Biopharm SpA

本届大会以“共建创新生态 共赢产业未来”为主题，聚焦生物医药出海与国际化创新、创新药投融资、医疗器械等产业发展风向标，打造“高端化、国际化、专业化、立体化”的年度盛会。 Genmab可能是最令投资人扼腕叹息的biotech。 手握多个抗体平台，接连产出了达雷妥尤单抗、奥法木单抗超级重磅炸弹，及amivantamab、teclistamab等其余6个重磅产品。 Genmab也证明了license out模式的有效性，6个重磅产品悉数售出，使得其在美股一众明星biotech、Biopharm中，是为数不多能够稳定盈利且利润靠前的公司： 靠着达雷妥尤单抗等多款重磅产品的销售分成，维持着每年数十亿美元规模的利润。 但成也license out，败也license out。 虽然研发出了百亿美元级的产品，但由于核心权益并未在自己手中，导致可预见的营收天花板，极大限制了公司的想象力。 截至目前，其市值在160亿美元左右，虽然规模不小但只有再生元的“零头”。 在市场看来，如果达雷妥尤单抗等任何一款管线的核心权益在Genmab手中，市值千亿美金不是梦。 或许，也正是有了这份觉悟，成立20多年，尝过license out带来的甜蜜与苦楚之后，Genmab也不再想为MNC打工了。 这，也为我们带来了一些新的思考：拥有技术底蕴的企业应该如何制定发展策略？又该如何看待当前国内的license out大潮？ 1 第一次转变 1999年Genmab成立于丹麦的哥本哈根。确切来说，它是由Medarex分拆成立的，后者研发出了O药、Y药以及乌司奴单抗等大药。 靠着Medarex成熟的基于转基因小鼠制造完全人类高亲和力抗体技术，加上Genmab后来自己开发的小尺寸抗体开发技术，公司很快吸引了一众投资方，创立第二年就顺利在丹麦上市。 独特的抗体技术平台，也为其吸引了不少知名biotech和bigpharma的合作。 比如GSK，2006年还没把肿瘤业务卖给诺华之前，引进了Genmab研发的ofatumumab，以1.02亿美元的首付款加3.59亿美元的股权拿到开发和商业化权益；此后，Genmab和罗氏就一种针对非小细胞肺癌的 IGF-1R单抗共同开发合作；而更早在1999年公司刚成立时，安进便与其就IL-15抗体达成合作。 靠着BD合作，Genmab撬动了许多外部资源，尤其是跨国大药厂的资金、资源和经验。 但就在2008年，Genmab开发的第一款产品ofatumumab即将上市之际，公司管理层做出了一个决策，险些让其落入如同众多biotech一样的宿命：资金链断裂、倒闭、破产贱卖。 2008年，Genmab斥资2.4亿美元于美国明尼苏达买下一座抗体生产工厂。不久美国次贷危机爆发，只有一个产品却有一座工厂的Genmab，难以支撑公司的生产运营。一年后，公司不得不做出裁员，工厂在手里还没焐热就不得不出售的抉择。 2010年，公司首位CEO离职，现任CEO Jan Van de Winkel临危受命，同年公司推出了自己的第一个双抗平台Duobody。这也是命运再次转折的起点。 新CEO上任的第一件事便是致电GSK的研发负责人：要钱求活下来。当然，除了1.35亿美元的里程碑款，Genmab也不得不咽下未来产品授权费由20%降至10%的苦果。 从此Genmab树立了公司的愿景：knock your socks off product，并彻底转向轻资产，将制造和临床试验完全外包，同时努力将产品license out出去。 资金上的补充，降本增效的优化，再加上Van de Winkel从战略到管理自上而下的重新梳理，让Genmab慢慢走出泥潭。而随着金融危机的影响逐渐消退，这家公司又重新回到正轨。借助公司强有力的单抗平台，不断产出令人鼓舞的临床候选分子。 比如，CD38抗体daratumumab。 2 “对标”再生元 2003年立项，2005年筛选出daratumumab，2012年，Genmab将daratumumab推进至1/2期临床阶段。同年8月，强生以5500万美元预付款拿下了该产品全球独家权利。 因疗效突出daratumumab曾先后获得FDA授予治疗MM的快速通道资格、突破性疗法认定、孤儿药资格和优先审评资格，并最终于2015年11月在美国获得加速批准，单药用于MM四线治疗，上市第三年，便晋升10亿美元分子之列。 Daratumumab成为强生当家花旦MM基石药物，2023销售额高达97.44亿美元。每年为Genmab贡献可观的销售分成，让公司在后续的开发得以更从容，也为其积累了品牌效应和BD经验教训。 当然，一切还要得益于Genmab的技术平台。Genmab现在的代表性技术平台包括DuoBody（双抗）、HexaBody（六抗）、DuoHexaBody和HexElect，其中，DuoBody平台能够稳定高效地大批量产生双特异性抗体，早在2012年7月，Genmab就与Janssen达成合作，利用DuoBody平台开发双特异性抗体。 我们可以简单粗暴地感受下，通过Genmab抗体平台开发（自研或合作）并由MNC商业化6款药物的质量水平。 除了daratumumab这一百亿美元级别的超级重磅炸弹，还有： ofatumumab，诺华销售前五产品，年销售21.71亿美元且在高速增长中； amivantamab，全球首款EGFR/c-MET双抗，强生EGFR组合核心产品，NSCLC exon20ins一线用药； teclistamab，全球首款BCMA/CD3双抗，强生在MM市场的明星产品，年费超过CAR-T； Teprotumumab，FDA唯一批准的甲状腺眼病的药物，安进278亿美金收购的Horizon旗下的核心管线，2022年销售额19.66亿美元； Talquetamab，全球首款GPRC5D/CD3双抗，强生MM组合的重要补充。 一家企业的技术平台能够源源不断，研发出这么多好药，足以证明其平台之水平。 早几年，公司授权产品的版税收入拉动整体营收大幅增长，也让其市值从2019年约100亿美元一路上涨，并在2021年中旬突破300亿美元。后面在下行周期中，Genmab的表现也还算坚挺，市值保持在250亿美元上下。 但今年以来，其股价持续下跌，走势明显弱于生科指数。 在外界眼中，这家在技术创新上能对标再生元的抗体公司，也是license out模式的“宗师级”选手，靠着daratumumab等多款重磅产品的销售分成，维持着公司每年数十亿美元规模的利润，但其市值却只有再生元的“零头”。 目前，Genmab最新市值为157亿美元，再生元为1137亿美元。 3 Genmab的苦楚 Genmab也时常受到质疑，好东西为什么不自己做？ 对此，公司一直以来的解释是：不是贱卖IP和临床资产，而是与大公司合作伙伴利益捆绑，大都是按50:50的利益分配，这样充分利用了大公司的资源和销售网络，使公司的利益和价值最大化。 这与Genmab当初经历危机后，选择的“轻资产”运营战略有关。 但是，公司在早期的授权合作中没有保留共同开发权益，由大药企完全主导产品开发与商业化，前述几个大品种也只能拿到比较低的销售分成。 从公司披露的数据来看daratumumab销售分成在15%左右，双方也曾就利益分配发生冲突。早期也因资金短缺，被迫将ofatumumab的使用权费降从20%降至10%。 所以，尽管8款商业化产品2024年终端市场预计在175亿美元，公司2024年收入预计只有28~30亿美元，显得十分单薄。 License out分成比例低，即使研发出了爆款药物，Genmab所得的收入也是有限的。 作为对比，产品同样license out的再生元，合作产品2023年市场销售额在230亿美元左右，大约是Genmab的1.3倍，其却实现了113亿美元的营收，是Genmab营收（165亿丹麦克朗）的4.5倍。 当然，吃一堑长一智。经历过GSK的“趁火打劫”、强生的锱铢必较，反复被巨头10%~20%授权费的镰刀收割后，时至今日，Genmab无论是与同为biotech的Seagen合作，还是与巨头的艾伯维合作，产品权益皆为50：50。 只不过，即使在美股一众明星biotech、biopharm中，Genmab是为数不多能够稳定盈利且利润靠前的公司。但由于可预见的营收天花板，限制了公司的想象力。 有技术有产品，Genmab也有苦说不出。 4 再次转变 无论如何，Genmab证明了license out模式的有效性。如今，其收入的80%来自分成，2024 年上半年特许权使用费收入为 76.73 亿丹麦克朗，同比增长 30%。 但眼下，Genmab决定再次转变。 4月3日，Genmab宣布以18亿美元收购普方生物，获得临床后期ADC产品的同时，获得普方生物的Linker-Payload技术。 对于Genmab来说，切入ADC领域，其优势在于抗体平台，而双抗到ADC重要的转换点是linker-payload技术，普方生物恰好弥补了这一短板。通过收购，而非licesen in产品，其能够搭建自有完整的ADC药物平台。 从Genmab发展历程可以发现，成立20多年不断对外展开技术平台合作、输出产品，少有licesen in或并购。 而这一次的转变，或许意味着尝过license out带来的甜蜜与苦楚之后，Genmab不想再为MNC打工了。 当然，这一前提是，除了产品研发实力，Genmab也在两款产品中积攒了一定商业化经验，稳定的盈利也有了一定的资金储备。 这也为我们带来了一个新的思考，如何看待当前国内的license out大潮？ 本质上，这既是创新药企在复杂的经济形势下，努力活下去的一种融资方式，也是整个行业过去多年创新研发成果的一个集中呈现。 好的一点是，国内创新药企正在回归biotech的初心，聚焦核心管线、专一领域研发。在这一价值导向下，biotech们选择出售管线权益，将license out策略作为重要的收入渠道，实现短期商业闭环，力争在残酷的市场中先活下去，同时这也不失为一个参与全球竞争的好办法，至少还在“牌桌”上。 然而，license out之后呢？ 今天的果实背后是昨日的辛劳，而资本寒冬今天种下的因，尚不知道明日会结出什么样的果。License out的另一面是限制了药企的想象空间，这也是为什么Genmab再次转变。 如果能够自己做国际化，谁又愿意将核心产品的权益授权给别人？ BD只能算是创新药企业维持当前生存的一种方式。毕竟，所有biotech都成为biopharma并不现实，绝大部分biotech也注定无法跨越阶级。因此，要改变的不仅是创新药企的生存方式，还有整个市场对创新药行业的预期。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

▲8月15-16日 NDC2024生物医药创新者峰会 扫码报名  注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。 肺动脉高压（PAH）是一种罕见且危及生命的慢性进行性疾病，其会导致肺动脉压升高和局部高血压，从而导致心力衰竭并最终死亡。Mordor Intelligence预测，2024年到2029年肺动脉高压市场的年均复合增长率为5.0%，由于医疗保健行业高度发达，以及传染病和慢性病患病率不断上升，北美在肺动脉高压市场中处于领先地位。肺动脉高压的治疗可以通过使用前列环素和前列环素类似物、钙通道阻滞剂、磷酸二酯酶5、内皮素受体拮抗剂等药物来治疗，前列环素及其类似物是最早用于PAH的靶向治疗药物。曲前列尼尔是由UnitedTherapeutics研发的一款人工合成前列环素药品，可以促进血管舒张，同时可抑制血小板的聚集，用于肺动脉高压的症状治疗。2005年，曲前列尼尔注射液获得FDA批准上市，商品名为Remodulin（瑞莫杜林），但其零售价极高，曾一度成为美国药房零售价最贵的20个药物之一。2019年3月，Sandoz宣布FDA批准其曲前列尼尔注射液上市，可完全替代Remodulin，同时还宣布其将与RareGen公司合作进行曲前列尼尔注射液的商业推广和销售。 图源：Mordor Intelligence 从药融云数据库获悉，主要为罕见病药品提供商业化服务的RareGen于2020年被Liquidia Technologies收购，Liquidia Technologies是2004年由Joe DeSimone和Ed Samulski从北卡罗来纳大学教堂山分校分离出来的，并于当年在特拉华州注册成立，随着上述合并交易的完成，以上的两家公司均成为Liquidia Corporation的全资运营子公司。目前的Liquidia Corporation（以下简称Liquidia）是一家生物制药公司，主要专注于肺动脉高压产品的开发以及PRINT技术的其他应用，通过两家全资子公司Liquidia Technologies和Liquidia PAH作为单一实体运营。其中，Liquidia Technologies主要负责肺动脉高压相关产品的开发，Liquidia PAH负责治疗肺部疾病药品的商业化。 药融云数据库：公司信息 Liquidia专有的PRINT颗粒工程技术使其能够设计和制造高度均匀的药物颗粒，并对颗粒的尺寸、三维几何形状和化学成分进行精确控制，通过控制颗粒的这些物理和化学参数，PRINT能够将所需的药理学益处设计到开发产品中，包括延长药物释放的持续时间、增加药物负载、设计更方便的给药途径、创造新的组合产品的能力、增强储存和稳定性以及减少副作用的潜力。 专攻PAH和PH-ILD Liquidia旗下Liquidia PAH主要负责仿制药曲前列尼尔注射液的商业化，Liquidia Technologies负责治疗肺动脉高压（PAH）和间质性肺病相关肺动脉高压（PH-ILD）相关疾病的产品研发，肺动脉高压市场的主要领导者有拜耳、吉利德、强生、辉瑞和United Therapeutics等。当前公司管线的具体进展情况如下： 一 仿制药 曲前列尼尔注射液（仿制药）通过收购RareGen获得，由Liquidia PAH与Sandoz合作进行曲前列尼尔注射液的商业化。2019年，Sandoz宣布FDA批准曲前列尼尔注射液上市，用于治疗肺动脉高压，可完全替代United Therapeutics公司2002年获批上市的原研药Remodulin。 截图来自：国家药品监督管理局 2010年7月，李氏大药厂与United Therapeutics公司达成独家协议，获得Remodulin在中国的独家分销代理权和定价许可权。2020年，李氏大药厂子公司兆科药业按新4类申报的曲前列尼尔注射液获得国家药监局批准上市，视同通过一致性评价。2023年3月，江苏众强药业有限公司的曲前列尼尔注射液仿制药获批上市，同时也是继兆科药业之后获批的国产第二家曲前列尼尔注射液企业。 二 在研管线 1、YUTREPIA（曲前列尼尔吸入粉剂） YUTREPIA是一种研究性吸入干粉制剂，使用Liquidia的PRINT技术设计，通过方便、省力、手掌大小的装置给药。2021年11月，FDA发布了YUTREPIA用于PAH患者的暂定批准。2023年7月，Liquidia提交了对其YUTREPIA新药申请的修正案，寻求在标签中添加PH-ILD适应症。 Liquidia在505(b)(2)监管途径下开发了YUTREPIA，使用雾化形式的曲前列尼尔（Tyvaso，美国唯一一个被批准治疗PH-ILD的疗法）作为参考上市药物。2020年1月Liquidia提交了YUTREPIA的新药上市申请，FDA分别于2021年8月和2021年10月对公司的两家美国生产工厂进行了现场批准前检查，2021年11月，FDA发布了YUTREPIA的初步批准，表明该NDA已满足最终批准的所有要求，但尚不能上市。2023年7月，Liquidia提交了NDA修正案，将PH-ILD添加到YUTREPIA的标签中。FDA的最终批准和YUTREPIA的推出直接受到United Therapeutics于2020年6月4日提起的Hatch-Waxman诉讼以及United Therapeutics授予PH-ILD的监管排他性（于2024年3月31日到期）的影响。2024年3月下旬，法官撤销了在最初的Hatch-Waxman诉讼中发布的禁令，该禁令阻止FDA批准YUTREPIA的新药上市申请，截止2024年4月1日，没有进一步的法律阻碍FDA批准YUTREPIA用于PAH和PH-ILD。 Liquidia提交的新药上市申请基于已经完成的INSPIRE试验，即曲前列尼尔干粉吸入的安全性和药理学研究，这是一项开放标签、多中心临床试验3期研究，用于在未吸入曲前列尼尔或正在从Tyvaso（雾化曲前列尼尔）过渡的PAH患者，该试验的主要目的是评估YUTEREPIA的长期安全性，主要终点是评估第2个月的安全性和耐受性。目前正在进行ASCENT试验，这是一项开放标签前瞻性多中心研究，旨在评估干粉吸入曲前列尼尔治疗肺动脉高压的安全性和耐受性，目的是告知YUTEREPIA在PH-ILD患者中的剂量和耐受性特征。 2、L606（脂质体曲前列尼尔）吸入混悬液 L606混悬液是一种吸入式、持续释放的研究性曲前列尼尔缓释制剂，使用Pharmosa Biopharm专有的脂质体配方来封装曲前列尼尔，曲前列尼尔可以以受控速率缓慢释放到肺部，在很长一段时间内增强药物暴露，并减轻对上呼吸道的局部刺激。 药融云数据库：药品信息 2023年6月28日，Liquidia与Pharmosa Biopharm宣布已就L606在北美的开发和商业化达成一项独家许可协议，根据协议条款，Liquidia将负责L606在北美的开发、监管和商业活动，Pharmosa Biopharm将生产L606的临床和商业用品，并支持Liquidia建立一个全球供应链。作为这些独家权利的对价，Liquidia将向Pharmosa Biopharm支付1000万美元预付款，与PAH和PH-ILD适应症相关的高达2.15亿美元的潜在开发和销售里程碑付款，以及L606净销售额的特许权使用费。Pharmosa Biopharm还将获得1000万美元的里程碑付款，用于批准每个额外的适应症和额外的产品。如果Pharmosa Biopharm寻求合作伙伴，Liquidia保留在欧洲和其他地区就L606的开发和商业化进行谈判的优先权，但须满足许可协议中规定的某些条件。 Liquidia打算根据505(b)(2)监管途径在美国寻求L606的首次监管批准。计划中的NDA预计将包括：（1）已完成的临床试验1期研究，证明其耐受性和与Tyvaso相当的药代动力学；（2）在美国的PAH和PH-ILD患者正在进行的开放标签临床试验3期研究数据；（3）来自一项双盲、随机、安慰剂对照研究的临床数据。L606目前正在美国进行一项用于治疗PAH和PH-ILD的开放标签研究，并计划进行一项治疗PH-ILD的全球关键性安慰剂对照疗效研究，计划在2024年上半年启动PH-ILD试验。 财务状况 Liquidia Corporation 2023年度收入1750万美元，上年同期收入1590万美元，总的收入主要与Sandoz公司的推广协议销售曲前列尼注射液有关，160万美元的增加主要是由于有利的总退款、回扣和管理式医疗调整，但与上一年相比，销售数量下降的影响抵消了这些调整。2023年度收入成本与上年同期差别不大。研发费用4320万美元，与上年同期相比增长了122%，主要是由于向Pharmosa Biopharm支付了1000万美元的预付款许可费，以获得L606在北美的独家许可。一般及行政费用4470万美元，上年同期3240万美元，增加了38%，主要是由于人事和咨询费用（包括股票薪酬）增加了980万美元，以及为YUTREPIA的潜在商业化做准备而增加的140万美元。2023年度净亏损7850万美元，或每股基本和摊薄亏损1.21美元，上年同期净亏损为4100万美元，或每股基本和摊薄亏损0.67美元。 截止2024年3月31日，2024年第一季度的收入为300万美元，而上年同期为450万美元，与上年同期相比，本年度销售数量减少的影响；收入成本为150万美元，上年同期的收入成本为70万美元，与上一年相比的增长主要是由于公司在2023年第四季度扩大了销售队伍；研发费用为1010万美元，上年同期的研发费用为530万美元，增加了91%，主要是由于与员工人数增加相关的人事费用（包括股票薪酬）增加了200万美元，以及与L606计划相关的临床费用增加了170万美元。此外，与YUTREPIA计划相关的费用增加了130万美元，原因是与2023年下半年启动的ASCENT研究相关的临床和供应费用增加；一般及行政费用为2020万美元，上年同期只有780万美元，增加了1240万美元（160%），主要是由于与正在进行的YUTEREPIA诉讼相关的法律费用增加了310万美元，人事费用（包括股票薪酬）增加了590万美元，以及为YUTREPIA的潜在商业化做准备的商业和咨询费用增加了220万美元；净亏损为4090万美元或每股基本和摊薄亏损0.54美元，上年同期净亏损为1170万美元，或每股基本和摊薄亏损0.18美元。 2024年1月，Liquidia宣布获得1亿美元的新融资，主要与公司在当月第一周完成的两笔交易有关。其中，和Patient Square Capital（医疗保健投资公司）的一家附属公司签订了普通股私募购买协议，总收益为7500万美元；同一周，与HealthCare Royalty Partners（HCRx）对收入利息融资协议（RIFA）进行了第四次修订，HCRx额外资助2500万美元，该公司已先投资了6750万美元的非稀释性资本，而最初计划在RIBA下分四批投资1亿美元。第四次修订将2500万美元从第三部分转移到第二部分，因此HCRx在第二部分下总共提供了3500万美元，剩余的第三笔1000万美元和第四笔2250万美元将在未来经HCRx和Liquidia双方同意后提供资金。2024年3月31日，公司的现金和现金等价物总额为1.58亿美元。截止2024年5月30日，Liquidia公司市值还不到10亿美元。截止发稿前为9.14亿美元。 参考： NMPA/CDE； 药融云数据，www.pharnexcloud.com FDA/EMA/PMDA； 相关公司公开披露（除标注外，正文图片均来自企业官网）； https://liquidia.com/； https://mp.weixin.qq.com/s/owUXdtUVUE5Cq6aMki-a6A； https://www.mordorintelligence.com/zh-CN/industry-reports/pulmonary-arterial-hypertension-market；等等。 [ 重磅苏州新药峰会推荐 ] 8月15日论坛1：新药创始人峰会 09:00-09:20复星医药如何应对复杂的生物医药产业环境 09:20-09:40跨越周期，承压下的中国Biotech公司还有哪些机会把握？ 09:40-10:00绕不开的商业化，Biotech公司该怎么看待商业化 10:00-10:20齐鲁制药如何应对复杂的生物医药产业环境 10:20-10:40华东医药如何应对复杂的生物医药产业环境 1040-11:002024中国医药企业综合实力排行榜系列榜单发布 11:00-1120勃林格殷格翰的研发战略及项目需求 11:20-11:40洞察未来：中国生物医药产业发展未来还有哪些机会 11:40-12:20圆桌：中国Biotech公司未来突破点有哪些？ 12:20-13:30午餐 13:30-13:50创新药是选FIC还是BIC？解决临床未满足需要是关键！ 13:50-14:10计算加速新药研发：多肽GPCR药物发现新机遇 14:10-14:30细胞治疗产品动物药效评价 14:30-14:50从AI赛道杀出来，给予CRO和Biotech的发展启发 14:50-15:10和誉医药FGFR抑制剂开发进展 15:10-15:30 富龙康泰BIC多激酶抑制剂开发进展 15:30-15:50YAP/TEAD抑制剂的开发 15:50-16:10浅谈“前药”的前世今生-长乘医药的前药研发 16:10-16:30 慢乙肝功能性治愈创新药物的研究与开发 初步确认嘉宾 排名不分先后，按照姓名首字母A-Z 蔡学钧，前 BMS，全球研发副总裁 曹保红，美迪西，药理部副总裁 陈   椎，和誉医药，联合创始人兼CSO 邓永奇，凯复医药，CEO 党   群，真实生物，总裁 杜镇建，北京富龙康泰，副总经理 刘   谦，阿斯利康中国，副总裁 金   方，健康元，首席科学家 毛   化，沙利文 ，大中华区合伙人兼董事总经理 王兴利，复星医药，执行总裁&创新药事业部联席CEO 王中健，药融云，总经理&CTO 许茗彦，长乘医药，CEO 朱继东，奕拓医药，CEO 张   弛 ，新通药物，项目负责人 钟文革，齐鲁锐格，CTO 恒瑞医药（嘉宾行程确定中） 勃林格殷格翰外部创新合作中心 齐鲁制药（嘉宾行程确定中） 扫码报名参会 【关于药融圈】 药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。

随着2023年第二季度13F报告的发布，高瓴资本旗下的二级市场基金管理主体HHLR ADVISORS, LTD.的持仓变动也可窥见一斑，相比于Q1，Q2的总资产管理规模从Q1的56.40亿美元缩水到了46.96亿美元。其中高瓴前十大持仓的变化可能是造成这一缩水的原因。除了传奇生物，微软之外的重点持仓对象几乎都遭到了减持，不过百济神州仍然是最大重仓，而另外一方面，可能是BCMA CAR-T在美的销量瞩目，传奇生物得到了大幅加仓。而在新建仓的10家企业中，虽然生物制药企业在其中规模不大，但胜在量多，其中就有4家新建仓的生物制药企业。HOOKIPA PHARMAHOOKIPA PHARMA是一家以沙粒病毒平台技术为核心的Biotech，有着诺奖得主创立公司的光环加持，目前主要开发针对癌症的免疫微环境重编程药物，以及传染病药物（特别是和吉利德合作开发乙肝和HIV的药物）。这里简单地以这家公司开发的一款癌症疫苗artLCMV-TRP2为例介绍这家公司的技术路线：之所以采用沙粒病毒而不是溶瘤病毒，是因为溶瘤病毒因为肿瘤内存在IFN-I（I型干扰素）而有限制性地复制，肿瘤靶向选择有所限制，而被感染肿瘤细胞溶解也可能导致病毒受限。但沙粒病毒科中的非致细胞病变的淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）却不同。作为最早被发现的沙粒病毒，LCMV不仅能够感染广泛的宿主细胞，包括骨髓细胞、上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞，持久性也相当厉害，这些细胞除非被CD8+ T细胞溶解，否则它会在长寿的宿主细胞中持续存在。而经过分子修饰的artLCMV基因组则能够允许整合不同的肿瘤衍生抗原，如黑色素瘤相关的TRP2抗原，以诱导肿瘤特异性T细胞反应。而artLCMV在重塑肿瘤免疫微环境（TME）中的效果也值得称道，它能够在TME中表达趋化因子Cxcl13的mRNA，从而产生Cxcl13表达的成纤维基质细胞（FSC），而这种FSCs亚群中能够显著刺激免疫并诱导细胞因子IL-33产生。而IL-33正是肿瘤免疫微环境中的关键因子，能够激发CD8+ T细胞的肿瘤免疫活性。而这种技术运用在传染病治疗上的原理也和肿瘤中的类似，都是加强CD8+ T细胞。而到传染病这一领域LCMV的另外一个优势是由于载体的聚糖屏蔽包膜蛋白，因此即使在多轮接种后，人体内也几乎不存在载体诱导的中和抗体(nAbs)，可以做到重复给药，而不会引起显著的抗载体抗体免疫。目前这家公司的管线基本都处于I/II期的早期临床，其中HB-200值得瞩目，HB-200在与K药联合展开头颈癌临床，初步数据显示ORR是K药单用的两倍。其他管线如HB-300针对前列腺癌，与罗氏合作的HB-700则将用于KRAS突变癌症，与吉利德合作抗乙肝和HIV的HB-400和HB-500。AXSOME THERAPEUTICSAXSOME THERAPEUTICS是一家已经逐渐进入商业化阶段的Biotech，主要专注于开发中枢神经系统（CNS）疾病的小分子药物，如抑郁症，阿尔兹海默症激越，白天过度嗜睡，偏头痛，纤维肌痛，暴食，多动症，戒烟，轮班工作障碍等适应症。不过这类开发CNS疾病的公司的名声未来可能并不会太好……或许又是个小“普渡”。不光光是药物滥用问题，还有安全性问题。目前这家公司共有两款上市药物，用于成人重度抑郁症新药AUVELITY（右美沙芬+安非他酮，AXS-05）以及从CNS巨头Jazz Pharmaceuticals那里买到的嗜睡新药Sunosi。值得担忧的是AUVELITY是可能具有滥用问题的药物，目前2023年第二季度报告了大约53000份处方，与2023年第一季度相比增长了72%。由于AUVELITY还打算去开发阿尔兹海默症激越的适应症，但是此前这家公司提交上市申请时缺失安全性数据而遭到了FDA担忧，激越适应症的上市之路被拖到了2024年上半年完成安全性实验以后。在今年以来，首款阿尔兹海默症激越药物brexpiprazole获批以来，FDA就开了一个很危险的时代倒车——试图将抗精神病药物用于阿尔兹海默症激越的老人上（背景：美国老人05年以前因为深受抗精神病药物之害，而特别与CMS成立了改善疗养院痴呆症护理的合作关系，旨在减少药物滥用），而在此前的临床试验中，brexpiprazole具有四倍于安慰剂的死亡率，可能会杀死患者，但不会提供有意义的益处。AUVELITY是否会和brexpiprazole的危害性相似值得担忧。ROIVANT SCIENCESROIVANT SCIENCES这家公司一直以“变废为宝”的战略而久负盛名——即收购其他公司不要的管线来开发，而现在看来，买来的管线也逐步开始为这家公司提供变现。在创始人Vivek Ramaswamy在2021年辞职去竞选总统后，这家公司似乎迎来了分水岭，在2022年终于迎来了该公司的首款产品——首个用于治疗银屑病的外用化药乳膏VTAMA(tapinarov)上市。根据半年财报的数据，截至2023年6月30日的季度，VTAMA®(tapinarof)净产品收入为1670万美元，自推出以来，约11500名独立处方者开出了近20万张处方。还有特应性皮炎的适应症准备提交上市申请。不过这家企业也有隐忧，就是其过快的烧钱速度，因为其买的管线很多，Q2披露的现金流虽然有14亿美元之大，但是仅仅Q2的3个月就花费了3.278亿美元。不过，最近在上个月与罗氏达成了超70亿美元的专利出售费用（由于辉瑞也有一定权益，所以未清楚70亿美元会如何分配），确实能将该公司的现金流赛道加长。ARGENX SE荷兰公司ARGENX SE可能是未来3年内生物制药领域收购的香饽饽，如果不被收购，甚至有成为Biopharm的潜力。首先值得一提的是这家公司上市的全身型重症肌无力药物VYVGART。VYVGART是首款也是唯一一款上市的FcRn单抗，能够通过靶向FcRn来减少带有异常AChR抗体的IgG（重症肌无力的特征之一），从而治疗重症肌无力。虽然仅仅在2021年末这款药物才上市，但是仅仅在今年第二季度的Q2这款药物就获得了2.69亿美元的收入，今年就有可能进入10亿美元“重磅炸弹俱乐部”。而且这还仅仅是VYVGAR的第一种适应症，其他正在临床的潜在适应症还有慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病（已达到临床终点），原发性免疫性血小板减少症（Q4公布顶线数据），COVID后体位性心动过速综合征，大疱性类天疱疮，心肌炎，膜性肾病(MN)，狼疮性肾炎(LN)，甲状腺眼病(TED)等等等等。而在国内，再鼎医药以1.75亿美元的总额获得了权益。（在今年6月末时，静脉注射型已经在国内上市了，而皮下注射型目前正申报上市。）虽然是罕见病，但这一适应症以我国人口基数放大后的数量却并不少，根据国家神经系统疾病临床医学中心统计，2016年初至2018年末，全国共有59243名重症肌无力患者94638人次住院，其中30503人为新发重症肌无力患者。经年龄、性别调整后，我国重症肌无力发病率约为0.68/10万。值得一提的是，由于PD-1抗体可能致命的副作用之一就是重症肌无力（发病率约千分之1.2），且其中绝大多数也是以异常AChR抗体的IgG为标志的，未清楚VYVGART是否能够应对这一问题。而除了VYVGART这款产品之外，这家公司还拥有美洲驼技术平台SIMPLE Antibody平台来筛选骆驼抗体，拥有C2抑制剂empasiprubart，MuSK激动剂ARGX-119等管线，又有和皮下制剂公司HALOZYME THERAPEUTICS的合作协议，因此甚至可以期待每款药物都有更加直接的皮下给药款。而最后，这家公司最近还发布了丰富自身早期临床管线的计划，因此未来发展值得期待。总结总的来说，高瓴新建仓的四家生物制药企业中，除了第一家HOOKIPA PHARMA以外，剩下建仓的三家公司都已经进入了商业化阶段。ARGENX SE的前景似乎最为乐观，AXSOME THERAPEUTICS和ROIVANT SCIENCES各自尚且存在一定问题。高瓴资本相关扩展阅读：2023Q1高瓴资本清仓的医药股为何高瓴资本和维梧资本都看好诺诚健华？2022高瓴创投青睐哪些Biotech？2022年高瓴资本为何选择这两家Biotech？参考来源：各个公司官网https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1155/2020/5126717Elodie Belnoue, Alexis Vogelzang, Natalie E. Nieuwenhuizen, Magdalena A. Krzyzaniak, Stephanie Darbre, Mario Kreutzfeldt, Ingrid Wagner 1, Doron Merkler, Paul-Henri Lambert, Stefan H. E. Kaufmann, Claire-Anne Siegrist, and Daniel D. Pinschewer (2022). Replication-Deficient Lymphocytic Choriomeningitis Virus-Vectored Vaccine Candidate for the Induction of T Cell Immunity against Mycobacterium tuberculosis. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23(5), 2700. International Journal of Molecular SciencesSandra S. Ring, Jovana Cupovic, Lucas Onder, Mechthild Lütge, Christian Perez-Shibayama, Cristina Gil-Cruz, Elke Scandella, Angelina De Martin, Urs Mörbe, Fabienne Hartmann, Robert Wenger, Matthias Spiegl, Andrej Besse, Weldy V. Bonilla, Felix Stemeseder, Sarah Schmidt, Klaus K. Orlinger, Philippe Krebs, Burkhard Ludewig & Lukas Flatz (2021). Viral vector-mediated reprogramming of the fibroblastic tumor stroma sustains curative melanoma treatment. Nature Communications