Evaluation of antioxidant therapy on hearing improvement in presbycusis patients 60 and older: results of a prospective, randomized, double-blind and controlled clinical trial
100 项与 Child Development Associates, Inc. 相关的临床结果
0 项与 Child Development Associates, Inc. 相关的专利(医药)
过去2年间,人们越来越多地关注管线BD对Biotech可能产生的影响。在刚刚过去的2023年,超过100家创新医药企业完成了124笔交易,涉及总金额506亿美元。资本寒冬之下,BD交易成为Biotech不可忽视的资金来源。究其本质,BD是一项专业化程度很高的系统工作,涉及前期准备、过程中的频繁沟通与互动,及交易达成后,研发合作中的配合等各方面,任何一个环节出问题,都可能影响BD的整体效益。在实操过程中,BD的角色至关重要。通常,一家公司的BD能力大小,虽不能直接决定交易能否做成,但却能影响资产在交易中的定价。当然,BD工作的本质是高效执行,其间可能提供决策意见,而真正拍板的,仍是公司的管理层和董事会。本文观点来源于Rxilient康联达商务拓展副总裁杨大洲博士。在加入Rxilient康联达之前,杨博士在Everest Medicine云顶新耀、ArkBio爱科百发、Terns Pharmaceuticals拓臻生物等企业全面负责商务拓展工作。2023年末,杨大洲在其个人公众号发表的《BD三部曲》系列内容,引发了行业的热烈讨论。本文中,动脉网在不改变原意的基础上对其内容进行了编辑。一、如何找到合适的买家?BD项目启动后,到双方正式坐上谈判桌之前,有大量关键的准备工作要完成,往往明确产品对外合作规划后,就要着手梳理各类专业文本,并筛选目标买家。准备工作的第一步,是管理预期,明确企业做BD的出发点和落脚点。通常,公司的愿景、目标、优势、战略不同,BD风格会有很大差别。如果公司的类型是平台型研发企业,有独到的技术平台能持续做出好产品,那么做到一定阶段,将资产对外授权,是必然事件。相反,如果公司定位是要做小而美的biopharma,核心产品肯定会计划一直做到上市和商业化,此时产品如果拿出来卖,则意味着公司的发展有重大调整。接下来第二步,就是详细了解自家产品,来确定BD的目标。一方面,准确把握产品基本profile和核心差异点。其中,核心差异点,即研发更快,或者品质更好。其中,研发更快的逻辑在海外很难单独说事。在更好的层面,大致包含三个点,即更有效、更安全、使用更方便,对应未来产品说明书中的适应症、不良反应和用法用量,都是很核心的信息。这些优点,需要扎实的数据做支持,包括头对头临床数据、优秀的患者有效性数据、一期MAD试验的PD biomarker(生物标志物)数据、repeat dosing safety(剂量爬升安全性)、特别优异的动物实验数据或者PK数据等,都可以用来支撑。值得注意的是,关于自家产品的red flag(危险信号)、潜在的deal breaker(决定性因素),比如,生产成本、专利FTO、CMC细节、临床前数据包总体鲁棒性等,一定要形成清晰的认知,避免在很深入的尽调环节,因为预期之外的危险因素被拉下马,严重损害产品和公司的对外形象。另一方面,结合全球竞争格局,找出自家产品的核心优势。在全球范围内,有哪些竞品厂商?主要竞品处于怎样的开发阶段?各自的特点如何?监管端、临床端如何看待产品的价值?这些信息,需要原始数据做支撑,包括FDA、CDE等发布的细分领域药物研发指导意见,疾病临床指南,专家共识,流行病学文献,综述文章,学术会议发表的演讲或者海报,公司财报披露数据,投资者会议的片子,公司press release(新闻发布)等。这部分内容很吃精力和道行,需要留出1周到1个月时间来完成。在这个基础上,就可以做产品目标定位。根据实际情况,明确目标是冲刺同类交易的第一位,还是力保前三,还是不论输赢搏一把。第三步,是正式形成可以对外展示的材料,要注意跟其他业务职能部门打好配合。通常,最终会形成Office三件套和1个持续更新的dataroom(数据包)。具体而言,Office三件套包括3份PPT、2份EXCEL和2份Word文档。其中,使用频率最高的,是3份PPT。注意,后面两个片子制作完成后,对外使用前需要管理层签字。后续如果涉及调整,每一次调整完之后都得领导们确认,这是细节的把控。2个excel文档,分别是forecast(预计现金流) and NPV(净现值) model和deal comps(可比交易)。有明确市场定位的后期产品,要从流行病学、预期定价、产品定位、市场占有率、峰值销售、达峰时间等因素出发,做出销售预测,并结合产品成本、营销成本、研发成本、每一阶段的研发成功率、working capital adjustment(营运资本)等,测算出risk adjusted Free cash flow(风险调整自由现金流),最终算出产品的NPV(净现值),再基于NPV进一步分解成合作的财务条款。当然,这样的计算可能并不准确,但模型本身可能作为后续商业谈判的工具,很重要。2份word文档模板,分别是CDA(保密协议)和term sheet(TS,投资意向书),通常都有模板。其中,CDA主要注意仲裁地、主动披露、记录销毁等几个条款;TS制作的大方向是尽量简单,抓重点,比如合作scope(范围)、财务条款、决策机制、信息共享和供应链、终止条款和仲裁地等。接下来是dataroom。在这个过程中,需要与研发团队紧密合作,因为dataroom中的文档,大都是研发产出的最终报告,包括CSR、Ib,、TFL,各种study report等。这里有几个小技巧,一是批量的放,避免CMC和太细节的临床内容。二是根据dataroom的浏览记录,把握对方的内部进展,及时跟进。准备工作的最后一步,是开始对外接触潜在的买家,接触范围要尽可能广。作为潜在的买家,应该既要有支付和研发能力,又要有购买意愿。支付和研发能力层面,MNC、国内pharma、大PE及其组局的公司,通常可以满足条件。购买意愿层面,则需要结合多种因素来考量。具体而言,推测合作意愿,一看产品类型(大分子、小分子、ADC、CGT等),二看产品疾病领域(onco、immune、infectious disease、CNS、metabolic等),三看产品阶段(技术平台、PCC、IND、POC等),四看合作scope(全球、亚太、中国、ex-China等)。有能力但没意愿,可以先认识培养感情,确保沟通频次。这是因为,这类药企可能经过后续的战略调整,出现新的合作机会。当然,对于有意愿没能力的药企,也可以适当保持接触,原因在于,当时的对接人跳槽后可能带来合作机会。如果确定了潜在买家,要做足功课,充分掌握后者的各种相关信息,包括研发重心、管线布局、内部决策机制、BD记录,甚至踩过的坑。此外,要尽可能触达核心人物或者决策层,建立直接联系。可以通过自己的资源网络触达,也可以借助第三方渠道触达。需要注意的是,即便有第三方牵线,也需要数据来敲开合作的大门,第三方的作用,更多是在幕后运筹帷幄。二、为产品争取个好价钱BD的交易环节,是商场上老江湖过招的舞台,故事丰富。当然,大多数BD谈判过程还是相对常规的。展开讲BD交易技巧钱,需要提到一个行业共识,即BD的基本前提,是产品本身能打。不过,这一点也要辩证地理解,因为具体到实践中,情况非常复杂。在大部分交易中,都很难做到把特别漂亮的东西,卖给特别明白的人,更多是一个愿打愿挨。通常,研发负责人的偏好和判断会受到主观因素的影响,并最终左右对产品的评价。接下来就是BD交易细节。本质上,BD是强买方市场,大部分产品卖不出去,大部分合作也无法促成。在强买方市场上做交易,有一个技巧,即一定要约电话。在最初的邮件中,少讲公司简介,言简意赅直达重点,表明产品特点。不过,不能指望通过产品特点介绍和邮件附件里的非保密描述,就引起对方足够的兴趣。约到电话会,是建立联系的重要一环。到了电话会上,在有所保留的前提下,尽可能提供增量信息。这意味着,在会议上讲的片子,要比邮件发出去的非保密片子再稍微多一点实质性内容,比如更为详细的一些数据,最好给对方一种稍微看到了一点新信息的感觉。如果进展顺利,通过对方初步评估,会在第一次电话会后两周左右,进入签订保密协议的阶段。这时,要注意身段柔软,最好直接用MNC的模板,唯一需要注意的是,仲裁地最好放在中立国。与此同时,对方可能会发来问题清单。这份清单,最好让研发团队来回答,作答形式最好选择电话会,给对方提供灵活提问机会的同时,增加互动、建立信任。至此,交易达成的希望已经比较大。在这个阶段,潜在买家会往往会拿出相对正式的细节问题清单,由两边研发团队直接对话。此时,BD最好别抢话,积极参加大量的电话会,但只在有需要的时候及时补位。如果产品有硬伤,对内要绝对坦诚,对外可以不和盘托出,但绝对不能扯谎。有的公司会要求,早期资产在TS前后做MTA study测试。这个环节需要注意的是,除非有特殊情况,BD要确保,如果对方不买,自己掌握做出来的数据所有权。到这时候,TS的确定性比较高了,寻找合适的机会,双方BD核心人员见面,同时可以向公司领导透露喜讯,并适当对接其他潜在买家,给目标买家增加压力。TS的核心,是scope合作范围,钱数金额等粗线条财务条款。注意,TS是没有法律效力的框架合同,是君子协议,是给谈合同定基调,合同则是正式合作的开始,有法律效力,是未来一起过日子的约法三章。TS is about the marriage, agreement is about divorce。很多时候,TS聊的差不多了也不签,就直接去聊合同了。拿到第一个TS后,轮到投行出场,开始设法提价。一轮沟通下来,可能拿到几个TS,可以进入议价环节。一方面,请投行出面,设法提价。另一方面,对买家做反向尽调,进一步明确买家的能力和意愿。在议价过程中加价,也有技巧,要做好预期管理。第一次沟通,可以狠一点,在对方TS价格的基础上全线上浮。参考自己做出来的NPV模型、可比交易,发布前要经过领导同意,这是第一个放在谈判桌上的锚。之后最好有推有拉,千万不能既要又要还要,谨记BD是强买方市场。谈判中,回复准确数字,而不是价格区间。因为商业条款反映了自己所在意的领域,前期的首付款,中期的里程碑,还是后期的分成。具体的合同签订,就属于常规的商业活动。但要注意,签合同前,做好媒体宣发计划。公关稿件写好后,双方共同确认文字表述,找正规渠道发布。有条件的,可以安排投资人会议或者管理层访谈,提前梳理核心信息。公告后,记得感谢领导和同事的一路支持。实际上,交易过程并没有太多套路,多是常规操作。但要注意,谈判技巧等等是"术",合作双方的相互认可才是"道",而产品本身好是"法", 不能本末倒置。三、BD的终极目标:形成合力,把药做出来交易做完,正式工作才刚刚开始。BD工作做久了会发现,交易过程并非总让人激动,只要技能熟练,每个合作的过程差异不大。反而真正有意思的,是寻找和筛选买家,总是在接触新东西、新信息,而最踏实的,则是合作达成之后的alliance management(联盟管理),这是实实在在的工作。联盟管理需要一线项目管理经验。联盟管理的目标,是长久的美好。当然如果是产品全球权益直接卖给了一个买家,交接工作做完,联盟管理只是定期跟进进度或者收益即可。但如果只是授权中国之外的权益,就涉及更多细节。首先要看合同条款,确定在国内可以独立做研发,还是需要与买家先就研发细节达成共识。在国内与海外同步推进研发的情况下,联盟管理举足轻重,同样至关重要的,还有交易合同种约定的共同开发委员会(JSC)的决策机制就无比重要,尤其是临床研发阶段的开发计划和产品商业化之后的定价和准入策略。JSC的构成和决策机制跟公司的董事会比较类似,是双方合作之后,能够共同做决策的最高权力组织,再往上就涉及CEO的直接沟通,或者就打仲裁官司。JSC讨论的内容,都是比较重大的决策事项。会议的核心问题,主要有关数据发表,尤其是新数据在学术会议上或者期刊上发表。此外还包括与其他企业、政府机构开展的,与合作产品相关的交易。如果双方合作还涉及到一部分费用共担或者利益共享的机制,也会在JSC之上确认。此外,公司发展计划、资本市场计划、产品的研发计划、市场推广计划等,也可以在JSC会议上讨论,给对方提供一些背景信息。JSC的决策,很难每次都让双方满意。一般情况是,在不伤害对方的前提下,谁对的决策的后果主要负责,谁就具有更大的决策权。日常工作中,联盟管理基于一系列专业的子协议来展开,具体包括监管代理协议、临床样品供货协议、商业化产品供货协议等,涉及新药商业化的各方面。此外,需要在主合同里面明确,对方配合专业合同,是他们作为合作伙伴应该负责义务,避免后续按小时收费的可能性,做好预期管理。在内部,管理流程要尽早建立,每个参与合作伙伴沟通的同事都应该了解其中的核心条款。临床研究阶段,有大量数据共享、临床供应链安排、在各地监管机构递交文件和补充材料等方面的的繁琐工作,需要双方团队高频次沟通,最好能建立规律的沟通机制。市场销售阶段,产品供应链管理、及时结付货款以及对里程碑、付款和利润分成支付格外重要。这期间的沟通,相比临床研究阶段,频次可能会降低,但需要特别注意数据的准确性。产品转生产阶段,双方沟通最为频繁,都要做好对方的预期管理。这种沟通,最好是让双方财务、法务、供应链、注册团队在一定程度上参与进来。在BD合作开发之外,有一点可能被忽视,即与MNC深度合作,是Biotech难得的学习机会。这样的合作,可能会增加研发投入,减少首付款带来的现金流,但如果算长远的账,Biotech是赚的,把自己的体系按照国际最顶尖标准完全建立起来,而且未来也能分到更多的利益。从这个角度上讲,BD对于Biotech的意义,并不局限于可观的现金流,而是内生成长的新机遇。*封面图片来源:123rf文|王世薇微信|no_th_ing添加时请注明:姓名-公司-职位网站、公众号等转载请联系授权:Rekkiiie近期推荐声明:动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可,禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网,未来医疗服务平台
王晨 | 撰文旧梦 | 编辑2024年1月初的第一个周末,开始了波士顿冬天的第一场雪。这场雪来得真不是时候,尤其对于需要飞行的人。那个周末,几乎所有波士顿生物制药圈的人士都飞往了旧金山参加一年一度的JPM(摩根大通医疗健康)大会。持续两年多的全球生物制药寒冬,似乎出现了一些暖意。在JPM大会这个资本和产业可能产生最大化学反应的场地,全球生物制药人士不远万里,来这里寻找机会,获取信心。波士顿到旧金山,只有6个多小时的飞行时间,寿亚平也在其中。随后两天她行程极其繁忙,约满了会议——其中,一大半是来自中国Biotech或制药企业的人——而他们经历了至少12个小时的飞行。寿亚平是WELLS Therapeutics(WellsTx)的创始人,这家公司于2022年创立,至今仅有一年多的时间,这家新型的Biotech公司:从中国Biotech和制药企业引进早期临床项目,利用WellsTx团队在全球临床开发中多年的积累,将这些项目从一进临床就针对全球市场制定开发策略,在海外开展早期临床试验,依靠产生的全球数据,验证产品的开发潜力和差异化。然后WellsTx会再将这些产品以不同的交易方式递送给跨国药企去继续做后期的开发。 比起一个震撼人心的、从分子开始到百亿市场规模的Biotech创业故事,这是一个逻辑简单、环节不长,似乎没有太多冒险和神话的创业模式。以至于寿亚平在找寻投资人的过程中,她专业、理性和平静的方式,过滤掉了任何夸张和激情,甚至让一些习惯了沉浸于“好故事”的投资人,频频提出一个问题:“这不就是一个临床CRO公司吗?”面对这个被问过很多次的问题,她有些无奈地反复回答:“它是一个创新药公司。”和临床CRO公司本质的区别是,WELLS Therapeutics选择license in一款药去做自主的临床开发,而不是在临床试验环节收这款药的加工费。“创新不只在临床前,临床开发的复杂性,多变性,对药物开发成功的重大影响,和它能创造的巨大价值,都使临床开发在策略和执行中的创新更为重要”。在过去十年,投资人和创业者习惯的“好故事”,不管是me-too还是First in class,对新药物和新疗法这件事过于痴迷,反倒对最终落实到治疗病人的临床效果,着墨甚少。而对于一个疾病,医生考虑的东西和科学家是不一样的,很多临床前的所谓优势、差异化,到了临床都要推倒重来——而临床阶段,恰恰是寿亚平擅长、并且也是近年来中国创新药发展开始遇到难题的领域。了解生物制药全过程的人,会意识到她选择的“创造价值”的这个环节——早期药物的临床试验——是一款真正意义上的创新药的开发过程中,增值曲线最大但确定性最小和最难把控的环节。专注早期临床试验,能够在多变中准确判断、并及时应变推进进程的临床开发人才,不仅需要了解临床,也需要有极其深厚的生物科学理论基础。这类人才就是在美国也很稀缺,他们有很多事业发展的选择:去大药企做高管、在高估值的上市Biotech做CMO;即使这类人才创业,也会把这一环节包裹在一个更具光环的Biophamar故事中,而不会只切入其中一个环节,甚至被人误认为是赚差价的“做BD”或者是“做临床CRO”的低估值的服务性类型。寿亚平的故事性恰恰在于她的经历和选择。一个有近二十五年生物制药的职业生涯,在葛兰素史克、诺华,武田、等跨国药企中工作,曾任诺华制药全球临床研究总监,武田制药全球医学执行总监;后到一家纳斯达克上市的Biotech(Trillium)担任CMO,她经历了一个在美国制药圈有完整职业上升曲线的过程,却在一个大部分人会选择在舒适领域享受专家身份的年龄,在生物制药繁华周期的尾声时,选择“逆流而上”去创业,她内心的动力究竟是什么?寿亚平谈及的她内心中的创业时机和选择逻辑,是“自己的经验和内心是否准备好”,而不是以大周期的顺流和逆流来决定。不会讲宏大创业故事的寿亚平,讲起临床试验设计的种种方案,却神采飞扬。她拿着一支笔,在纸上,画出一款药物的增值曲线;谈及她职业生涯中,参与的众多项目中各种各样的“去惊化险”的经历,比如怎样以科学为依据制定差异化开发策略应对激烈竞争,怎样设计以小概全的临床试验,快速取得有效数据,怎样在靶向疗法中开发新一代的疗效终点为验证更有效的二代抑制剂服务,而之前她的这些经验,能让她在美国大药企和Biotech中创造价值,得到团队的信任。直到过去两年,她看到一家中国大型药企,在转型创新药生产的数年来,纸上的密密麻麻的管线,她意识到她的职业经验,可能会嵌入到中国创新药出海的环节中。“这对我是一个合适的时机。中国Biotech已经产生了大量不错的管线,但它们现阶段无力(在海外)推进,而在美国的临床试验,又是我擅长的领域。MNC也在不断引进管线的过程中——市场上不缺可加工的‘原石’,也不缺识货的买家”。她避开的中国创新药的十年繁华,在近两年泡沫破灭。但繁华过后并非一地狼藉,反倒会出现一些经过雕琢后、可能会再次绽放价值的“原石”。一位和寿亚平同一时间抵达旧金山的中国生物制药领域投资人,在上万人的会场中和她并无交集。但他从另一个角度发现了这一阶段的Biotech创业,出现了和寿亚平类似的职业背景雄厚的创始人,凭借细分领域的专业经验,在一个更冷静的周期里和不同的时空里,用自己的方式,投入创新药“九死一生”的游戏。-01-职业生涯前半程、也是中国创新药繁荣发展的十年2007年,在国际药企诺华工作的寿亚平,被派往中国负责一个项目。因发明跨时代的癌症靶向治疗药物格列卫而名声大噪的诺华在当年建立了中国研发中心,是第一个在中国成立研发中心的外企。诺华看中中国的广大市场,当时诺华的一款新药在全球开展临床三期,诺华计划让中国参与到这个三期临床试验中来。但当年因为药监局的改革尚未开启,新药临床试验(非早期,早期临床试验在2013年才被允许)的审批要三报三批,诺华的那个药物没有赶得上全球临床试验的进度,当临床试验的批件批下来,全球病人入组早就结束了。最终诺华只能在全球三期完成后在中国重启了一个独立的临床三期。那时在计划全球三期时,因入组病人的试验样本不能运出中国,需要在中国当地找一个可以做检测的实验室来支持疗效终点的评估。即便这么简单的任务,却让寿亚平头疼不已。那时,中国尚未有满足条件的本土实验室,很少几家在中国已部局的跨国CRO也是“初来乍到”,在中国的运营还不成熟。正好在广东有一个叫金域医学检验中心的企业,依托广州医学院建立的,创始人有新加坡MBA的背景,对国际标准有一定的了解,也看到了和国际接轨的重要性和商机,“像一张白纸,但非常配合。”寿亚平和她的诺华同事们和金域一起开启了实验室的建立。后来,这家检验中心就是如今大名鼎鼎、在2017年上市的金域医学的前身。做完这个项目后,寿亚平就回到了美国。那时的她虽然隐约感觉到,以后的职业发展可能会和中国产生链接,但当时并不是一个合适的时机,她找不到可以切入的领域。像她这样在九十年代后期在海外拿生物制药博士学位的背景的人,在未来十年,一般会踏上两条职业道路。一是按部就班,在国外大药企一路做到退休;还有一条道路是,在大药企工作几年做到总监等职位后,2007年前后回中国发展。这批人才一般先在药明康德等已经接上国际大药企生意的CRO工作,然后赶上2015年毕井泉开启的药监改革后的中国生物制药的蓬勃发展期,随后到达职业发展的顶峰——成为上市企业的创始人或高管。2007年短暂回国的寿亚平,在其后的14年里,想当然地被人认为是坚定选择第一条道路的人。在国际大药企的职业生涯,即便有压力,但也有一种按部就班的稳定。她在葛兰素史克、诺华,武田、等跨国药企中工作,曾任诺华制药全球临床研究总监,武田制药全球医学执行总监。在中国创新药加速发展的十年里,她却在这场热闹之外。2012年,她到了武田制药,此后的近十年时间,和中国的联系较少,但中国创新药的环境和产业发展,有了翻天覆地的变化,开始嵌入国际生物制药发展的大环境中。2014年开始,国家药监局同意跨国药企在中国开展早期临床试验,寿亚平的前东家诺华,成了第一个吃螃蟹的人。2015年,毕井泉担任国家药监局局长后,开启了一系列药监系统的改革,新药IND不再进行长达数年的三报三批,越来越多的创新药不仅能加入全球临床试验,而且在中国和全球能同步上市。而在改革之前,创新药在中国上市比国际上市晚了五年,都成了一个了不起的成就,有业内人士描述当年业界夸赞格列卫的一句描述:“格列卫在中国上市,只比全球晚了五年”。据当年参与改革的人透露,推动跨国药企在中国开启临床试验,中国顶级的临床医生是推动力之一。北大医学院的一位教授,曾向改革者传递了要参与全球创新药临床试验的愿望,他们迫切地希望能够提高自己的科研水平,加入到全球创新的队列中去。在过去十年,因为中国市场病人众多,中国出了一批顶级的PI,例如在肺癌领域,已在全球临床研究中占据一席之地,在国际的高级别医学会议中,中国医生的面孔频频出现。但中国PI的参与,大多还是在药物发现的中后期。寿亚平回忆,当年跨国药企在中国的临床试验,是总部制定好策略,设计好方案,然后由各个国家的临床试验团队负责执行,中国大多数的临床人才,参与创新药开发的过程中,实际操作能力比较强,但在基础理论,科学背景,和药物开发的策略制定上,稍显薄弱。以至于在近期,寿亚平回国参与一场活动时,和国内学术界一位知名的PI聊天,对方表示:“感觉自己的价值感还不够,虽然是最早能看到药品在病人治疗过程中产生效果的人,但当一款药成功了之后,没有人会说这款药是自己做出来的。”一款知名药物的发现,最终还是留给当初做早期临床最早发现药的临床潜力的人,早期临床研究者需要极强的科学训练,这也是中国大部分临床医生在接受医学训练时缺少的。但中国最优秀的顶级PI,已有强烈的需求和足够的经验,想要投身FIC药物的早期发现。在过去十年在美国医药界的职业发展生涯中,寿亚平的学术背景和职业经验,恰恰链接临床前研究和临床试验两个阶段。即便在国外大药企工作的人,早期药物研发和临床试验的工作,是相对封闭和割裂的。2006年前后,投身中国创新药发展的海归们,大部分来自跨国药企临床前人才。-02-Biotech的CMO职业生涯,一款药定生死在大外企工作了近二十年,几乎没有人认为寿亚平的职业生涯会有什么变化,在某种程度上,她已经抵达美国生物制药职位的一个舒适区中。但在2018年,她做出了一个选择,有很大的挑战,但又似乎是在事业发展的情理之中——到一家已上市的名叫Trilliam的Biotech担任CMO(首席医学官)。在美国生物制药生态中,一般有点野心的大外企白人男性高管想要挑战自己的职业生涯,会选择到一家有潜力的Biotech中,担任CMO这个举足轻重的职位——往往,在小公司里,一个CMO对管线推进的决策和执行能力,决定一款药的前景,也意味着决定一家公司的生死——因为在美国的成熟市场环境里的Biotech,管线并不多。而在同时期的中国,因为资本的快速涌入,一个初创Biotech动辄7、8条管线,有的Biotech在巅峰时期,管线有几十条之多,这种多管线、高估值、上二级市场的方式,成为当年中国Biotech繁荣期的一种特殊现象。Trilliam像美国其它的Biotech一样,只有两款进入临床一期的药,需要在二级市场上持续不断的融资,才能维持公司的生存。而进入临床的药物的数据,往往是决定其股价最关键因素。从事临床转化医学的寿亚平,习惯对于药品早期临床阶段的数据做大量研究,结合科学机理,临床前数据,和建模分析,对数据做出解读。美国的大公司和Biotech,重视从药物的早期临床数据中,判断一款药物的未来,建立今后的开发路径。寿亚平谈及自己在国际药企的重要经验是,一般在开始做肿瘤药物的一期试验时,要通过有效的设计,使药物的安全性和初步疗效的结果,能更快更清晰地预告整个药品的开发潜力。“在临床一期的时候,这款药没有死掉,是非常重要的一步;随后一款药不成功的可能性虽然也不小,但到了二期、三期的时候,成功率会逐步增加,从二期到三期成功概率大约在百分之六七十。”而在同时期,中国生物制药界的投资人和大多数从业者,认为药物的命运在PCC(临床前候选化合物)时期就注定了,早期临床是他们忽略的、只认为是验证安全性的一个阶段。而且在很长的一段时间内,中国的biotech公司,并不认为临床阶段是重要的。在大公司做临床转化高管的工作,只需要对药物开发的进程负责,但担任Biotech的CMO,还要担起公司融资的重要责任。2018年,她一担任CMO时,马上面临了一个棘手的情况。Trilliam有一款CD47的药物,已经做了三年,这个靶点当年被外界非常看好,构成Trilliam公司股价的一个基本面。但在临床一期时,病人出现了血小板降低的一个安全信号。基于安全性考虑,公司的临床团队将药物剂量降低,在爬坡试验完成后,设计了12组不同适应症的扩展方案,但每组方案的药效信号都不强——这意味着,降低剂量保证安全时,药物的疗效随之降低。当数据出来后,市场对这个产品的信心大减。寿亚平在来Trilliam之前,曾经仔细研究过这款药的早期临床数据,从数据分析,感觉药还是不错的,有被救回来的希望。她上任后,改变临床策略,积极实施新的临床方案。但在等待新的临床数据产生的过程中,市场继续走低,股价跌至低谷。第一次加盟小公司的她,心里有点慌,之前的上司伸出橄榄枝,要她回大药企。但她相信自己对这个药的判断。她对前上司回应:“药还是不错的,再等等,看看接下来的数据。”Trilliam的高管除了寿亚平,几乎都来自临床前研究团队,临床前研究团队的思维逻辑是从1到2到3,逻辑是线性的闭环。但临床研究团队,会根据临床数据和其他多元的考虑,进行兼并式的综合性判断,两种不同的思维逻辑,彼此说服非常艰难。对于Trillium的第一款药,寿亚平根据临床经验直觉,研究了大量早期数据和病人的用药历史后,感觉病人服药后血小板降低的副作用是有限可控的,加大剂量后,情况不会更坏。之前在跨国药企工作时,一款药在临床阶段怎样推进,由临床团队决定即可,不需要和临床前团队沟通。而在小的Biotech,当CMO需要改变临床方案,需要和公司的临床前和整个管理团队沟通。当然还需要和FDA沟通,寿亚平设计的将即将进入临床二期的药,再倒退到临床一期的试验中重新继续爬坡——这也是FDA所见不多的情况。空降的CMO,要说服原来团队改变方案,面临着短期信任难以建立的鸿沟,也面临着专业语言的断层(临床前和临床),寿亚平通过争取“外援”的方式成功说服了内部团队:她找到了参与试验的PI,这些有丰富临床经验的PI,在其所研究的单个病人数据之外,拿到寿亚平整理的其它病人的数据,他们于是和寿亚平一样,对临床数据得出了一致的判断。在公司董事会的成员中,有两位也是有临床背景的MD,寿亚平又将数据分析呈现给他们,也得到了他们的支持。和FDA沟通时,寿亚平同样将大量的临床早期数据和建模分析预判结果提供给他们,争取到了FDA关于临床试验“倒退”的同意。于是,新的增加药物剂量的临床试验开启。Trillium的第二款药是第一款的“备用药”,由于当时股市的低迷,董事会要求管理团队重新考虑开发策略。临床前研究团队出身的高管基于对临床数据的不同解读,建议停止开发这款药。同样,寿亚平根据自己的判断,通过“里应外合”的方式,说服管理层和董事会,继续一期临床,因为以她的分析,这款药的“命运”还需要3-6个月继续的临床试验才能看清楚,过早地使其“夭折”有可能会扼杀一款有巨大潜力的好药。Trilliam的股价在2019年2月22日一波大跌后,低于一块钱,这轮大跌,持续了近一年——到2019年12月13日。寿亚平在两款药上都赌对了,在加大药物剂量后,第一款药的副作用并没有加大,而且效果非常明显。“备用药”的单药效果也远超预期,,在即将被放弃之际,被寿亚平“救活”。随后,Trilliam的股价一飞冲天,从最低谷时一千万美金的市值,在一年内冲到22亿美金,2021年,整个公司都被辉瑞以22.2亿美金的价格收入囊中。-03-寒冬时期的创业从Trillium离职后的寿亚平,开始静下心来想自己下一步要做些什么。最自然的选择是在美国再选择一家有潜力的biotech去做CMO,续写临床开发的优秀案例。但在和中国的生物制药远距离相望十几年后,她感觉是时候看看中国的机会了。她清楚地知道中国临床开发人才很少,自己在这个领域又有多年的经验积累,不参与似乎不太说得过去。直到此刻,她才意识到自己职业的驱动,不是追求安稳,也不再是追逐更高职位的野心,而是“做创造价值的、能改变现状的,有更广泛影响力的事”。怎样把Trillium的故事搬到一个和中国相关的平台上来重现,是寿亚平在寻找的一个把职业和情怀相融合的契机。2022年,寿亚平回国参加会议,和国内一家Biotech的CEO聊天,他一改之前认为的一款药品的生死在PCC阶段就已决定的论调,向寿亚平感叹到:“一个懂临床的好的CMO,只要调整一下临床策略,就会给公司节约很多钱。”她忽然发现,在过去几年的时间里,中国的创新药公司产生的巨大变化。此前,那些在跨国药企做临床前研究的科学家回国创业做CEO,他们经历了对药物开发的认知,从之前只重视临床前阶段到重视临床开发环节。她随即想起,已经有一些知名度的中国的PI,也提到要加强基础科学理论的训练,她感觉到一个“有更多共同语言的时机”已经到来了。也正是在这段时间里,中国早期的创新药公司研发的药物开始进展到了临床阶段。有一些公司在临床开发阶段遇到了瓶颈,这种困难是之前中国创新药发展中欠下的“学费”。2012年前后中国的创新药公司开发的大部分药品是Me-too类药物,这类药物,不管是临床前的理论研究,还是临床阶段的问题,跨国公司早已经蹚出了一条路,做这类药,只需执行力,挑战不大。但导致的问题是,很多创新药公司并没有经历过一款新药的开发,更没有经历过一款药从临床前化合物到进入临床后的种种挑战和变化。一旦药品进入临床试验阶段,一些问题马上开始浮现:一些本可能做出来的药,在临床早期阶段就被放弃;而一些早该被判死刑的药品,却被稀里糊涂地往下推进。更雪上加霜的是,2022年,CDA新的评审规则提高了对Me-too类药物的审批的门槛。2023年6月,嘉和生物旗下PD-1产品的上市申请未获批准,成为首个未获批的PD-1药物;而国内医保谈判,将蜂拥而上的me-too类pd-1产品的价格,砍到一年只有几万人民币的地步,连此前市场预期的百分之一都不到。创新药的寒冬,让一些进展到B轮、C轮融资的企业,融不到钱,上市更遥遥无期;上市的18A企业,股价跌到现金流难以支持两年;一些能够走到IPO的企业,一上市即破发,创新药企已不是时代的幸运儿。一些国内创新药公司,因为国内医保支付的天花板,想要出海在美国开启临床试验,开始找寿亚平咨询。寿亚平开始了解到了国内创新药企的困境,与此同时,她也发现到了自己的经验可以帮助到创新药出海的空白之地。创新药企们砍管线过冬,一些早期临床的项目,无力推进,而这些项目中,按照寿亚平的经验,是可以往下推进的;一些想要出海的创新药企,看到出海做临床试验花费甚巨,也无法继续推进。寿亚平感觉到,国内创新药企经历的这种“困难”和“断层”,是她的职业经验可以“盘活”的。她感觉到自己的创业时机,也已经到来。2022年,她成立了WELLS Therapeutics,以极低成本引进国内创新药企的早期临床项目(IND申报和临床一期),然后WELLS Therapeutics推动海外临床的研发,进展到临床二期数据出来后,如果数据好,再卖给跨国药企。在卖出之后,完成和国内卖家公司的利益分成。半个月之前,震动BD界的一个新闻是,恒瑞的项目被国外一家公司收购后,在临床进展没有任何推进的情况下,以十几倍的价格卖给国际药企。和这家幸运的BD公司不一样的是,WELLS Therapeutics会创造一款药物临床试验的增量和增值,也承担一款药数据不及预期时的风险。2024年初,在JPM的寿亚平,开始她的创业之旅已近二年。比起二十年前,她代表诺华在国内寻找符合条件的实验室时的茫然,如今的中国创新药企业,在跟随性创新上的速度、技术平台的发展已经得到跨国药企的重视。在国际已知的新型靶点上,中国企业大多数都会快速跟随。但更大价值的创造和发掘,最终要进展到临床阶段,这是中国创新药出海的一个新征程,也是寿亚平职业生涯的新征程。免责声明“药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台,主要目的在于分享行业相关知识,传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有,如有侵权,请及时告知,我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦,如果您不点个“在看”或者没设为"星标",我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里,千万不要错过药渡的最新消息哦!
2024年1月初的第一个周末,开始了波士顿冬天的第一场雪。这场雪来得真不是时候,尤其对于需要飞行的人。那个周末,几乎所有波士顿生物制药圈的人士都飞往了旧金山参加一年一度的JPM(摩根大通医疗健康)大会。持续两年多的全球生物制药寒冬,似乎出现了一些暖意。在JPM大会这个资本和产业可能产生最大化学反应的场地,全球生物制药人士不远万里,来这里寻找机会,获取信心。波士顿到旧金山,只有6个多小时的飞行时间,寿亚平也在其中。随后两天她行程极其繁忙,约满了会议——其中,一大半是来自中国Biotech或制药企业的人——而他们经历了至少12个小时的飞行。寿亚平是WELLS Therapeutics(WellsTx)的创始人,这家公司于2022年创立,至今仅有一年多的时间,这家新型的Biotech公司:从中国Biotech和制药企业引进早期临床项目,利用WellsTx团队在全球临床开发中多年的积累,将这些项目从一进临床就针对全球市场制定开发策略,在海外开展早期临床试验,依靠产生的全球数据,验证产品的开发潜力和差异化。然后WellsTx会再将这些产品以不同的交易方式递送给跨国药企去继续做后期的开发。比起一个震撼人心的、从分子开始到百亿市场规模的Biotech创业故事,这是一个逻辑简单、环节不长,似乎没有太多冒险和神话的创业模式。以至于寿亚平在找寻投资人的过程中,她专业、理性和平静的方式,过滤掉了任何夸张和激情,甚至让一些习惯了沉浸于“好故事”的投资人,频频提出一个问题:“这不就是一个临床CRO公司吗?”面对这个被问过很多次的问题,她有些无奈地反复回答:“它是一个创新药公司。”和临床CRO公司本质的区别是,WELLS Therapeutics选择license in一款药去做自主的临床开发,而不是在临床试验环节收这款药的加工费。“创新不只在临床前,临床开发的复杂性,多变性,对药物开发成功的重大影响,和它能创造的巨大价值,都使临床开发在策略和执行中的创新更为重要”。在过去十年,投资人和创业者习惯的“好故事”,不管是me-too还是First in class,对新药物和新疗法这件事过于痴迷,反倒对最终落实到治疗病人的临床效果,着墨甚少。而对于一个疾病,医生考虑的东西和科学家是不一样的,很多临床前的所谓优势、差异化,到了临床都要推倒重来——而临床阶段,恰恰是寿亚平擅长、并且也是近年来中国创新药发展开始遇到难题的领域。了解生物制药全过程的人,会意识到她选择的“创造价值”的这个环节——早期药物的临床试验——是一款真正意义上的创新药的开发过程中,增值曲线最大但确定性最小和最难把控的环节。专注早期临床试验,能够在多变中准确判断、并及时应变推进进程的临床开发人才,不仅需要了解临床,也需要有极其深厚的生物科学理论基础。这类人才就是在美国也很稀缺,他们有很多事业发展的选择:去大药企做高管、在高估值的上市Biotech做CMO;即使这类人才创业,也会把这一环节包裹在一个更具光环的Biophamar故事中,而不会只切入其中一个环节,甚至被人误认为是赚差价的“做BD”或者是“做临床CRO”的低估值的服务性类型。寿亚平的故事性恰恰在于她的经历和选择。一个有近二十五年生物制药的职业生涯,在葛兰素史克、诺华,武田、等跨国药企中工作,曾任诺华制药全球临床研究总监,武田制药全球医学执行总监;后到一家纳斯达克上市的Biotech(Trillium)担任CMO,她经历了一个在美国制药圈有完整职业上升曲线的过程,却在一个大部分人会选择在舒适领域享受专家身份的年龄,在生物制药繁华周期的尾声时,选择“逆流而上”去创业,她内心的动力究竟是什么?寿亚平谈及的她内心中的创业时机和选择逻辑,是“自己的经验和内心是否准备好”,而不是以大周期的顺流和逆流来决定。不会讲宏大创业故事的寿亚平,讲起临床试验设计的种种方案,却神采飞扬。她拿着一支笔,在纸上,画出一款药物的增值曲线;谈及她职业生涯中,参与的众多项目中各种各样的“去惊化险”的经历,比如怎样以科学为依据制定差异化开发策略应对激烈竞争,怎样设计以小概全的临床试验,快速取得有效数据,怎样在靶向疗法中开发新一代的疗效终点为验证更有效的二代抑制剂服务,而之前她的这些经验,能让她在美国大药企和Biotech中创造价值,得到团队的信任。直到过去两年,她看到一家中国大型药企,在转型创新药生产的数年来,纸上的密密麻麻的管线,她意识到她的职业经验,可能会嵌入到中国创新药出海的环节中。“这对我是一个合适的时机。中国Biotech已经产生了大量不错的管线,但它们现阶段无力(在海外)推进,而在美国的临床试验,又是我擅长的领域。MNC也在不断引进管线的过程中——市场上不缺可加工的‘原石’,也不缺识货的买家”。她避开的中国创新药的十年繁华,在近两年泡沫破灭。但繁华过后并非一地狼藉,反倒会出现一些经过雕琢后、可能会再次绽放价值的“原石”。一位和寿亚平同一时间抵达旧金山的中国生物制药领域投资人,在上万人的会场中和她并无交集。但他从另一个角度发现了这一阶段的Biotech创业,出现了和寿亚平类似的职业背景雄厚的创始人,凭借细分领域的专业经验,在一个更冷静的周期里和不同的时空里,用自己的方式,投入创新药“九死一生”的游戏。01职业生涯前半程、也是中国创新药繁荣发展的十年2007年,在国际药企诺华工作的寿亚平,被派往中国负责一个项目。因发明跨时代的癌症靶向治疗药物格列卫而名声大噪的诺华在当年建立了中国研发中心,是第一个在中国成立研发中心的外企。诺华看中中国的广大市场,当时诺华的一款新药在全球开展临床三期,诺华计划让中国参与到这个三期临床试验中来。但当年因为药监局的改革尚未开启,新药临床试验(非早期,早期临床试验在2013年才被允许)的审批要三报三批,诺华的那个药物没有赶得上全球临床试验的进度,当临床试验的批件批下来,全球病人入组早就结束了。最终诺华只能在全球三期完成后在中国重启了一个独立的临床三期。那时在计划全球三期时,因入组病人的试验样本不能运出中国,需要在中国当地找一个可以做检测的实验室来支持疗效终点的评估。即便这么简单的任务,却让寿亚平头疼不已。那时,中国尚未有满足条件的本土实验室,很少几家在中国已部局的跨国CRO也是“初来乍到”,在中国的运营还不成熟。正好在广东有一个叫金域医学检验中心的企业,依托广州医学院建立的,创始人有新加坡MBA的背景,对国际标准有一定的了解,也看到了和国际接轨的重要性和商机,“像一张白纸,但非常配合。”寿亚平和她的诺华同事们和金域一起开启了实验室的建立。后来,这家检验中心就是如今大名鼎鼎、在2017年上市的金域医学的前身。做完这个项目后,寿亚平就回到了美国。那时的她虽然隐约感觉到,以后的职业发展可能会和中国产生链接,但当时并不是一个合适的时机,她找不到可以切入的领域。像她这样在九十年代后期在海外拿生物制药博士学位的背景的人,在未来十年,一般会踏上两条职业道路。一是按部就班,在国外大药企一路做到退休;还有一条道路是,在大药企工作几年做到总监等职位后,2007年前后回中国发展。这批人才一般先在药明康德等已经接上国际大药企生意的CRO工作,然后赶上2015年毕井泉开启的药监改革后的中国生物制药的蓬勃发展期,随后到达职业发展的顶峰——成为上市企业的创始人或高管。2007年短暂回国的寿亚平,在其后的14年里,想当然地被人认为是坚定选择第一条道路的人。在国际大药企的职业生涯,即便有压力,但也有一种按部就班的稳定。她在葛兰素史克、诺华,武田、等跨国药企中工作,曾任诺华制药全球临床研究总监,武田制药全球医学执行总监。在中国创新药加速发展的十年里,她却在这场热闹之外。2012年,她到了武田制药,此后的近十年时间,和中国的联系较少,但中国创新药的环境和产业发展,有了翻天覆地的变化,开始嵌入国际生物制药发展的大环境中。2014年开始,国家药监局同意跨国药企在中国开展早期临床试验,寿亚平的前东家诺华,成了第一个吃螃蟹的人。2015年,毕井泉担任国家药监局局长后,开启了一系列药监系统的改革,新药IND不再进行长达数年的三报三批,越来越多的创新药不仅能加入全球临床试验,而且在中国和全球能同步上市。而在改革之前,创新药在中国上市比国际上市晚了五年,都成了一个了不起的成就,有业内人士描述当年业界夸赞格列卫的一句描述:“格列卫在中国上市,只比全球晚了五年”。据当年参与改革的人透露,推动跨国药企在中国开启临床试验,中国顶级的临床医生是推动力之一。北大医学院的一位教授,曾向改革者传递了要参与全球创新药临床试验的愿望,他们迫切地希望能够提高自己的科研水平,加入到全球创新的队列中去。在过去十年,因为中国市场病人众多,中国出了一批顶级的PI,例如在肺癌领域,已在全球临床研究中占据一席之地,在国际的高级别医学会议中,中国医生的面孔频频出现。但中国PI的参与,大多还是在药物发现的中后期。寿亚平回忆,当年跨国药企在中国的临床试验,是总部制定好策略,设计好方案,然后由各个国家的临床试验团队负责执行,中国大多数的临床人才,参与创新药开发的过程中,实际操作能力比较强,但在基础理论,科学背景,和药物开发的策略制定上,稍显薄弱。以至于在近期,寿亚平回国参与一场活动时,和国内学术界一位知名的PI聊天,对方表示:“感觉自己的价值感还不够,虽然是最早能看到药品在病人治疗过程中产生效果的人,但当一款药成功了之后,没有人会说这款药是自己做出来的。”一款知名药物的发现,最终还是留给当初做早期临床最早发现药的临床潜力的人,早期临床研究者需要极强的科学训练,这也是中国大部分临床医生在接受医学训练时缺少的。但中国最优秀的顶级PI,已有强烈的需求和足够的经验,想要投身FIC药物的早期发现。在过去十年在美国医药界的职业发展生涯中,寿亚平的学术背景和职业经验,恰恰链接临床前研究和临床试验两个阶段。即便在国外大药企工作的人,早期药物研发和临床试验的工作,是相对封闭和割裂的。2006年前后,投身中国创新药发展的海归们,大部分来自跨国药企临床前人才。02Biotech的CMO职业生涯,一款药定生死在大外企工作了近二十年,几乎没有人认为寿亚平的职业生涯会有什么变化,在某种程度上,她已经抵达美国生物制药职位的一个舒适区中。但在2018年,她做出了一个选择,有很大的挑战,但又似乎是在事业发展的情理之中——到一家已上市的名叫Trilliam的Biotech担任CMO(首席医学官)。在美国生物制药生态中,一般有点野心的大外企白人男性高管想要挑战自己的职业生涯,会选择到一家有潜力的Biotech中,担任CMO这个举足轻重的职位——往往,在小公司里,一个CMO对管线推进的决策和执行能力,决定一款药的前景,也意味着决定一家公司的生死——因为在美国的成熟市场环境里的Biotech,管线并不多。而在同时期的中国,因为资本的快速涌入,一个初创Biotech动辄7、8条管线,有的Biotech在巅峰时期,管线有几十条之多,这种多管线、高估值、上二级市场的方式,成为当年中国Biotech繁荣期的一种特殊现象。Trilliam像美国其它的Biotech一样,只有两款进入临床一期的药,需要在二级市场上持续不断的融资,才能维持公司的生存。而进入临床的药物的数据,往往是决定其股价最关键因素。从事临床转化医学的寿亚平,习惯对于药品早期临床阶段的数据做大量研究,结合科学机理,临床前数据,和建模分析,对数据做出解读。美国的大公司和Biotech,重视从药物的早期临床数据中,判断一款药物的未来,建立今后的开发路径。寿亚平谈及自己在国际药企的重要经验是,一般在开始做肿瘤药物的一期试验时,要通过有效的设计,使药物的安全性和初步疗效的结果,能更快更清晰地预告整个药品的开发潜力。“在临床一期的时候,这款药没有死掉,是非常重要的一步;随后一款药不成功的可能性虽然也不小,但到了二期、三期的时候,成功率会逐步增加,从二期到三期成功概率大约在百分之六七十。”而在同时期,中国生物制药界的投资人和大多数从业者,认为药物的命运在PCC(临床前候选化合物)时期就注定了,早期临床是他们忽略的、只认为是验证安全性的一个阶段。而且在很长的一段时间内,中国的biotech公司,并不认为临床阶段是重要的。在大公司做临床转化高管的工作,只需要对药物开发的进程负责,但担任Biotech的CMO,还要担起公司融资的重要责任。2018年,她一担任CMO时,马上面临了一个棘手的情况。Trilliam有一款CD47的药物,已经做了三年,这个靶点当年被外界非常看好,构成Trilliam公司股价的一个基本面。但在临床一期时,病人出现了血小板降低的一个安全信号。基于安全性考虑,公司的临床团队将药物剂量降低,在爬坡试验完成后,设计了12组不同适应症的扩展方案,但每组方案的药效信号都不强——这意味着,降低剂量保证安全时,药物的疗效随之降低。当数据出来后,市场对这个产品的信心大减。寿亚平在来Trilliam之前,曾经仔细研究过这款药的早期临床数据,从数据分析,感觉药还是不错的,有被救回来的希望。她上任后,改变临床策略,积极实施新的临床方案。但在等待新的临床数据产生的过程中,市场继续走低,股价跌至低谷。第一次加盟小公司的她,心里有点慌,之前的上司伸出橄榄枝,要她回大药企。但她相信自己对这个药的判断。她对前上司回应:“药还是不错的,再等等,看看接下来的数据。”Trilliam的高管除了寿亚平,几乎都来自临床前研究团队,临床前研究团队的思维逻辑是从1到2到3,逻辑是线性的闭环。但临床研究团队,会根据临床数据和其他多元的考虑,进行兼并式的综合性判断,两种不同的思维逻辑,彼此说服非常艰难。对于Trillium的第一款药,寿亚平根据临床经验直觉,研究了大量早期数据和病人的用药历史后,感觉病人服药后血小板降低的副作用是有限可控的,加大剂量后,情况不会更坏。之前在跨国药企工作时,一款药在临床阶段怎样推进,由临床团队决定即可,不需要和临床前团队沟通。而在小的Biotech,当CMO需要改变临床方案,需要和公司的临床前和整个管理团队沟通。当然还需要和FDA沟通,寿亚平设计的将即将进入临床二期的药,再倒退到临床一期的试验中重新继续爬坡——这也是FDA所见不多的情况。空降的CMO,要说服原来团队改变方案,面临着短期信任难以建立的鸿沟,也面临着专业语言的断层(临床前和临床),寿亚平通过争取“外援”的方式成功说服了内部团队:她找到了参与试验的PI,这些有丰富临床经验的PI,在其所研究的单个病人数据之外,拿到寿亚平整理的其它病人的数据,他们于是和寿亚平一样,对临床数据得出了一致的判断。在公司董事会的成员中,有两位也是有临床背景的MD,寿亚平又将数据分析呈现给他们,也得到了他们的支持。和FDA沟通时,寿亚平同样将大量的临床早期数据和建模分析预判结果提供给他们,争取到了FDA关于临床试验“倒退”的同意。于是,新的增加药物剂量的临床试验开启。Trillium的第二款药是第一款的“备用药”,由于当时股市的低迷,董事会要求管理团队重新考虑开发策略。临床前研究团队出身的高管基于对临床数据的不同解读,建议停止开发这款药。同样,寿亚平根据自己的判断,通过“里应外合”的方式,说服管理层和董事会,继续一期临床,因为以她的分析,这款药的“命运”还需要3-6个月继续的临床试验才能看清楚,过早地使其“夭折”有可能会扼杀一款有巨大潜力的好药。Trilliam的股价在2019年2月22日一波大跌后,低于一块钱,这轮大跌,持续了近一年——到2019年12月13日。寿亚平在两款药上都赌对了,在加大药物剂量后,第一款药的副作用并没有加大,而且效果非常明显。“备用药”的单药效果也远超预期,,在即将被放弃之际,被寿亚平“救活”。随后,Trilliam的股价一飞冲天,从最低谷时一千万美金的市值,在一年内冲到22亿美金,2021年,整个公司都被辉瑞以22.2亿美金的价格收入囊中。03寒冬时期的创业从Trillium离职后的寿亚平,开始静下心来想自己下一步要做些什么。最自然的选择是在美国再选择一家有潜力的biotech去做CMO,续写临床开发的优秀案例。但在和中国的生物制药远距离相望十几年后,她感觉是时候看看中国的机会了。她清楚地知道中国临床开发人才很少,自己在这个领域又有多年的经验积累,不参与似乎不太说得过去。直到此刻,她才意识到自己职业的驱动,不是追求安稳,也不再是追逐更高职位的野心,而是“做创造价值的、能改变现状的,有更广泛影响力的事”。怎样把Trillium的故事搬到一个和中国相关的平台上来重现,是寿亚平在寻找的一个把职业和情怀相融合的契机。2022年,寿亚平回国参加会议,和国内一家Biotech的CEO聊天,他一改之前认为的一款药品的生死在PCC阶段就已决定的论调,向寿亚平感叹到:“一个懂临床的好的CMO,只要调整一下临床策略,就会给公司节约很多钱。”她忽然发现,在过去几年的时间里,中国的创新药公司产生的巨大变化。此前,那些在跨国药企做临床前研究的科学家回国创业做CEO,他们经历了对药物开发的认知,从之前只重视临床前阶段到重视临床开发环节。她随即想起,已经有一些知名度的中国的PI,也提到要加强基础科学理论的训练,她感觉到一个“有更多共同语言的时机”已经到来了。也正是在这段时间里,中国早期的创新药公司研发的药物开始进展到了临床阶段。有一些公司在临床开发阶段遇到了瓶颈,这种困难是之前中国创新药发展中欠下的“学费”。2012年前后中国的创新药公司开发的大部分药品是Me-too类药物,这类药物,不管是临床前的理论研究,还是临床阶段的问题,跨国公司早已经蹚出了一条路,做这类药,只需执行力,挑战不大。但导致的问题是,很多创新药公司并没有经历过一款新药的开发,更没有经历过一款药从临床前化合物到进入临床后的种种挑战和变化。一旦药品进入临床试验阶段,一些问题马上开始浮现:一些本可能做出来的药,在临床早期阶段就被放弃;而一些早该被判死刑的药品,却被稀里糊涂地往下推进。更雪上加霜的是,2022年,CDA新的评审规则提高了对Me-too类药物的审批的门槛。2023年6月,嘉和生物旗下PD-1产品的上市申请未获批准,成为首个未获批的PD-1药物;而国内医保谈判,将蜂拥而上的me-too类pd-1产品的价格,砍到一年只有几万人民币的地步,连此前市场预期的百分之一都不到。创新药的寒冬,让一些进展到B轮、C轮融资的企业,融不到钱,上市更遥遥无期;上市的18A企业,股价跌到现金流难以支持两年;一些能够走到IPO的企业,一上市即破发,创新药企已不是时代的幸运儿。一些国内创新药公司,因为国内医保支付的天花板,想要出海在美国开启临床试验,开始找寿亚平咨询。寿亚平开始了解到了国内创新药企的困境,与此同时,她也发现到了自己的经验可以帮助到创新药出海的空白之地。创新药企们砍管线过冬,一些早期临床的项目,无力推进,而这些项目中,按照寿亚平的经验,是可以往下推进的;一些想要出海的创新药企,看到出海做临床试验花费甚巨,也无法继续推进。寿亚平感觉到,国内创新药企经历的这种“困难”和“断层”,是她的职业经验可以“盘活”的。她感觉到自己的创业时机,也已经到来。2022年,她成立了WELLS Therapeutics,以极低成本引进国内创新药企的早期临床项目(IND申报和临床一期),然后WELLS Therapeutics推动海外临床的研发,进展到临床二期数据出来后,如果数据好,再卖给跨国药企。在卖出之后,完成和国内卖家公司的利益分成。半个月之前,震动BD界的一个新闻是,恒瑞的项目被国外一家公司收购后,在临床进展没有任何推进的情况下,以十几倍的价格卖给国际药企。和这家幸运的BD公司不一样的是,WELLS Therapeutics会创造一款药物临床试验的增量和增值,也承担一款药数据不及预期时的风险。2024年初,在JPM的寿亚平,开始她的创业之旅已近二年。比起二十年前,她代表诺华在国内寻找符合条件的实验室时的茫然,如今的中国创新药企业,在跟随性创新上的速度、技术平台的发展已经得到跨国药企的重视。在国际已知的新型靶点上,中国企业大多数都会快速跟随。但更大价值的创造和发掘,最终要进展到临床阶段,这是中国创新药出海的一个新征程,也是寿亚平职业生涯的新征程。来源 | 深蓝观(药智网获取授权转载)撰稿 | 王晨责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。商务合作 | 张武龙 13368443108(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
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