市场配置2台作为初始部署方案，则构建一个共12台回旋加速器的全球供应网络是现实可行的。这一网络年产能力可达68,000剂，具备可观的商业价值，但同时也带来了多个新的问题与挑战：• 潜在疗效与治疗方案：从乐观角度看，211At的疗效有望显著优于225Ac，甚至有可能实现“一针治愈”的首次治疗方案。但这一假设显然需通过对照临床试验加以证实。在更为保守和现实的预期下，若每位患者完整疗程需使用3剂，则该网络年治疗能力为约23,000名患者。对于如前列腺癌这类高发适应症而言，该规模尚属较小，但若面向罕见病市场则极具现实意义。• 投资者对全球市场的期待：以当前放射性治疗药物与化疗药物相近的定价水平计算，在美国市场，单剂放射药物的售价预计约为40,000美元，欧洲市场则约为其一半。按平均每剂30,000美元计算，68,000剂的年销售量将可带来超过20亿美元的峰值收入，即便其生产规模相对较低，仍具备“重磅炸弹”级别药物的商业潜力。• 生产网络的专属性：然而，这也意味着，这一由12台回旋加速器（cyclotrons）组成的网络只能用于生产一种放射性药物。若要开发其他新的药物，就必须为每一种药物建立一套同样规模的独立生产网络。对于那些致力于全流程一体化生产（Fully integrated production）的公司来说，这是一个优势。• 设备与基础设施投资成本：每个生产站点需配备一台专用的30 MeV α粒子束加速器，估算造价在500万至700万美元之间。该加速器应集成于一个简化生产结构中（仅用于211At生产，类似专用于FDG生产的PET中心），整体建设成本控制在1,500万美元以内。因此，单站点总投资成本约为2,000万美元，整体网络建设投入预计不超过2.5亿美元。• 收益与再投资考量：这一初始投资与其潜在的年收入（数十亿美元）相比较，若产能不足，则再投入“仅”2.5亿美元即可实现产能翻倍，有望进一步扩大收益规模。若将来目标扩大至更大人群适应症（如前列腺癌），则需按比例扩展网络规模与配套投资。结论砹-211（211At）具有多项优势：它发射半衰期较短的α粒子以及俄歇电子，其化学性质为共价键结合，使得一些使用螯合金属受限的适应症（例如脑部疾病）具备可开发性。在过去的15年中，由各国专家组成的砹-211研究支持相关社区大幅提升了放射性核素的生产能力、标记率以及最终药物的化学稳定性。尽管回旋加速器的产能有限，但投资建设由十余个站点组成的网络依然具有经济可行性。随着未来新药不断上市，与之配套的30 MeV α粒子回旋加速器网络，以及相关联的公司也极有可能随之建立。从长远看，将211At优先用于原创性治疗策略和孤儿药（orphan drug）适应症会更为合理。与现有药物（如用于前列腺癌、神经内分泌肿瘤的产品）进行竞争，将会非常复杂且充满挑战。同时，也建议避开那些已被开发177Lu或225Ac标记化合物公司重点瞄准的适应症。目前的一系列公告预示着该行业的格局和前景即将发生重大转变。位于中国宁波的Alpha Nuclide（砹尔法纽克莱）公司已在中国启动第二个生产基地的建设，并计划在美国设立第三个站点。Framatome和IBA公司也宣布将建立一个完全专注于211At的工业级回旋加速器生产中心网络。ACSI、Atley Solutions、IBA、Ionetix和Nusano等公司正在持续推进更先进的生产工具或211At相关新技术的研发。此外，accelerate.eu和Thera4care等欧洲项目也已获得大量资助，用于推进与211At相关的技术发展。综合来看，这些全球范围的重大投资标志着一个重要的里程碑，充分说明：211At时代真的即将到来。致谢作者感谢以下人士提供的数据和宝贵补充：David Eve（Ionetix公司）、冯钰天（Alpha Nuclide公司）、Jean-Michel Geets（IBA公司）、Jean-François Gestin（NOAR组织）、Christian Rensch（Atley Solutions公司）以及Michael Zalutsky（杜克大学与Z-Alpha Therapeutics公司）。▲ Richard Zimmerm博士与砹尔法纽克莱团队相关阅读1  锕225核素药: 真的会迎来春天吗？2  【权威发布】全球阿尔法核素生产基地IAEA官方地图出炉，砹尔法纽克莱公司荣登榜单！3  2025年世界砹合作组织峰会即将举行！4  砹尔法纽克莱：全球首台TR-ALPHA回旋加速器工厂测试圆满完成关于砹尔法纽克莱砹尔法纽克莱(Alpha Nuclide)是中国首家专注于阿尔法核素生产供应的平台型企业。自2020年成立以来, 砹尔法围绕着阿尔法核素砹-211以及其他诊疗一体化核素, 建立了从早研到临床生产完整的平台, 并且在核素生产和核素药GMP级大规模生产等方向引领全球创新突破。砹尔法即将建成的华东生产中心装有两台30兆伏的回旋加速器, 为国内首创, 并且在核素生产方面具有完整的自主知识产权。预计于2025年建成后, 将彻底改变国内阿尔法核素供应局面。宁波R&D总部：地址：宁波市前湾新区玉海东路136号   嘉兴同位素生产基地：地址：嘉兴市海盐同位素产业园电话：18902207829邮箱: weibin.zhuo@astathera.com官网：www.astathera.com