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2月14日,百度宣布完成对医疗信息化数据提供商GBI的并购,期望结合“文心一言”,利用AI技术为医疗垂直行业助力,以实现“AI+医疗大数据智能化全链条洞察”。GBI的服务客户不仅覆盖礼来、赛诺菲、辉瑞等跨国药企,也包括信达生物、复星医药、基石药业等创新药企业和药明康德等CRO企业。随着GBI的加入、“文心一言”的发布在即,百度跨入制药行业并不是多么难以预料的事情。早在2020年,百度就成立百图生科,专攻AI制药。2022年,百图生科透露,其将基于生物计算引擎de novo设计全新蛋白质药物。其实不只是百度,更多的科技公司对于这种结合表现出浓厚兴趣。如果说,过去几年是以AlphaFold为代表的产品挑动业界的情绪,那么当下,ChatGPT似乎将“大行其道”。2月,随着ChatGPT在国内的热度走高,业界对AI制药产生了更多的遐想。ChatGPT是一款基于AI技术驱动的自然语言处理工具,检索信息并综合处理的能力让人惊讶。比尔·盖茨称,ChatGPT等模型在全球范围内开启了一种新形式的革命。Forbes上的一篇文章也写道,ChatGPT等先进的生成式AI工具将深刻变革医疗健康领域。我们走到AI制药的关键节点了吗?或许需要放置在更广泛的背景下讨论。1火热的AI制药虽然AI制药“热潮”在去年似乎有所退却,但纵观全球,该领域还是取得了许多里程碑进展。7月,DeepMind在官网公布,其与欧洲生物信息研究所(EMBL-EBI)合作,利用蛋白结构AI预测算法AlphaFold成功预测了来自100万个物种的约2亿种蛋白质结构,几乎涵盖了地球上所有已知的蛋白质。11月,Meta(前身为Facebook)的研究人员使用AI仅花了2周时间预测了来自细菌、病毒和其他尚未表征的微生物约6亿种蛋白质的结构。此外,Science和Nature Biotechnology也分别报道了利用AI生产全新蛋白和预测蛋白结构的新技术。融资方面,虽增速放缓,但依旧吸引着大量资本的投入。根据智药局不完全统计,2022年全年AI+药物研发相关融资总事件达144起(2021年是73起),总金额为62.02亿美元(2021年总金额为42亿美元)。得益于AI制药的蓬勃发展,2022年,众多MNC不断加码与AI企业的合作,以期利用AI技术为自身研究添砖加瓦。其中最大的订单来自赛诺菲与Exscientia的合作,潜在总额高达53亿美元。作为头部AI制药公司,Exscientia此前已与拜耳、BMS、华东医药等多家跨国药企建立合作。此次与赛诺菲签约也成为Exscientia有史以来单笔最高的订单。此外,赛诺菲还与Atomwise建立了合作,将利用后者AtomNet平台进行计算发现和研究多达5个药物靶点。来自国内的AI制药公司英矽智能也官宣了与赛诺菲的合作。赛诺菲将利用英矽智能的Pharma.AI药物发现平台,推进基于不超过6个创新靶点的候选药物研发,总潜在价值达12亿美元。与赛诺菲同样大力布局AI赛道的还有礼来,在TOP10 AI合作中也占据了三席。国内另一AI制药公司晶泰科技,也在去年与新加坡国家药物研发平台实验药物研发中心(EDDC)、 齐鲁制药、启德医药、正大天晴、青煜医药、联邦制药、华润医药研究院、杨森制药等达成或进一步扩大学术或商业合作,开发药物涉及新型ADC、抗肿瘤小分子新药等。除了寻求合作之外,很多制药公司已经开始建立内部AI能力,GSK在2017年成立了内部AI部门,成为“第一个吃螃蟹的人”;2019年,诺华宣布成立AI创新实验室,并选择微软作为其AI战略和数据科学合作伙伴;罗氏、拜耳等公司也都开始尝试。据市场研究机构Research and Markets发布的一份报告预测,全球医疗保健市场的AI规模预计将从2020年的42亿美元增长到2025年的272亿美元,年复合增长率为45.3%。2浅尝生成式AIAI与制药已有诸多交叉,而ChatGPT这类语言生成模型的巨大突破,让研究者开始探索能否在生物制药领域搭建类似的AI模型。生成式AI因其在靶点发现上的优异表现引起了业界的兴趣。生成式AI技术始于2014年,诞生于Yoshua Bengio与Ian Goodfellow发表的开创性论文“生成对抗网络(GAN)”。如今,生成式AI已被用于缩短各种用途的药物设计周期,减少了制药行业的药物研发成本和时间。从条件来说,生成式AI模型通常要在大型数据集上进行训练学习,并使用机器学习算法生成与训练数据相似的新内容。比较有代表性的生成式AI模型包括DALL-E、DALL-E2、ProGen以及ChatGPT等。该算法的突破也意味着AI开始走向了创造新内容的发展路径。那么,生成式AI能否为生物医药带来创造性变革?Gartner分析师Brian Burke表示,制药公司正在使用生成式AI设计针对疾病的蛋白质模型的特性或功能。“几乎所有大型制药公司和许多小型制药初创公司都在致力于生成式人工智能,它已经开发了几年。一些药物现在正在进行临床试验。这将是制药行业的重大转变。”早在2019年,研究人员发表在ACS Central Science上的一篇论文中就描述了如何使用ChatGPT识别新的抗菌药物。该研究表明,ChatGPT在药物发现中的应用可以帮助药物研发人员更快速、高效地开发新的化合物。剑桥大学的研究人员已经利用ChatGPT确定了一个治疗阿尔茨海默病的新靶点;旧金山加利福尼亚大学的研究人员也通过ChatGPT分析电子健康记录,识别了现实环境中存在的潜在药物间相互作用关系。ChatGPT之外,英矽智能刚于本月宣布其新冠小分子药物ISM3312正式获批进入临床,这是英矽智能第二款使用生成式AI设计的小分子药物。去年12月,Meta AI利用其基于2.5亿条天然蛋白质序列的预训练语言模型,生成了228条蛋白质序列,其中152条序列能够进行可溶性表达,且蛋白序列的新颖性极佳。Salesforce Research在Nature Biotechnology上发表的一篇文章也力证了生成式AI制药的可能性:通过ProGen模型进行蛋白质生成的工作,该模型生成的具备特定属性的蛋白序列多样性强,且生成的酶能够展现出与天然酶相似的活性。除了药物发现外,生成式AI在药物设计、剂量选择等药物开发环节中也为提高效率、完善治疗效果扮演着令人惊喜的角色。根据公开数据,去年生成式AI领域投资超过13.7亿美元。预计到2040年,生成式AI可能会为医疗健康行业带来1万亿美元的价值。3落地不易,道阻且长在制药领域,生成式AI可能在某种程度上可以帮助发现靶点、生成分子,甚至产生一些之前未曾考虑过的新想法。业界也不仅仅满足于其在药物发现阶段的成功,但将其应用到其他环节还需要很多的研究和探索。以ChatGPT举例,一方面,它是基于大数据大模型,核对事实能力有限,更适合比较宽泛的逻辑梳理和信息归纳。然而,生物医药领域对生成算法的结果有更高、更具体的要求,需要更精确的产出(比如同时具有多个特定性质的小分子或者蛋白质片段),以ChatGPT目前的能力还无法胜任。另一方面,基础数据源无法得到保证。首当其冲的是准确性,ChatGPT没有接受过整个生物医学数据库的培训,也没有经过生物医学专家的测试或培训,所以AI系统的响应未必正确。临床部分,虽然ChatGPT可以进行一些医学检查,但AI工具具体的应用范围以及在通过监管机构认可等方面还需要更多讨论。此外,全球能否公开真实数据也还要打个问号。更重要的是,人类对医学仍然知之甚少。晶泰科技联合创始人赖力鹏也曾表示,如何开源分享私有数据、防止滥用和数据偏见也都是类似生成式AI工具应用在生命科学领域中需要面对的问题。而对于大分子药物能否利用生成式AI迅速生成,这个问题也仍然无解。晶泰科技的一篇文章解释了一些原因:一是没有满足常规的以靶点为对象的药物设计理念,二是没有纳入对多种成药性目标(如免疫原性、理化性质)的考量。换句话说,上述技术可以一键生成接近“天然”、可以正常折叠表达的蛋白,并使其符合某种宽泛要求(如具备溶菌酶活性),但还不足以成药。除了数据训练外,研发费用和时间精力也是不菲的一项投入,对于应用于医疗这一细分赛道众多且精细度高的领域更是如此。另外,去年底由Facebook母公司Meta的Galactica生成式系统引发了大家对版权、剽窃等原创性问题的讨论,也为这类模型的发展添上了一些不稳定因素。该模型使用学术论文作为数据集进行训练,然而该系统按要求生成的文章实际上完全虚假。Meta几天后不得不撤回了这一系统。从长远来看,生成式AI仍然具备颠覆现有AI的能力,而要获得更加通用、好用的模型,还需要更多领域相关的数据积累和算法创新。同时,由于相关方向跨学科的性质,各专业的科学家需要通力合作,以期产生新的变革。说到底,AI只是一个辅助工具,即使帮助我们提高了寻找到靶点的概率,但成药的困难依旧,创新药仍然是一条漫长的“打怪升级”之路。参考文献:1、AI制药迈入临床,人工智能只是开发药的工具之一需冷静对待;贤集网2、ChatGPT是生物医药发展的新机遇?专家:暂不建议用于制药领域;生辉3、2022年回顾:风投宠儿AI+制药; 博勘医讯4、与默沙东、BMS携手同行!这些AI生物技术公司有何长处?| AI制药新风向;药明康德5、“生物版ChatGPT”,才是医药圈最值得关注的黑科技!;晶泰科技6、2022年AI制药投融资「图鉴」;医药魔方7、ChatGPT能够颠覆医疗AI吗?;动脉网
迈入2月,MNC迎来一轮财报披露高峰。对于此番交卷,可谓几家欢喜几家愁。以曾今成功抢滩新冠赛道的巨头为例,分化变得更加明显:辉瑞打头,手握疫苗和小分子药物,营收首次突破千亿美元;而一度火热的中和抗体概念股相关板块,却在不知不觉式微。从数据上看,2021年新冠中和抗体试产规模110亿美元,在抗体药物靶点类型中位列第四,光是再生元和罗氏合作开发的REGEN-COV就卖了75.74亿美元,而礼来与君实生物推出的组合Bamlanivimab/Etesevimab也拿到22.39亿美元。可惜,这样的势头未能在2022财年保持。与君实生物合作的产品外,到2022年,礼来自己还推出一款中和抗体,但全年合计销售额仍下滑10%。而REGEN-COV的营收更是减少了77%,这很大程度拖累了罗氏、再生元这对难兄难弟各自的业绩。GSK和阿斯利康的数据是为数不多的正面消息。其中,GSK凭借多个市场获批的Xevudy(Sotrovimab)创收23.09亿英镑,相较2021年翻了一倍有余。2021年底获批的Evusheld,在2022年为阿斯利康带来21.85亿美元。但这些都已翻篇。随着1月下旬,FDA撤销了对阿斯利康Evusheld的EUA,在美国投入使用的六款中和抗体全线败退。与大部分热点相似,新冠中和抗体的命运过山车式走向尾声。投身于此的玩家们,如何吸取经验教训?曾今的加分项,怎样在后新冠时代继续发光发热?这些困惑,仍有赖于药企做出自己的回答。1掘金新冠中和抗体时间拨回2020年。新冠疫情席卷全球,不乏出现各国政要被感染的消息,这里面也包括时任美国总统特朗普。白宫方面随后表示,特朗普接受的治疗方案,除了半年前就名声大噪的瑞德西韦,还涉及另一款尚未取得监管授权的在研药物,它就是REGEN-COV。这无疑令中和抗体的概念“出圈”,在国内引起公众的不小兴趣。顾名思义,中和抗体便是能发挥中和作用的抗体。作为一种RNA病毒,新冠病毒主要利用S蛋白,具体地说是蛋白上的受体结合域(RBD),与人体细胞表面受体ACE2结合,进而突破细胞屏障,实现其在人体的复制、传播和感染。而新冠中和抗体的存在,切断了上述过程,并对病毒进行清除。这种机制意味着,中和抗体的亲和力,要比ACE2更强地结合在病毒S蛋白RBD上,以实现排他的阻隔效果。应对该问题主要有两条路径,其一,是选择相对保守的抗原位点;其二,是用多种抗体的组合构成“鸡尾酒疗法”,REGN-COV2采取的便是第二种。2020年8月,再生元与罗氏达成战略合作,共同开发REGEN-COV。这款疗法将Casirivimab与Imdevimab两种中和抗体联用,以此结合RBD的不同位点,降低病毒通过突变逃避单抗体治疗的概率。REGN-COV2并不是唯一走到临床阶段的新冠中和抗体项目。Antibody Therapeutics数据库统计,截至2020年9月,也就是REGN-COV2被用于美国总统治疗之前,全球共有近百款靶向新冠病毒S蛋白的中和抗体在研,其中12个候选药物都已进入临床研究。同样属于“鸡尾酒疗法”的,还包括阿斯利康的Evusheld(Tixagevimab与Cilgavimab)、礼来的Bamlanivimab/Etesevimab。随着2020年11月Bamlanivimab、REGEN-COV从FDA拿到EUA,美国市场先后迎来六款新冠中和抗体。这一细分市场是可观的。2021年,即使面对着来势汹汹的新冠mRNA疫苗,再生元、罗氏、礼来等巨头仍能从各自的中和抗体产品获利不少,合计收入近百亿美元。稍微靠后拿到EUA的Xevudy,也只用了差不多半年时间,为GSK带来10亿美元以上的销售额,约占其制药板块总营收的6%。通常,业界之所以追捧新冠中和抗体,主要在于它与疫苗的差异化定位。疫苗的作用机制是主动免疫,利用抗原促使细胞产生抗体。这属于理想情况,有些场景却是疫苗鞭长莫及的。比方说,对于老年人以及有基础病的免疫功能低下人群,单纯的疫苗接种可能难以形成有效抗体,或者自身免疫系统反应时间太久。这时,新冠中和抗体就可以进行补位。这种直接输注抗体的被动免疫策略,正好满足了前述人群的防治需求。此外,有的新冠中和抗体还能提供预防作用,Evusheld相关适应症就在2021年12月获得FDA的监管授权。然而此种定位,碰到了更加复杂的现实,使得新冠中和抗体的愿景不太容易实现。扎入这个领域的玩家发现,如果单纯是药物的生产成本偏高、周期过长,那么还能通过政府买单、设备升级等方式应对。可假如是中和抗体与新冠之间的逻辑被打破,就算是巨头,恐怕也有心无力。2被抛弃的明日黄花病毒与免疫系统的猫鼠游戏,由于突变株的出现,一度走向更加困难的模式。疫苗和药物,都经受着持续有效性的考验。2022年6月,一篇刊登于《自然》杂志的研究证实,奥密克戎突变株BA.2.12.1、BA.4、BA.5新亚型具备更强的免疫逃逸能力,并对奥密克戎BA.1感染者康复后血浆产生显著的中和逃逸现象。这不免令人为此前获批的新冠中和抗体担心。阿斯利康曾在同年5月称,Evusheld对占主导地位的奥密克戎BA.2毒株保持有效的中和活性。而牛津大学临床前假病毒检测数据则显示,Evusheld的中和活性对奥密克戎BA.4/5变体有效。但该结论在病毒学专家常荣山看来是存疑的,毕竟假病毒实验不能代表临床使用效果。实际上,病毒突变导致监管机构撤回EUA的例子早已发生。礼来的中和抗体Bamlanivimab,2020年11月得到单药治疗12岁及以上轻中度新冠患者的EUA。可半年不到,FDA即取消对该疗法的许可。光是2021年1月至3月中旬,能逃避Bamlanivimab的突变株就从5%增加到约20%。FDA确定,单独使用Bamlanivimab的获益已小于已知和潜在风险。Bamlanivimab的受挫也传导至礼来的“鸡尾酒疗法”。距离Bamlanivimab授权被撤回仅有两个月,科学家便发现,该药与另一款中和抗体Etesevimab联用的无法应对奥密克戎突变株引起的新冠,向市场的相关供应也遭叫停。2022年1月,FDA正式撤回该疗法EUA。不服输的礼来,几乎在同期又拿到一款中和抗体Bebtelovimab的授权,还与美国政府签订60万剂的订单,总金额高达7.2亿美元。可惜,这款中和抗体同样没坚持多久。在去年撤出美国市场的新冠中和抗体,还包括REGEN-COV、Xevudy。到今年1月下旬,仅有的Evusheld未能幸免。至此,美国一度热闹的中和抗体赛道,变得门可罗雀。从生物学的视角说,新冠病毒的基因组由接近3万个核苷酸组成,在每次复制过程中就可能有若干个核苷酸出现突变,这直接导致中和抗体靶向的包括RBD在内的区域发生改变。换言之,除非中和抗体的介入快过病毒的传播变异,否则,该疗法在大流行中迅速失效也就不足为奇。清华大学团队曾梳理了新冠病毒的逃逸情况。资料显示,最早受到广泛关注的S蛋白突变是D614G位点,它不直接与RBD抗体接触,也未对抗体的中和活性产生影响,但在体外抗体选择压力下病毒就会发生逃逸突变。当然,病毒逃逸并非只是中和抗体的挑战,也威胁着疫苗和其他治疗药物。问题是,当后者缺位,中和抗体尚有一些故事可讲,不过也仅此而已。礼来首席科学官Daniel Skovronsky曾坦言,就算以全球的抗体生产能力,也无法为数十亿人预防性使用中和抗体提供足够的剂量,更遑论加上治疗方面。对比疫苗,2021年的产量就到达了百亿剂级别。而无论生产成本、价格抑或使用方式,小分子药物都是治疗新冠的更优解——2021年下半年,默沙东和辉瑞的在研口服药披露惊艳的III期数据,先后引得新冠中和抗体概念股大幅下跌。相较于中和抗体,抗新冠的尽头大概率是小分子药物。而现在,后者已经陆续到场,新冠中和抗体似乎无可挽回地成为明日黄花。3入场玩家路在何方中和抗体对付新冠病毒的想法,吸引的不仅仅是MNC,更有一大批想弯道超车的Biotech。例如Alchemab,作为去年入选“NVIDIA初创加速计划”的四家医药健康企业之一,它将利用英国目前最强大的超级计算机Cambridge-1来发现抗体疗法。更早前的2020年11月,阿斯利康前高管、Alchemab首席科学官Jane Osbourn透露,该公司成立了一个特别工作小组,以推进新冠中和抗体的开发——团队将抗体发现时间从行业普遍的18个月,缩短到7个月。Alchemab还与英国的Alchemab、IONTAS、Kymab、LifeArc等企业组成了一个联盟(UK BIA Antibody Taskforce),利用各自在抗体筛选、评估、制造方面的专长,共同研究新冠中和抗体。但如今,英国政府似乎已对这一赛道意兴阑珊。2022年3月,Evusheld在英国拿到监管批准,政府却没有采购。这部分与英国的金融支持环境有关,《泰晤士报》近期的一篇评论文章就抱怨,投资不足正导致医药领域人才技术外流。不过,至少在Evusheld等新冠中和抗体上,英国政府的担忧,更多还是病毒突变株造成的有效性存疑。不论如何,这都是一个机会窗口关闭的信号。对于仍在该赛道的玩家而言,现在需要尽快确定下一步了。其中一个策略,是寻找更广谱的中和抗体。从结构上区分,新冠病毒S蛋白包含N端的S1和C端的S2两个亚单位,S1是特异性识别和结合宿主细胞的受体,S2负责介导膜融合过程。与S1类似,S2蛋白同样可诱导出中和抗体,并显示出较好的广谱抗病毒能力。难度在于,该类抗体中和病毒的机制并不是直接阻断或干扰病毒与细胞受体的结合,所以中和活性相对较弱。相对更保险的办法,是将不同靶向的中和抗组合,例如阿斯利康等MNC在做的一样。尽管Evusheld被撤回了EUA,阿斯利康对此却依旧饶有兴致。该公司从FDA的公告中看到了希望,因为后者答应,如果美国对Evusheld耐药的突变株流行率持续下降到90%或以下,对这款新冠中和抗体的授权将会恢复。另一厢,在Evusheld经验基础上,阿斯利康还着手开发第二代长效中和抗体AZD5156。这款“鸡尾酒疗法”保留一代产品中的Cilgavimab,加入从RQ Bio引进的AZD3152,据称已初步在目前的新冠病毒突变株中验证了广泛和强效的中和活性。2022年12月,AZD5156用于预防新冠感染的SUPERNOVA研究启动。阿斯利康首席执行官Pascal Soriot表示,他们的目标是在今年下半年取得相应监管授权。但“混搭”策略恐怕也并非多么高效。20世纪90年代末,美籍华裔科学家何大一提出,可以将多种抗病毒药物联合使用来抑制艾滋病病情。这种配置跟鸡尾酒相似,业界遂称之为“鸡尾酒疗法”。理论上,该方法更能避免耐药。然而,何大一接受采访时也回应说,开发“鸡尾酒疗法”不是简单的相加,这样的成功率非常低,本质上还有赖于坚实的科学依据和严谨的临床试验。所以,死磕之外,基于自身专长而提早换道、离场,同样不失为止损的出路。阿斯利康负责疫苗和免疫疗法的执行副总裁Iskra Reic透露,其战略不仅针对新冠病毒,技术资产同样适用于其他流感或RSV。这也多少暗示阿斯利康的两手准备。被动免疫的想法,对其他领域确有价值。以RSV为例,去年,阿斯利康就联合赛诺菲开发出首款可广泛应用于婴儿群体的RSV长效单抗Beyfortus。WHO曾发布文件,引导被动免疫制剂在RSV领域的开发。面对RSV疫苗长期缺位,Beyfortus或将实现社会价值和商业化的双赢。近期的财报中,尽管Xevudy销售额在2022年增速不错,但GSK没怎么在这款已被FDA取消授权的新冠中和抗体上花费笔墨,反倒是将用于HIV的广谱中和抗体N6LS,以及mRNA流感疫苗等项目摆上日程。正是基于上述背景,国内的新冠中和抗体概念股命途叫人担忧。本土首款新冠中和抗体疗法,已由腾盛博药在2021年12月推出,包含安巴韦单抗和罗米司韦单抗,但该“鸡尾酒疗法”商业化进展却遭受诟病,迟迟未能启动。目前,腾盛博药没有具体披露这款产品的销售数据,只是在2022年半年报中透露,正向FDA申请EUA。腾盛博药之后,曾今和礼来合作的君实生物,旗下的JS016也形同被雪藏,当下活跃在公告中的则成了新冠小分子药物VV116。至于其他一度被热议的中和抗体资产,诸如迈威生物9MW3311 、神州细胞SCTA01、绿叶制药LY-CovMab、复宏汉霖HLX70、济民可信JMB2002等等名字,恐怕也大多沦为掘金之旅的分母式存在。MNC已纷纷做出选择,对于尚在场内的本土药企也不例外。但或进或退,决定的时间所剩无几。参考文献:(上下滑动查看更多)1.被纳入美国总统治疗方案的中和抗体,治疗COVID-19前景如何?;同写意2.RSV预防另辟蹊径:作为首款针对广泛婴儿群体的长效单抗,Beyfortus如何脱颖而出?;同写意3.上万元的中和抗体VS新冠疫苗,有何不同?预防新冠该怎么选?;每日经济新闻4.国内外都在研究的抗体“鸡尾酒疗法”,会让新冠肺炎治疗效果1+1>2吗?;生辉5.Alchemab入选NVIDIA项目,将利用剑桥1号超级计算机推进机器学习支持的抗体发现;Business Wire6.Don’t blow Britain’s great life sciences chance;The Times7.Cambridge companies help develop Covid antibody cocktail;Business Weekly8.RQ Bio partners with AstraZeneca in Covid antibody fight;The Financial Times9.Update on US Food and Drug Administration Emergency Use Authorisation of Evusheld;AstraZeneca10.Innovative Antibody Discovered by RQ Bio Enters Clinic as Part of Antibody Combination Within 12 Months of Discovery;RQ Bio11.Despite rapidly emptying pipeline, AstraZeneca stays loyal to vaccine, immune therapy business;Fierce Pharma12.Full year and Q4 2022 results;GSK13.Emergency Use Authorization: Drugs and Non-Vaccine Biological Products;FDA在抗体圈微信公众号回复“JPM23”可下载60 家药企PPT合集。识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
转自:蒲公英ouryao 整理:青于蓝2022年,各大跨国药企重磅药物依旧表现亮眼,与疫情直接相关的疫苗、药物在不断进入商业化阶段后,更是成为拉动企业业绩实现突破的强劲增长点。正所谓,疫情催生“千亿”药企,让辉瑞公司以 1003.3亿美元再次坐在药企年收的头把交椅。除了辉瑞外,Top10制药业绩排名:默沙东 592.83亿美元、强生(制药)525.6亿美元、诺华 505.45亿美元、赛诺菲472.97亿美元、BMS 461.59亿美元、罗氏(制药)447.47亿美元、GSK 357.57亿美元、礼来 285.41亿美元、吉利德 269.82亿美元。在目前的疫情环境下,新冠药物红利已不再。懂么,哪家药的哪款产品可保持长期可持续增长?大药企年报披露,而你更应关注的是未来。NO.1辉瑞,几款新药物即将上市辉瑞2022年全年营收为1003.3亿美元,同比增长23%,全年总营收创历史新高,成为全球首个年营收超千亿美元的制药企业,净利润为377.147亿美元,同比增长63%。在辉瑞2022年全年营收中,新冠疫苗Comirnaty营收贡献378亿美元,新冠口服药物Paxlovid营收贡献189亿美元,两者合计达567亿美元,已经超过了营收总额的一半。肺炎23价疫苗销售额17亿美元;阿哌沙班Eliquis销售额65亿美元,增长14%;VYNDAQEL/VYNDAMAX(氯苯唑酸葡甲胺/氯苯唑酸)治疗治疗ATTR-CM销售额24亿美元,大增30%。目前,随着全球范围新冠病毒感染逐步得到缓解,辉瑞称新冠药物的销售将在今年呈急剧下滑态势。展望未来,辉瑞将2023年收入指引定在670-710亿美元,而非新冠药物业务的营收预计同比增长7%-9%,并预计在2025年非新冠药物业务将实现520亿美元的收入。2022年,研发投入为114.28亿美元,财报显示,辉瑞拟投入百亿进行研发,公司预计2023年的研发支出为124亿-134亿美元。辉瑞将在未来18个月推出19款产品(包含8个NMEs),治疗领域涉及前景广阔的RSV疫苗和mRNA流感疫苗。几个即将上市的新药物:治疗溃疡性结肠炎UC的Estrasimod,该药物是去年辉瑞花60多亿美元收购Arena 公司获得,是选择性sphingosin -1-磷酸(S1P)受体调节剂;CD3/BCMA 双抗 Elranatamab(目前强生的teclistamab已经先上市);Ritlecitinib治疗斑秃,JAK3/TEC抑制剂。NO.2默沙东,加快开拓K药联合疗法默沙东2022年全年营收592.83亿美元,同比增长22%,扣除新冠口服药Lagevrio(莫诺拉韦)影响后,同比增长12%。其中K药销售额209.37亿元,同比增长22%;Gardasil/Gardasil 9:HPV疫苗,全年销售额为68.97亿元;同比增长22%。新冠口服药Lagevrio(莫诺拉韦)全年销售收入56.84亿美元。展望2023年,默沙东预期全年收入将在572亿美元至587亿美元,Lagevrio的预期销售额约为10亿美元。未来,默沙东的研发重点还是加快开拓K药联合疗法,以及深耕早期肿瘤治疗。未来的看点:2023年,默沙东和Moderna预计启动K药与mRNA-4157/V940(个体化癌症疫苗)组合疗法在黑色素瘤患者的临床3期试验,并将此组合疗法扩展应用至其他肿瘤类型。在心血管疾病方面,默沙东近日已公布其用于治疗肺动脉高压的sotatercept临床3期试验结果,并预计于今年3月公布口服PCSK9抑制剂MK-0616治疗高胆固醇血症的2期试验数据。2023年,默沙东将针对K药用于治疗早期NSCLC(非小细胞肺癌)患者进行多项试验,包含检视K药与双铂类化疗组合作为新辅助疗法治疗可切除II、IIIA、IIIB期患者,检视K药在接受立体定向放射治疗的不可切除I、II期患者,以及评估K药与PARP抑制剂奥拉帕利组合治疗III期患者的临床3期试验。默沙东13亿美元并购了Imago生物科技公司,拓展血液板块;与四川科伦达成了7个临床早期的ADC合作。NO.3强生,未来肿瘤管线将成为重点强生公布2022年业绩,制药业务收入525.6亿美元,同比增长1.7%;就制药业务而言,免疫学、肿瘤、神经科学、感染病4大疾病领域为强生业绩增长的支柱。免疫、肿瘤两大支柱领域贡献63%的营收。未来肿瘤管线将成为重点。自身免疫药物是强生制药第一大业务,占比32%;其次是肿瘤药物,贡献制药业务营收的31%(比2021年上涨3%)。2023年业绩展望,虽然随着多款重磅药物专利即将到期,营收并不尽如人意; 然而其CEO Joaquin Duato对于2025年实现制药营收超600亿美元仍充满信心。这一增长的大部分将来自该公司现有的低风险资产组合,例如多发性骨髓瘤药物Darzalex和斑块状牛皮癣治疗Tremfya。另据外媒Fierce Pharma报道,近日,强生在全体职工大会(Town Hall Meeting)上介绍,强生的传染病产品管线正在进行重大调整,包括结束乙肝和丁肝产品的开发工作,只继续进行“遗留项目”的研究。同时,强生将停止所有抗菌疗法和急性呼吸窘迫综合征药物的开发,以及逐步减少其COVID-19和HIV疫苗的工作。未来,强生计划将重点开发针对流感、新冠肺炎、呼吸道合胞病毒(RSV)和疱疹病毒(HRV)等暴露前预防疫苗。2023年强生将迎来多款新药的监管批准,比如:PARP抑制剂nirapaib(尼拉帕利)在欧盟获批联合醋酸阿比龙和强的松一线治疗转移性去势抵抗性前列腺癌;talquetamab在美国和欧盟获批治疗多发性骨髓瘤;Edurant(利匹韦林)在美国获批2-12岁HIV患者等,并将递交多项新药上市申请。NO.4诺华,提交多个上市申请诺华全年营收505.45亿美元,同比下滑2%,按固定汇率计算增长4%;净利润69.55亿美元,同比下滑71%;研发投入99.96亿美元,占总营收的19.8%。目前,诺华的业务包括创新药(Innovative Medicines)和仿制药(Sandoz)两大类。品牌创新药收入413亿美元(+4%)。免疫学领域产品全年总销售额为73亿美元,血液学领域65亿美元。自免药物Cosentyx和心衰药物Entresto合计贡献94.32亿美元,是诺华的两大当家产品。展望未来,诺华的首席执行官Vas Narasimhan,概括了该公司的2023年战略方向,将侧重于五个治疗领域:心血管、免疫学、神经科学、实体瘤和血液学。Narasimhan说,该公司计划通过基因治疗产品组合的方式,来取得这些领域的进展。其中,Narasimhan披露,诺华“内部有超过15个项目正在继续推进”。在免疫学方面,Narasimhan表示,诺华将合理利用T-Charge平台,大力发展细胞和基因治疗。具体来说,诺华正在尝试晚期系统性红斑狼疮(SLE)患者以及其他严重的免疫疾病的CAR-T疗法。2023年,诺华计划提交CFB抑制剂Iptacopan治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)的新药上市申请和替雷利珠单抗一线胃癌、一线食管鳞癌(ESCC)、一线肝癌、一线鼻咽癌4项上市申请。此外财报显示,替雷利珠单抗二线ESCC和非小细胞肺癌的上市申请正在审评审批中。NO.5赛诺菲,有望推出两款商业化产品2月3日,赛诺菲公布2022年业绩,净收入首次突破400亿欧元大关,共计427.97亿欧元,同比增长7%(本文数据均按固定汇率计算)。其中制药业务收入306.88亿欧元(+6.9%),疫苗业务收入72.29亿欧元(+6.3%)。目前,赛诺菲制药业务中最大的看点无疑是Dupixent,2022年其销售收入为82.93亿欧元,同比增长43.8%,成为全年收入增长的主要驱动力。赛诺菲预计2023年Dupixent的销售额将突破百亿欧元大关,成为超级重磅炸弹药物。Sarclisa(anti-CD38单抗)是2022年赛诺菲肿瘤业务中表现最好的一款产品,收入2.94亿欧元,同比增长60.2%。2022年,赛诺菲在抗病毒感染领域实现了重大突破,其与阿斯利康联合开发的长效呼吸道合胞病毒(RSV)中和抗体Beyfortus(nirsevimab)获得了EMA的上市批准。与此同时,FDA也已受理了Beyfortus用于治疗RSV感染的上市申请。Beyfortus是全球首个且唯一、可广泛应用于婴儿人群的单剂次被动免疫制剂,有望成为RSV领域的重磅药物。展望2023年,赛诺菲预期产品销售额将比2022年增涨低个位数。2023 JPM大会上,首席执行官Paul Hudson曾表示,2023年赛诺菲有望推出两款商业化产品,并公布27项研究数据。NO.6BMS,新产品将成长为重磅炸弹药物百时美施贵宝的2022年业绩显示,全年总营收461.59亿美元(+3%),净利润114亿美元(-5%),其中O药销售收入82.49亿美元,同比增长10%。其中成熟产品贡献333.4亿美元(+7%);新上市产品收入20.3亿美元,较2021年大幅上涨87%;过专利期产品收入107.9亿美元,较2021年下降23%。2022年BMS共上市3款first in class新药,分别是双免疫疗法Opdualag(relatlimab+nivolumab),心肌肌球蛋白抑制剂Camzyos(mavacamten)和TYK2抑制剂Sotyktu(氘可来昔替尼)。这3款产品年收入依次为2.52亿美元、2400万美元和800万美元。展望2023年,BMS预计将实现2%的收入增长,而到2025年~2030年,则会出现业绩大爆发,届时包括Sotyktu在内的新产品也将成长为重磅炸弹药物。从财务报表上来看,虽然BMS在2022年痛失了一款超级重磅炸弹药物(来那度胺)和一款重磅炸弹药物(白蛋白紫杉醇),但是CEO却是对公司前景极其看好。他表示,今年纳入统计的新上市产品将在2025年贡献100亿~130亿美元,2030年的贡献将超过250亿美元。NO.7罗氏,将有4款药物迎来批准罗氏公布2022年全年制药业务收入455.51亿瑞士法郎(477.47亿美元,+2%)。罗氏表示,由于生物类似药竞争、头孢曲松销量下降以及新冠疫情影响,中国区的2022年制药业务收入同比下降7%,但未公布具体数据。相比2021年,TOP20销售产品名单变化不大,Phesgo(曲妥珠单抗帕妥珠单抗重组人玻璃酸酶复方)和眼科双抗Vabysmo(faricimab)取代CellCept(吗替麦考酚酯)和Mircera(甲氧基聚乙二醇红细胞生成素)跻身TOP20。罗氏预计2023年营收按固定汇率计算将以低个位数下滑,其中新冠肺炎相关的产品营收将下降约50亿法郎。2023年,罗氏将有4款药物迎来首次获批上市/新适应症批准:Polivy(维泊妥珠单抗)联合R-CHP获批一线治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL);Vabysmo获批治疗视网膜静脉阻塞(RVO);Tecentriq皮下注射制剂获批;Glofitamab获批三线治疗DLBCL。NO.8GSK,快速扩张疫苗领域的创新葛兰素史克(GSK)公布2022年财报,全年营收293.24亿英镑(约357.57亿美元),同比增长19%。研发投入54.88亿英镑(约66.42亿美元),占到总收入的18.7%。其中特药2022年收入达112.69亿英镑(+37%),是推动GSK业绩增长的关键支柱;疫苗收入79.37亿英镑(+17%);普药收入101.18亿英镑(+5%)。在特药、疫苗、普药三大支柱性板块中,带状疱疹疫苗Shingrix(商品名:欣安立适)表现强劲,是GSK销售额最高的单品,全年营收近30亿英镑(折合人民币约245亿元),增幅高达72%。展望未来:葛兰素史克首席执行官Emma Walmsley表示,该公司在消费者保健部门Haleon分拆后,正在转型为一家纯粹的全球生物制药公司。作为转型的一部分,该公司正在快速扩张疫苗领域的创新,包括长效HIV注射剂的开发;突破性的带状疱疹疫苗Shingrix的强大商业表现以及最近FDA对其实验性RSV疫苗的接受。同时,葛兰素史克将重仓疫苗业务,以求得稳定、长期的贡献。Walmsley表示,该公司目前正在开发23个疫苗项目。值得一提到的是,葛兰素史克的实验性RSV疫苗尤其引人注目,因为它有可能在十年后半期每年产生数十亿美元的销售额。葛兰素史克的领导人还重申了公司将新型免疫学、呼吸和肿瘤学药物推向市场的承诺,并预计在2021年至2026年期间的年收入增长将超过5%。NO.9礼来,四款针对极具挑战性疾病的新药礼来发布2022年财报,全年营收285.41亿美元,同比增长1%。研发投入71.92亿美元,同比增长4%。礼来目前的业务主要包括糖尿病、肿瘤、免疫、神经四大疾病领域。糖尿病业务一直是礼来具有优势且重点布局的方向,Trulicity(度拉糖肽)、Mounjaro(替尔泊肽)、Humulin(重组人胰岛素)、Humalog(赖脯胰岛素)、Jardiance(恩格列净)等产品组合贡献138.29亿美元营收,占到礼来总收入的48.5%。2023年展望,在未来一年里礼来将推出四款针对极具挑战性疾病的新药,同时也会将管线中处于III期临床阶段的产品继续往前推进。礼来预计2023年实现303-308亿美元的营收。NO.10吉利德,发展肿瘤学产品组合吉利德发布的2022年业绩显示,营收269.82亿美元,同比持平,销售和管理费用57亿美元,研发费用50亿美元,净利润46亿美元。其中HIV板块收入172亿美元,同比微增,Biktarvy(必妥维®,一种三合一抗HIV药物,2019年底已在中国获批)一个药就卖了104亿美元(上年同期为86亿美元);HCV和HBV分别为18亿和10亿美元,同比持平。在研产品管线方面,吉利德在肿瘤、抗病毒、免疫疾病领域将继续打造丰富的产品储备。目前,吉利德已有59款项目进入临床研究阶段,同时还有10款具有许可选择权形式的候选项目。展望2023年,吉利德预期产品销售额将实现中个位数增长。目前,吉利德将其重点放在发展肿瘤学产品组合和最大化HIV专利权上。该公司的长效HIV治疗剂Sunlenca最近获得了FDA对重度治疗患者的批准,但吉利德并没有就此止步。该公司正在各种研究中测试该药物作为治疗和预防工具。参考:生辉 深度价值投研笔记 BiG生物创新社推荐阅读:蒲公英Ouryao视频号我们上线了蒲公英Ouryao视频号,每期3分钟,学习制药英语,用制药点燃你的语言星球。你的每一次“在看”,我都看得见!
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