A Multicenter Randomized, Blinded, Placebo-controlled Phase III Clinical Trial Evaluating the Protective Efficacy, Safety and Immunogenicity of a 11-valent Recombinant Human Papillomavirus Vaccine (Hansenulapolymorpha) in Chinese Women Aged 9-45 Years
A total of 13500 Chinese women aged 18-45 years old were divided into three age groups: 18-26 years old, 27-35 years old, and 35-45 years old. The experimental group and the placebo group were randomly assigned in a ratio of 1:1. All subjects enrolled in the upper arm deltoid muscle were injected with 3 doses of test vaccine or placebo according to the 0, 2, and 6 months immunization program.
A Clinical Study to Evaluate the Immunogenicity and Safety of the Third Dose Booster Immunization of Recombinant SARS-CoV-2 Fusion Protein Vaccine (V-01) in Healthy Participants
This study is a continuation study of the original V-01-I phase trial, using a single-center, single-arm, open design to evaluate the immunogenicity and safety of the third dose booster immunization of Recombinant SARS-CoV-2 Fusion Protein Vaccine (V-01) in healthy participants immunized with two doses schedule of V-01.
The primary objective is to evaluate the Immunogenicity of the third dose booster immunization of V-01 in healthy participants immunized with two doses schedule of V-01.
The secondary objective is to evaluate the safety of the third dose booster immunization of V-01 in healthy participants immunized with two doses schedule of V-01.
Randomized, Blinded, Single-arm Intradermal Injection, Control of Similar Products on the Market, the Safety Pre-evaluation Phase I Clinical Trial of BCG-PPD in Tuberculosis Patients
A total of 60 TB patients aged 65 years and below who are randomly assigned to the experimental group and the control group. The experimental group is injected with BCG-PPD test drug once, and the control group is injected with BCG-PPD control drug once.Subjects undergoing physical examination, vital signs, blood routine, urine routine, blood biochemistry, electrocardiogram, chest X-ray, tuberculosis culture, tuberculosis smear, HIV antibody test and blood pregnancy(only women of childbearing age) during the screening period.Vital signs were checked before skin test, the injection site is photographed at 0min after skin test, and vital signs are checked at 30min after skin test.Vital signs examination, injection site photography and reaction measurement are performed 48h and 72h after skin test.Physical examination, vital signs, routine blood test, routine urine test, biochemical test, electrocardiogram and blood pregnancy test are performed again 7 days after skin test to evaluate the safety of BCG-PPD.
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▲3月7-8日 成都生物医药创新者峰会 · 点击立即报名注:本文不构成任何投资意见和建议,以官方/公司公告为准;本文仅作医疗健康相关药物介绍,非治疗方案推荐(若涉及),不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。药融圈旗下药融云数据www.pharnexcloud.com显示:北京思睦瑞科医药是一家具有大样本、多中心(现场)临床试验设计、运营及数据管理和统计专业服务能力的医药研发 CRO,成立于2006年,致力于为以疫苗、慢性病、传染病领域为主的生物医药企业提供行业领先的一体化研发服务和跨越全周期的临床研究创新解决方案。通过全面的服务体系和严格的质量标准,助力生物医药产业提升研发效率、降低研发风险、加速研发和市场化进程。下图为近几年财务简要。据悉:公司拥有丰富的疫苗临床试验研究经验,项目数量处于行业领先地位,成立至今承接了超过 200项次疫苗 I-IV 临床试验项目,所涉及的疫苗品种超过 25 个。(据悉沃森生物子公司玉溪泽润生物的重组人乳头瘤病毒双价(16/18 型)疫苗:该疫苗由上海泽润研发,于
2011年获得CFDA/NMPA临床试验批件,由北京思睦瑞科医药负责项目I期~III期的全程临床监查,承接的首个项目样本量超1万例的全国多中心临床试验,项目I期于2012年2月启动,III期于2014年11月启动,III期项目样本量12000例,在4个省(广西组长单位、河北、河南、山西),10个现场开展。整个项目自2012年2月10日启动,历时近10年,于2021年4月顺利完成注册核查。)通过多层次的临床试验基地拓展和覆盖,公司具备承担大样本、多中心的临床试验运营能力,打造了大样本高通量临床试验的管理体系、病例数据收集体系、生物统计分析体系,构建了多层次、覆盖基层医疗系统的基地和受试者资源网络,将临床试验管理半径延伸至社区及村镇级别,实现对大样本量、高流动性受试者的快速招募入组和精细化访视管理。(据悉,华北制药的狂犬单抗III期成人项目由CRO北京思睦瑞科医药负责全程临床监查:在云南弥勒,开远,个旧三个现场开展,项目于2019年01月17日入组第一例受试者,2020年08月完成全部访视。)通过已累积的临床试验运营资源和优势,实现业务的自然延伸,构筑全流程的业务体系。通过上海思睦加快疫苗临床前技术服务业务布局,实现专业化、特色化的纵向一体化延伸。同时,结合慢性病、传染病的临床试验特点,利用公司现有的人才、基地覆盖、项目管理等优势,进行跨病种临床试验项目的横向延伸。此前IPO拟募资约6.5亿元。根据《上市规则》第 2.1.2 条,发行人适用第一项上市标准:“最近两年净利润均为正,且累计净利润不低于人民币 5,000 万元”。根据立信出具的无保留意见审计报告(信会师报字[2023]第 ZI10036 号),发行人 2021 年、2022 年归属于母公司的净利润(扣除非经常性损益前后孰低)分别为 4,733.57 万元和 6,544.79 万元,累计不低于 5,000 万元,符合上述标准。北京思睦瑞科医药在2020年、2021年、2022年度营收分别为1.88亿元、2.75亿元、3.68亿元;净利分别为2773.7万元、6179万元、8713万元;扣非后净利分别为2108万元、4734万元、6545万元。2020年—2022年,新冠疫苗项目为思睦瑞科带来的营收分别为389万元、4265万元、1.16亿元,分别占同期总收入的2%、15.5%和31.5%;贡献净利润分别为22万元、748万元、2016万元,分别占同期净利润的0.9%、14.5%、27.7%。股东构成证监会此前问询函表示,请发行人:(1)说明已在疫苗临床试验运营领域取得重大成就的依据;在慢性病、传染病领域的业务开展情况,如项目名称、主要客户、收入情况、发行人承担的主要工作等。(2)以通俗易懂的语言说明“临床试验顶层设计”的具体内容;举例说明发行人流行病学数据库的具体情况,包括涉及的流行病名称、所涉地区、形成历史、数据库包含的各类数据名称、发挥重要作用的体现。(3)以平实语言说明疫苗临床试验研究技术体系涉及的技术名称,将其命名为“技术体系”的合理性;“已有国家标准或有免疫原性检测指标替代终点的疫苗临床研究技术体系”是否为行业内通用做法或技术,将其作为自身独有的技术体系的依据;“临床保护终点判定效力的临床研究技术体系”的主要内容,发行人在该技术体系下的主要工作是否为病例收集,该技术体系与“临床试验流行病学调查技术体系”的主要异同。(4)说明在“疫苗临床试验基地建设技术体系”中,发行人与临床试验机构或试验现场的合作模式、各自权责义务、核心竞争力的具体体现;有无委托第三方进行建设方案设计、施工;试验基地建设的前后审批、评估验收情况;发行人与试验机构进行基地建设合作模式的合法合规性。(5)说明制定SOP应用的主要方法或技术、体系化的体现;将其作为发行人核心竞争力之一的合理性。(6)说明除疫苗接种后的长期访视、观察、样本收集外,疫苗临床试验包括的其他工作内容;发行人核心竞争力、CRA及项目管理人员专业要求较高的具体体现。(7)说明近年来国家相关法律法规及政策对发行人持续经营能力的影响,发行人在执业质量、规范性、核心竞争力上持续满足监管要求采取的主要措施。(8)说明自主研发项目的基本情况,包括项目进展、应用领域、先进性的具体表征等;SOP体系已为核心技术体系的情况下,仍将其作为在研项目的合理性。(9)结合上述情况及主要无形资产的形成过程、先进性具体表征等因素,进一步说明发行人核心竞争力及在“三创四新”方面的具体体现,是否符合创业板定位。请保荐人和发行人律师发表明确意见。药融圈真切期待一二级医药行业变得更好,合规有技术的医药企业IPO融资发展顺利。参考:NMPA/CDE;药融云数据www.pharnexcloud.com;FDA/EMA/PMDA;相关公司公开披露;http://www.simoonrecord.com/; 等等。本文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息,不代表平台立场,不作任何用药推荐 活动推荐 3月 • NDC x 2024新药创新者峰会 关键词: ADC,改良型新药,小分子新药,GLP-1药物(点击下方图片查看详情)▼【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务,针对客户的真实需求制定系统化解决方案,通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉,同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的,帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议,涵盖小分子新药,大分子新药,改良型新药,BD跨境交易等多个领域,服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。
作者 | 米朵来源 | 药智头条2023年,是新冠褪去,资本市场归于平淡的一年,CXO行业也不例外。CXO板块的业绩根基在于医药研发的持续投入,过去几年疫情期间产生的新冠药物及新冠疫苗市场需求,叠加生物医药投融资火热,新药研发提速,催生了大量的外包代工订单,以药明生物为代表的CXO企业绩高速增长。2023年,新冠订单需求锐减,行业投融资大环境降温,药企收缩研发管线,CXO没能抵御市场的悲观情绪,整体订单数量下降....诸多关键信号的背后是:CXO行业已告别“野蛮增长”,迎来了阵痛期。01业绩下行迹象已显2018至2022年间,国内CXO行业一直保持着高速增长的态势,这四年间,行业年营业收入增速基本保持在30%以上,行业归母净利润增速维持在50%以上,不过这一高增长势头从2023一季度开始已按下减速键。根据太平洋医药统计数据,A股CXO板块中22家上市公司,2023年前三季度实现营业收入693.71亿元,同比增长1.58%,实现归母净利162.95亿元,同比下滑9.71%,收入端增速有所放缓,利润端同比有所下滑,多家企业的营收还出现了负增长。同时2023年第三季度CXO板块整体净利润增速已经由正转负,大部分中小CXO业绩难挽下滑趋势。头部 CXO 2023Q3业绩图片来源:各企业财报药明康德今年前三季度营收295.41亿元,同比增长4.04%,剔除新冠商业化项目,收入同比增长23.4%;归母净利润80.76亿元,同比增长9.5%。不过三季度营收幅度不多,营收106.7亿元,同比增长0.3%,净利润27.6亿元,同比增长0.77%。凯莱英前三季度营收63.83亿元,同比下降18.29%;净利润22.1亿元,同比下降18.77%。其中第三季度营收17.62亿元,同比下降36.41%;净利润5.24亿元,同比下降46.6%。还有康龙化成前三季度营收85.6亿元,同比增长15.64%,归母净利润11.39亿元,同比增长18.51%。但是康龙化成增长也在放缓。今年第三季度,康龙化成营收29.2亿元,同比增长5.49%,归母净利润3.53亿元,同比下降6.05%,而昭衍新药净利润更是减少,其2023年前三个季度实现营业收入15.87亿元,同比增加24.34%;归属于上市公司股东的净利润3.28亿元,同比减少48.17%。疫情三年催生了大量的疫苗及药物的研发需求,这为CXO企业的业务增长提供了增量需求,但随着特殊时期订单需求的逐渐褪去,早在2022年前后,生物医药就步入下行周期,由于CXO订单存在一定滞后性,相关行业影响或将在1-2年后体现,目前,从部分企业业绩表现看,CXO业绩下行迹象已显现。02寒气波及“卖铲人”据Fierce Biotech统计,截至2023年12月中旬,至少有223家药企公布了人员及管线精简情况或计划,相关事件高达237起,数量已经超过去年全年,涉及人数超23000人。由于创新药行业遇冷,诚如辉瑞、赛默飞、强生、拜耳等跨国大药企一年内展开多起人员精简计划,医药产业链牵一发而动全身。据统计,2018-2022年期间,CXO企业在加大产能建设的同时不断扩充员工队伍,从而保证订单的高效交付,CXO板块的员工总数从2018年的46623人快速增长到2022年的120118人。如今,作为掘金者的创新药企们挖不到金子,下游的寒气已经传导到了上游,卖铲子的CRO们生意自然不好做。面对重重挑战,截至2023年第三季度,CXO企业员工总数出现下滑,为117503人。在国内,以药明康德、凯莱英等为代表的CXO头部企业的相关动作引发关注。截至2023上半年,药明康德共有4.1万员工,相比2022年年底员工总数减少了3065人,减少约7%。其中亚洲减少3050人,主要为研发人员减少2674人,生产人员减少372人。凯莱英的减员仅次于药明康德,截至2023年上半年,凯莱英员工总数为9145人,相比2022年年底减少了570余人。近日,国际CXO巨头Thermo Fisher Scientific已率先开启2024年的精简计划,宣布将于2024年1月在阿拉巴马州减员97人,未来2-3年,还会有更多企业缩减规模。03药明闪崩,寒潮铺开2023最后一个月CXO行业的惊涛骇浪是药明生物掀起的。12月4日早盘,生物药巨头药明生物突然闪崩,盘中一度暴跌超24%,并在当日上午10:49紧急宣布,临时停牌。12月5日复盘后,药明生物股价继续狂泻,盘中最大跌幅超12%。截至12月5日,药明生物股价跌至29.05港元,最新总市值缩水至1260亿港元左右。头部企业药明生物震荡,巨浪快速蔓延整个板块,受药明生物崩盘的影响,属“药明系”的药明康德A股和港股跌幅都在7%左右,凯莱英、泰格医药港股、康龙化成、成都先导、九洲药业等股价均下跌。药明生物股价闪崩、暴跌的“导火索”来自于官方披露发布的一份《业务更新》文件,文件中调低了业绩预测:随着新冠相关业务收入的快速下降,整体增长(包括新冠疫情高基数)将达不到最初目标。具体而言,主要预期药物开发(D)营收下降18%—20%,生产(M)营收下降15%—18%。药物开发业务端收入增速低于预期,主要由于在下行周期中其2023年目标新增120个项目显然过于激进;生物技术融资放缓导致新增项目减少,比去年减少40个新项目意味着减少约3亿美元收入。CXO行业有这样一个铁律,若行业增速10%,药明系能做到20%,2倍以上的行业增速,反之如今药明系将收入增速调整为10%,则意味着行业整体个位数增长,此次药明业绩下调也直接揭示了CXO行业进入阵痛期已成趋势。根据时代财经数据统计,截至2023年12月26日,近一年内,美迪西的股价降幅超过50%,泰格医药、昭衍新药A股降幅超40%,康龙化成降幅超30%。04接连终止IPO,资本逃离一波未平,一波再起,药明带崩整个CXO板块的余震未了,在2023的最后几天内,3家CXO企业思睦瑞科、湃肽生物、皓天科技三家分别于2023年12月28日、27日、21日主动撤回创业板、科创板的上市申请,IPO接连终止再次向CXO板块投下一颗“烟雾弹”。2023年6月底,包括百英生物、湃肽生物在内的多家CXO企业,相继公示招股书,希望登录资本市场实现自身的飞跃。但半年之后,又密集撤回上市申请,据不完全统计,下半年以来,在上市路上倒下的CXO排起长队:思睦瑞科、湃肽生物、皓天科技、诺康达、泛美科技等。2022年成功上市的拥有CXO业务的企业近10家,包括宣泰医药、和元生物等,募资总额超过百亿元。2023年,完成IPO的CXO企业数量仅有昊帆生物、金凯生科、万邦医药和康鹏科技4家,合计募资约50亿元,直接腰斩有余。连续三家CXO企业的IPO申请终止,不仅反映着当下生物制药公司们IPO上市之艰难,再次赤裸裸地证明资本的悲观情绪已影响传导至CXO板块。万物皆周期,CXO行业也离不开周期属性,当前CXO行业进入下行周期,经过前几年的高度扩张之后,市场不再给较高的估值定价,一度被资本热捧的日子已不再。05结语2024年CXO行业仍然会加速优胜劣汰节奏,没有两把刷子的CXO很难获得青睐,甚至生存也面临考验,寻找下一个增长点也是CXO的新年必修课,于是一些热门的创新药赛道也备受CXO企业关注。以2023年最受追捧的新药GLP-1受体激动剂为例,据摩根大通预计,到2030年,GLP-1受体激动剂相关药物的年销售额将超过1000亿美元,有望为CXO带来充足的服务外包订单,药明康德、凯莱英等CXO头部企业也早早有所布局。除GLP-1等多肽药物,CGT、中药、ADC等多个细分赛道的创新研发2023有上行趋势,未来CXO行业景气度有望受益于此逐步提振。只是目前CXO行业何时探底回温,仍是问号。参考资料:1.各公司财报2.《【太平洋医药团队】CXO板块2023三季报总结:行业进入调整周期,静待未来逐步改善》太平洋医药团队END医药代表交流群扫描下方二维码加入医药代理商转型交流群扫描下方二维码加入
随着秋冬季节的到来,多地医院门急诊量均不同程度爆发性增长,除支原体肺炎、RSV(呼吸道合胞体病毒)、流感、新冠病毒等多种类型的呼吸道传染病外,还包括进入流行季的诺如病毒等肠道传染病。自2019年新冠大流行以来,因疫苗是对抗传染病最为迅速和有效的手段,迅速成为一级市场、二级市场的关注热点。伴随着潜在需求人群不断上升,诸如诺如、RSV这样需求急迫的疫苗产品进展也颇为引入注目。今年5月,GSK、辉瑞的两款针对60岁及以上成年人的RSV预防疫苗接连获批上市,打破了这百亿美金级赛道的市场空白。近期,GSK与辉瑞也相继发布财报,两款RSV疫苗首季度大卖12.6亿美元,正式打响RSV疫苗之战。除了GSK与辉瑞外,这条赛道更有如Moderna、阿斯利康/赛诺菲等多个MNC玩家加入。与RSV疫苗相似,诺如病毒的预防型疫苗也是一片蓝海,截至目前,全球尚无对症治疗药物或预防类产品获批上市。RSV、诺如等热门赛道,国内临床管线蓄势待发据安丘发布,近期引起“山东74名中学生恶心、呕吐”的原因正是诺如病毒感染。这是一种在全球范围内引起全年龄段人群急性肠胃炎流行及暴发的主要病原体之一,具有高度传染性和快速传播能力,可导致儿童、老年人以及免疫异常人群转为慢性疾病或者死亡。无论是在发展中国家还是发达国家,均可出现暴发流行。虽然诺如病毒疫苗的研发目前已经取得了诸多可观的进展,但该疫苗的研制仍然面临着巨大的挑战。NoVs变异较快,具备病毒遗传多样性,且其基因型间抗原差异大,与在人群中具备高度多态性的HBGAs(组织血型抗原)的结合方式也在随时变化。此外,目前诺如病毒的体外培养体系不够完善,并且存在动物来源困难、临床症状不明显以及研发费用高昂等问题。RSV这个吸引众多MNC竞相角逐的赛道,更是一个花了近70年才攻克的研发难题。作为婴幼儿和老年人下呼吸道感染的主要病原体之一,RSV疫苗须诱导针对多个中和位点的高效价抗体,并将诱导突变毒株的可能性降至最低,最佳预防效果是否需要同时诱导血清lgG、黏膜lgA和细胞免疫,目前尚不明确,这也是该领域研发推进较慢的难点之一。进入临床研究阶段后,安全性和免疫原性是RSV疫苗面临的主要挑战。另外,各地区流行季的预测和特殊人群如老年人和婴幼儿的招募大大增加了临床开发的难度。除GSK与辉瑞已上市的RSV疫苗外,在研管线中,目前进展较快的是来自Moderna的mRNA疫苗,现已向多国递交上市申请;另一方面,以Sanofi SP0125管线为首的婴幼儿疫苗也在持续探索中。RSV的被动免疫方面,目前FDA已批准Medlmmune的人源化lgG1K单抗Synagis,以及和Astra Zeneca与Sanofi联合开发的Nirsevimab单抗Beyfortus上市。据不完全统计,截至目前,全球在研RSV预防管线已有近70种。尽管我国在预防RSV感染方面暂时没有获批上市的疫苗、抗体产品,但国内布局者也众多,进展较快的有泰诺麦博、艾棣维欣等,目前已进入临床中后期。同时艾美疫苗、石药集团、智飞生物、嘉晨西海、百克生物、蓝鹊生物/沃森生物、三叶草等企业也在奋力追赶。相比之下,我国针对诺如疫苗的研发是走在世界前列的。今年7月,中国生物宣布,由国药集团中国生物所属中国生物研究院和兰州生物制品研究所联合研制的重组诺如病毒双价疫苗的III期临床试验已经完成了首批受试者的入组接种,这标志着全球首个诺如病毒疫苗可能花落我国。此外,智飞生物的四价重组诺如病毒疫苗毕赤酵母也正在进行II期临床试验,康华生物研发的六价诺如病毒疫苗也启动了境外Ⅰ期临床试验。RSV疫苗、诺如病毒疫苗这类创新疫苗在早期研发、临床前研究和临床试验阶段面临着不同的挑战,需要强调的是,基于季节性传染病的特殊性,大样本保护效力临床试验只能在流行季、流行区域内开展,中心选择稍有不慎就会面临失败或延期的风险。正是因为这种临床试验的特殊性,其临床试验涉及的人力物力成本也会更高。因此,与药物研发不同,预防类制品在临床研究中要“啃”的第一块骨头,通常不是患者招募,而是专业、全面、权威的流行病学研究。这类研究在调查方法、数据处理和专业性等方面都具有相当大的挑战,药企一般都会委托专业的疫苗临床试验CRO公司开展。流行病学研究开展的方法论是什么?有哪些重难点需要特别注意?在此基础上临床试验又当如何开展?周期有多长?每个阶段的难点是什么?终点病例如何监测?处在RSV疫苗、诺如病毒疫苗等创新疫苗研发的关键时刻,带着对创新疫苗临床试验的种种疑问,动脉网有幸采访到国内疫苗临床试验CRO龙头企业北京思睦瑞科医药科技股份有限公司(以下简称思睦瑞科)。据动脉网调查,目前中国生物、智飞生物、泰诺麦博等企业进入临床中后期的RSV、诺如管线均选择了同一家疫苗临床试验CRO公司——思睦瑞科。截至目前,思睦瑞科已经累计承接数百项疫苗I-IV期临床试验运营项目及临床数据管理和统计分析业务,所涉及的预防制品种类超过25个,包括新型冠状病毒疫苗、鼻喷流感疫苗、13价/15价肺炎结合疫苗、诺如病毒疫苗、肠道EV71病毒疫苗、RSV疫苗、HPV疫苗等在内的多项创新型疫苗以及RSV单抗等。无流调,不临床在疫苗的临床开发过程中,疫苗临床试验CRO公司要面对的是身处疾病流行区域的健康人群,也就是说,疫苗管线的临床试验首先要找的并不是患病人群,而是该疾病的发病地区、流行季、流行株、传播方式、易感人群等流行病学数据。对应的承接单位也不是大型医院或专业临床试验机构,而是由各省疾控中心承接后下辖市、县疾控中心负责实施。据思睦瑞科介绍,目前我国共有20个省200多个试验现场能够开展疫苗临床试验,基本覆盖南北方地区的主要区域。而聚焦到如RSV、诺如病毒这样的创新型预防制品的研究,研究设计和实施将会面临较大挑战,程序复杂、安全性不明确、不良反应突出、有效性依据不足等都会成为管线失败的原因。同时,其疫苗开发的难度还在于二者均未有明确的血清学替代终点,其有效性必须通过大样本保护效力试验来进行验证。在此情况下,临床试验方案设计不仅是实施GCP的重要环节,还是进行研究、监查、稽查的重要依据,更是对疫苗进行有效性、安全性评价的重要保证。据思睦瑞科介绍,为评价疫苗的有效性,方案的设计需考量流行病学和医学评价两个重点。流行病学明确接种人群、样本量、入组时间以及观察周期和入组的区域,医学评价涉及病例的访视、收集、检验和终点病例确认等。“面对如此复杂的有效性评价指标,一份合格的临床试验方案需要能同时兼顾科学性、可执行性和研究成本,而做出这样一个方案则需要在前期开展充分的流行病学调查工作(流调)。”思睦瑞科医学总监林园强调。“我国幅员辽阔,气候、人群生活习惯等都不相同,使得同一传染病在不同地区有着不同的流行季节和传播方式,其发病率和流行的基因型差异巨大。很多疫苗的保护效力试验到后期监测不到足够的目标病例,大多和前期的流行病学调查没做好有关。”林园补充。什么样的流行病调查算是做好了的?以针对RSV领域的流行病学调查为例,思睦瑞科董事长韦鹏翀介绍,在RSV预防制品临床开展的两年前,他们便在南北方多个省份对下呼吸道感染患儿采样,开展不同时间的横断面调查,结合文献分析后,确认了我国不同区域进入RSV流行的时间,据此制定了不同中心的临床入组计划。“此时中心启动并不局限于特定的时间和顺序,试验中心处于流行区域并能够在流行季开始前正好完成入组最佳,这和传统的药物试验中心选择是有很大不同的,也决定了注册研究的成败。”还需注意的是,既往在医院开展的多为治疗性药物的临床试验,大多以个体患者疗效为观察终点指标,而以评价预防性制品在人群保护效力为终点的临床试验在医院中较为少见,需要主要研究者、申办者或者CRO熟悉全国相关病毒流行病趋势以及提前建立主动和被动的疾病监测网络,这是一项庞大的系统工程。此外,思睦瑞科借鉴既往完成的呼吸道病毒疫苗保护效力试验经验,正在进行成人RSV的流行病学调查积累,为临床试验设计及临床试验开展打下基础。而对于诺如、轮状等腹泻类传染病来说,其发病率在各实验中心的差异巨大,“我们在同一省不同的试验中心进行调查,其腹泻发病率差别最高可以达到10倍以上”,韦鹏翀说。幸运的是,尽管各省市同种病毒内的流行株占比略有差异,但各细菌或病毒在腹泻类疾病中的占比相对固定。在选择诺如、轮状类疫苗的试验中心时,“一般至少要调查几十甚至上百个试验中心才能做出最终决定。”“评价一个腹泻临床试验是否做得好,要去比较同类临床试验之间收集腹泻疑似病例占总观察人数的比例,病例监测失败的临床试验通常是流行病学调查或者管理方面出现问题。”韦鹏翀指出。对于传染病预防型疫苗来说,多中心临床试验是必要条件,“不仅能够观察到尽可能多的基因型,在保护力方面,各个地区还可按照较低的比例接种疫苗,防止产生免疫屏障。”这么来看,参与临床试验的疫苗CRO需要有足够的能力去面对大样本、多中心的状况,要在尽可能多的流行疾病数据中筛选出尽可能多的适合开展临床试验的中心。这一点,工程量巨大,如果没有足够的人员规模、专业能力和经验加成,无疑是难以完成的。重临床管理,出临床成果据思睦瑞科介绍,一款新研发的疫苗从获得临床试验批件到Ⅲ期临床试验结束申报上市,所需时间通常在6至8年,其中I至Ⅲ期临床试验平均每期的时间在2年左右。因此,对于CRO而言,完成临床试验设计通常只是第一步,在整个临床试验过程中还需要长期管理和持续完善。“尤其是像RSV疫苗和诺如病毒疫苗这类创新疫苗,在我国甚至全球都属于前沿疫苗,其病例诊断、病例监测、样本检测方法都更需要在长期的管理过程中不断完善才能达到‘最优解’,得到客观科学的临床试验评价成果。”韦鹏翀强调。他还提到几个细节,首先要高频率验证各项试验操作的SOP,以确定是否能够达到试验设计的预期效果,药企、CRO医学团队、外聘医学专家团队和研究者需要根据具体情况及时进行调整。“特别是创新疫苗在国内首次开展临床试验,要结合国内最新的临床实践和指导原则,切忌照搬过往经验或境外临床的操作。一般来说,当一个产品在国内首次临床完成时,已经与最初设定的操作步骤和思路大不相同了,照搬旧方案不可取。”韦鹏翀说。有鉴于流行病学的各类特征,在病例诊断方面须符合国内疾病诊疗的规律,韦鹏翀解释到,“由于用药习惯和医疗场景不相同,我们在评价疾病严重程度或收集样本时特别要注意与境外临床试验的标准有所区分。”同时还建议在Ⅲ期临床试验开展前利用流行病学调查采样,完成样本检验的方法学验证。此外,在预防型疫苗的临床试验中,终点病例的收集是关键要素,韦鹏翀指出,能随访到更多疑似病例才能增加终点病例。受限于保护效力试验中大样本、多中心、长时间的特点,研究者需要对接种疫苗的受试者进行长期随访,“人员的流动可能会造成受试者依从性下降,所以研究者和CRO项目管理人员的稳定性极其重要。CRO和申办方团队要协力对病例收集过程进行监督管理,不仅是评估合作伙伴,还要对基层卫生院及以上各级研究者定期培训,一旦发现数据异常要及时解决问题。”韦鹏翀说。目前,以思睦瑞科为代表的疫苗CRO已经在RSV、诺如病毒这类全新的疫苗赛道上取得一定的成绩,但由于行业发展时间不长,且创新疫苗的研发面临许多未知因素,要想“加速”研发进展,除了申办药企之外,CRO、研究者们更要形成合力,以强烈的“主人翁精神”推动临床研发进展。相信在各方共同参与努力下,我国疫苗领域的临床试验设计和实施水平将不断提高,加速疫苗的国产替代进程。近期推荐声明:动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可,禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网,未来医疗服务平台
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