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首次获批日期2002-11-30 |
100 项与 通化华夏药业有限责任公司 相关的临床结果
0 项与 通化华夏药业有限责任公司 相关的专利(医药)
该研究揭示了肠道微生物群在艾司西酞普兰治疗抑郁症患者的疗效机制中发挥了重要作用,有助于优化针对肠道微生物群和血液代谢组的抗抑郁治疗策略,为抗抑郁治疗提供了一个全新的视角。
近日,首都医科大学附属北京安定医院王刚教授团队在《Microbiome》杂志在线发表了题为“Multi-omics reveal microbial determinants impacting the treatment outcome of antidepressants in major depressive disorder”的研究论文。
该研究采用肠道微生物组联合代谢组的多组学技术分析了抗抑郁药物对抑郁症患者肠道微生物、粪便代谢和血液代谢的影响及它们之间的相互作用,发现抗抑郁药会影响肠道菌群,但这种影响因人而异,并且基线肠道微生物特征可以预测药物疗效。这项研究为优化抑郁症治疗、提高抗抑郁药物疗效开辟了新的途径。附属北京安定医院王亚萍博士、周晶晶副主任医师为共同第一作者,王刚教授和杨健研究员为共同通讯作者。
抑郁症是一种慢性致残性的精神疾病,该团队之前的研究已经证明肠道微生物紊乱与抑郁症密切相关。目前,选择性5-羟色胺再摄取抑制剂是抑郁症的一线治疗选择,但是这类药物治疗的缓解率通常不足1/3。影响抗抑郁药物疗效的因素众多,既往研究表明肠道微生物与抗抑郁药物之间存在复杂的交互作用,但其在抗抑郁药物靶标发现中扮演的角色和发挥的作用目前尚不清楚。
该研究纳入了项目组前期建立的抑郁症人群队列中的110例抑郁症患者,观察患者经抗抑郁药艾司西酞普兰(选择性5-羟色胺再摄取抑制剂)治疗12周后,肠道微生物组、粪便代谢组和血液代谢组的变化,以及药物治疗缓解组和未缓解组的肠道微生物差异,采用宏基因深度测序联合非靶向代谢组学进行多组学研究。
研究发现,艾司西酞普兰可以通过上调抑郁症患者血浆中缺失的氨基酸和下调血浆中富集的脂肪酸,从而改善抑郁症患者异常的血液代谢。除此之外,还发现艾司西酞普兰对肠道微生物有类似抗生素的抑菌效应,在用药之后肠道微生物的多样性和功能都有明显的下降,值得一提的是,这种多样性和功能的下降主要发生在用药12周后未缓解的患者中。因此,研究人员推测用药后缓解的患者对艾司西酞普兰的抑菌效应具有更好的抵抗能力。基于这一推测,他们比较了用药前这两类患者(缓解者和未缓解者)的菌群差异,结果表明在用药前缓解者的肠道微生物多样性要明显高于未缓解者,且有更多的有益微生物。通过构建机器学习模型,他们发现用药前患者的肠道微生物组基因能够较好地预测艾司西酞普兰的药物疗效。
艾司西酞普兰治疗缓解组和未缓解组的基线微生物组比较
上述工作揭示了肠道微生物群在艾司西酞普兰治疗抑郁症患者的疗效机制中发挥了重要作用,有助于优化针对肠道微生物群和血液代谢组的抗抑郁治疗策略,为抗抑郁治疗提供了一个全新的视角。
该研究得到科技创新2030-重大项目(2021ZD0200600)、国家自然科学基金(82171526)、首都临床特色诊疗技术研究及转化应用专项(Z221100007422049)、北京市百千万人才(2020A38)和北京临床资源生物库-精神障碍(BBCR-MD)等项目资助。
王刚,教授,主任医师,博士研究生导师,首都医科大学附属北京安定医院院长,国家精神心理疾病临床医学研究中心主任,附属北京安定医院抑郁症治疗中心、药物临床试验机构主任,首都医科大学人脑保护高精尖中心副主任。主要研究方向为心境障碍的发病机制及临床诊疗。担任国际双相障碍协会(ISBD)全球理事/中国分会主席、中国心理卫生协会副理事长兼秘书长,中国医师协会精神科分会副会长,中国医疗保健国际交流促进会精神卫生分会副主任委员兼秘书长、中国医院协会精神病医院管理分会副主任委员、北京医学会抑郁障碍分会主任委员。作为项目负责人承担国家重点研发计划、国家自然科学基金等多项课题,发表高水平论文数十篇。先后获得北京市科委创新型重大科技进展奖、中华医学科技奖一等奖和三等奖、华夏医学科技奖一等奖、北京医学科技奖二等奖等多项奖励。
杨健,研究员,博士研究生导师,首都医科大学附属北京安定医院科技处副处长。主要研究方向为抑郁症的生物标记物和创新诊疗技术研究。兼任北京医学会抑郁障碍分会常委、中华医学会肠外肠内营养学分会脑健康营养协作组副组长、中华医学会精神病学分会精准医学研究协作组委员等。主持多项国家级和省部级课题,累计发表论文60余篇,其中SCI论文40余篇,获得华夏医学科学技术奖一等奖、北京医学科技奖三等奖等多项奖励。
![Microbiome:发文阐述肠道微生物在抗抑郁药治疗中的作用](https://synapse-tour-cdn-zhihuiya-com.libproxy1.nus.edu.sg/synapse/open_resource/news_image/prod/data/news/image/7735/f29b/eb41/f55c/7735f29beb41f55c.png)
盐酸普拉格雷片(商品名为Efient)是由第一三共株式会社和礼来合作开发的P2Y12受体拮抗剂抗血小板药物,2009年起相续在欧盟、美国、日本等全球多个国家和地区获得批准上市,该产品尚未在国内上市。专利号为01815108.6、优先权日为2000年7月6日、申请日为2001年7月3日、授权公告日为2005年8月10日、名称为“氢化吡啶衍生物酸加成盐”,专利权人为第一三共株式会社和宇部兴产株式会社的发明专利,权利要求1和权利要求2分别保护了2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(即普拉格雷)盐酸盐和马来酸盐。针对本专利,华夏生生大药房(北京)有限公司于2011年12月21日向原国家知识产权局专利复审委员会提出了无效宣告请求。经审查,专利复审委员会于2012年12月21日作出第19771号无效宣告请求审查决定。该决定认为本专利不具备创造性,宣告全部无效。第一三共株式会社和宇部兴产株式会社不服,提起行政诉讼。北京市第一中级人民法院认定本专利不具备创造性,判决维持专利复审委员会作出的第19771号决定。第一三共株式会社和宇部兴产株式会社不服,再次提起上诉。北京市高级人民法院二审判决撤销一审判决,撤销第19771号审查决定并判令专利复审委员会就华夏公司对本专利所提无效宣告请求重新作出审查决定。之后,国家知识产权局不服,向最高人民法院申请再审。最高人民法院再审判决撤销二审判决、维持一审判决。一、无效程序专利复审委员会于2012年12月21日作出第19771号无效宣告请求审查决定就本专利权利要求1和2而言,涉及普拉格雷这一具体化合物的盐酸盐和马来酸盐。证据2和证据3已经公开了普拉格雷的药学上可接受盐的技术方案。本专利权利要求1和2与证据2和证据3技术方案的区别在于,本专利权利要求1和2分别将药学上可接受盐具体限定为盐酸盐和马来酸盐。证据2或证据3的通式(I)化合物可以形成酸式加成盐,列举实例包括盐酸、马来酸等;并且也记载了式(I)化合物的盐酸盐和马来酸盐的制备方法。而190号化合物(即普拉格雷)是证据2和证据3式(I)中的优选化合物,因此,证据2和证据3实际上已经给出了作为其公开化合物之一的第190号化合物可以形成所述多种具体盐,包括盐酸盐和马来酸盐的启示。因此,权利要求1和2的技术方案实际是在证据2或证据3的现有技术公开的“药学上可接受盐”这一较大范围中,具体选择了盐酸盐和马来酸盐这两种具体方案而形成的选择发明。而选择发明创造性的判断,关键在于考虑其相对于所述现有技术取得了何种预料不到的技术效果。关于技术效果。本专利说明书记载:2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的酸加成盐(特别是盐酸或马来酸盐)具有良好的口服吸收性、代谢活性和血小板凝集抑制作用,毒性弱,而且因其良好的保存和处理稳定性,作为药物[优选血栓或栓塞引起的疾病(特别优选血栓形成或栓塞)的预防或治疗药物(特别是治疗药物)]是有用的;说明书同时记载:本发明提供具有良好血小板凝集抑制作用的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的酸加成盐(特别是盐酸或马来酸盐);说明书试验例1测定了普拉格雷盐酸盐和自由体在狗口服给药后AUC和Cmax值的对比数据,结果显示盐酸盐相对于自由体AUC和Cmax都变大;试验例2-3测定了普拉格雷盐酸盐、马来酸盐和自由体对血小板凝集抑制作用的对比数据,结果显示普拉格雷盐酸盐、马来酸盐相对于自由体,对小板凝集抑制作用增强。以上对比实验仅仅说明普拉格雷盐酸盐、马来酸盐相对于普拉格雷游离碱在口服吸收性、代谢活性和血小板凝集抑制作用方面的改进,然而,本专利说明书并没有证据表明且专利权人也未主张本专利的普拉格雷盐酸盐、马来酸盐相对于现有技术,即上述证据2或证据3中公开的“药学上可接受盐”范围内的其他盐在口服吸收性、代谢活性和血小板凝集抑制作用方面具有何种预料不到的技术效果。而对于说明书所主张的本专利盐在毒性、保存和处理稳定性方面的效果,本专利甚至没有给出任何说明其存在所述效果的实验证据,更不用说在这些方面相对于所述现有技术取得了何种改进或进步。在此基础上,由于本专利说明书以及专利权人均未提供能够证明本专利权利要求1-2的普拉格雷的盐酸盐和马来酸盐相对于证据2或证据3的现有技术取得了预料不到的技术效果的证据,因此权利要求1-2相对于证据2或证据3不具备创造性,不符合专利法第二十二条第三款的规定。权利要求3保护含有权利要求1或2的盐化合物作为有效成分的药物,权利要求4-6将其中药物的用途进一步限定为用于预防或治疗温血动物,尤其是人的血栓形成或栓塞引起的疾病。权利要求7-9保护权利要求1或2的盐在制造用于预防或治疗温血动物,尤其是人的血栓形成或栓塞引起的疾病的药物中的用途。同时,证据2和证据3也记载了式(I)化合物可用于预防和治疗血栓和栓塞,以及它们的药物组合物及制备方法。因此,在权利要求1和2不具备创造性的情形下,权利要求3-9也不具备创造性,不符合专利法第二十二条第三款的规定。最终,专利复审委员会决定:宣告本专利无效。二、司法程序再审诉讼当事人再审申请人(一审被告、二审被上诉人):国家知识产权局被申请人(一审原告、二审上诉人):第一三共株式会社(以下简称三共会社)被申请人(一审原告、二审上诉人):宇部兴产株式会社(以下简称宇部会社)一审第三人:华夏生生大药房(北京)有限公司(以下简称华夏公司)1、一审回顾北京市第一中级人民法院(2013)一中知行初字第2469号判决(2014年7月18日)三共会社和宇部会社不服上述决定,向北京市第一中级人民法院提起诉讼。一审法院认为,本案的争议焦点在于权利要求1、2的创造性问题。三共会社和宇部会社首先主张专利复审委员会关于最接近的现有技术认定错误,证据2或证据3的目的在于提供通式(I)所示的化合物(包括普拉格雷)本身,对于化合物药学上可接受的盐仅仅是一般性说明,没有公开普拉格雷药学上可接受的盐,因此,最接近的现有技术应该选择普拉格雷的游离碱,而不是普拉格雷药学上可接受的盐,在最接近的现有技术认定错误的情况下,进而关于预料不到的技术效果的认定错误。首先,证据2或证据3并非只是公开了通式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐,且明确公开了普拉格雷药学上可接受的盐的技术方案。其次,对于最接近的现有技术,《专利审查指南》第3.2.1.1节中明确规定了最接近的现有技术应首先考虑技术领域相同或相近的现有技术,证据2或3中公开了普拉格雷的游离碱及其药学上可接受的盐,相比普拉格雷的游离碱,显然普拉格雷药学上可接受的盐与普拉格雷的盐酸盐、马来酸盐技术领域更加接近。因此,专利复审委员会选择普拉格雷药学上可接受的盐为最接近的现有技术是合适的,三共会社和宇部会社的上述主张不具有事实和法律依据,对此不予支持。三共会社和宇部会社还主张反证2至反证4的内容证明了本领域中游离化合物成盐后的性质难以预测,甚至往往劣于游离化合物,而本专利却意外发现本专利化合物的盐酸盐和马来酸盐相对于游离化合物效果更好。首先,如上所述,最接近的现有技术应确定为普拉格雷药学上可接受的盐而非普拉格雷的游离碱,反证2至反证4的内容并非教导游离化合物成盐后各盐之间互相难以预期性质,也并非教导游离化合物成盐后各盐全都性质劣于游离化合物,因此,上述教导并无助于证明盐酸盐和马来酸盐相对于其它盐具有预料不到的技术效果。其次,反证2中公开了盐形式能赋予化合物更大的水溶性,而水溶性好的药物显然将更有利于药物在体内的吸收,因此,在证据2或3公开了普拉格雷药学上可接受的盐这一大范围的前提下,本领域技术人员有动机考察各常见盐的药学性质进而得到权利要求1或2的技术方案,三共会社和宇部会社并未提供证据证明盐酸盐和马来酸盐相对于其它盐具有预料不到的技术效果。因此,三共会社和宇部会社的上述主张不具有事实依据,对此不予支持。三共会社和宇部会社还主张本专利说明书中记载了普拉格雷的盐酸盐或马来酸盐的熔点显著高于普拉格雷游离碱的熔点,说明普拉格雷的盐酸盐或马来酸盐的稳定性显著高于普拉格雷游离碱稳定性,在此基础上,进一步提交的关于普拉格雷的盐酸盐或马来酸盐的稳定性显著高于普拉格雷其它盐的反证1应该被接受。化合物的熔点是指化合物由固态转化为液态时的温度,熔点高只能说明热稳定性较高并不能代表储存稳定性高,因为储存稳定性还涉及化合物耐光照、耐潮湿等性质,因此本专利说明书中虽然记载了本专利的酸加成盐具有优良的存储稳定性,但并无数据支持,本领域技术人员无法确信,在此基础上三共会社和宇部会社进一步提交的反证1即使能证明普拉格雷的盐酸盐或马来酸盐的稳定性显著高于普拉格雷其它盐,但不能作为本专利具有创造性的依据。专利复审委员会选择普拉格雷药学上可接受的盐为最接近的现有技术是合适的,三共会社和宇部会社的上述主张不具有事实和法律依据,对此不予支持。此外,三共会社和宇部会社主张如权利要求1、2被认定为不具有创造性,不再坚持主张权利要求3-9具有创造性。鉴于一审法院已经认定权利要求1、2不具备创造性,故权利要求3-9也不具备创造性。综上,北京市第一中级人民法院判决维持专利复审委员会作出的第19771号决定。2、二审回顾北京市高级人民法院(2015)高行(知)终字第2879号判决(2016年7月13日)三共会社和宇部会社不服上述决定,向北京市高级人民法院提起上诉。二审法院认为,专利法第二十二条第三款规定,发明专利的创造性,是指同申请日以前已有的技术相比,该发明有突出的实质性特点和显著的进步。本案无效请求人华夏公司针对本专利提出无效宣告请求时已经指出,本专利说明书记载的内容并非针对所述化合物的药学上可接受的盐这一最接近的现有技术,因此本专利相对于证据2或证据3没有取得有益技术效果。这一无效理由已经能够确定无效请求人认为,本专利为选择发明,而且各方当事人就此一焦点问题进行了主张和答辩,专利复审委员会就此进行了审理并作出结论。专利复审委员会根据当事人的请求和答辩实质进行审理和裁判即符合审理要求,并不当然要求专利复审委员会在审理时必须明确本专利是选择发明。因此专利复审委员会对本案的审理并未违反听证原则,而且三共会社和宇部会社关于专利复审委员会违反听证原则的上诉理由也缺乏证据支持,二审法院对其相应上诉理由不予支持。根据证据2或证据3的教导,现有技术中实际已经给出了普拉格雷游离碱及其可药用盐化合物的方案,本专利选择了其中两种盐,属于选择发明,因此判断本专利的创造性需要证明其选择具有预料不到的技术效果。这种选择的创造性判断应当是将本专利技术方案与其他普拉格雷可药用盐效果进行比较,专利复审委员会对此认定正确。但是现有技术中并没有提供具体的普拉格雷可药用盐的明确效果,而证据2或证据3给出的是通式化合物及其可药用盐,优选化合物中包括普拉格雷,本领域技术人员基于通常的认知可以预测,普拉格雷及其可药用盐有基本相同的技术效果,因此本专利说明书将本专利限定的普拉格雷盐酸盐、马来酸盐与普拉格雷游离碱的效果进行对比,以说明本专利在技术上的进步性,符合将本专利技术方案与最接近现有技术进行对比的方法。专利复审委员会认为本专利应当与普拉格雷可药用盐的技术效果进行对比以确定其创造性,虽然并无不当,但是其将普拉格雷和普拉格雷可药用盐的技术效果加以区分,缺乏事实依据,也违背了本领域技术人员通常的认知,二审法院对此予以纠正。鉴于专利复审委员会在对普拉格雷可药用盐的技术效果方面的认定缺乏事实基础,进而其要求将本专利技术方案与普拉格雷可药用盐的技术方案进行对比缺乏可操作性且违背本领域技术人员通常的认知,因此其对本专利说明书中记载的本专利技术方案相对于普拉格雷游离碱或者本领域技术人员通常认知的与其效果等同的可药用盐本身是否具有预料不到的技术效果没有进行认定,因此其应当重新对此进行认定再作出本专利技术方案是否具备创造性的决定,据此二审法院对本专利是否具有创造性的理由不再评述。综上,二审法院判决撤销一审判决,撤销第19771号审查决定并判令专利复审委员会就华夏公司对本专利所提无效宣告请求重新作出审查决定。3、再审要点最高人民法院(2019)最高法行再60号判决(2020年6月5日)国家知识产权局不服上述决定,向最高人民法院申请再审获行政裁定提审该案,现已审理终结。最高人民法院认为,本案的争议焦点是本专利相对于现有技术是否具有预料不到的技术效果。专利复审委员会审查和一审、二审审理期间,确定的最接近现有技术是证据2和3记载的其他普拉格雷药学上可接受盐,对此各方皆无异议。通常情况下化合物药学上可接受盐可以改变药物游离状态下的部分物理化学性质,不同药学可接受的盐会给化合物带来不同的物理化学特性,包括水溶性和稳定性等,进而改变化合物药动学过程,对化合物作用的强度造成影响。本案中,本专利技术方案相对于证据2和证据3,主要在于优选了盐酸盐和马来酸盐两种可药用盐,本领域技术人员根据证据2和证据3权利要求、说明书记载,结合本领域技术人员的一般认识,可以得出普拉格雷化合物、游离碱及其可药用盐都可以起到血小板凝集抑制作用,但不同状态下口服吸收性、代谢活性等效果不同的结论,在证据2或3公开了普拉格雷药学上可接受的盐的前提下,考察各常见盐的药学性质进而得到权利要求1或2的技术方案,是本领域技术人员基于本领域普遍存在的动机作出的常规选择。在案现有证据均无法证明本领域技术人员会对普拉格雷游离碱与普拉格雷药学上可接受盐的效果有基本一致的预期,本专利说明书也未就选择普拉格雷游离碱进行比对提供充足理由,在此情况下,本专利将普拉格雷盐酸盐、马来酸盐与普拉格雷游离碱的效果进行对比,不足以证明普拉格雷盐酸盐、马来酸盐相比证据2、证据3所公开的其他药学上可接受盐具有预料不到的技术效果。最高人民法院最终判决撤销二审判决、维持一审判决。本文由「新药前沿」微信公众号根据公开资料整理编辑,欢迎个人转发至朋友圈。媒体或机构转载授权请在「新药前沿」微信公众号留言公众号名称,审核通过后开通白名单获取转载授权,转载请标识来源。免责声明:本文仅作信息交流之目的,非投资建议或者治疗方案推荐,「新药前沿」微信公众号不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。限于作者水平和专业知识所限,如有谬误,欢迎指正!
8月9日,药监局发布最新一批药品批准证明文件待领取信息,其中盐酸贝尼地平片迎来首家过评药企,为山东华素制药。截图来源:NMPA官网盐酸贝尼地平片是一种长效第三代二氢吡啶类钙拮抗剂,最早于1991年由日本协和发酵公司在日本首次上市,可用于治疗原发性高血压,心绞痛。它不仅对肌肉型(L型)钙离子通道有抑制作用,还对电压依赖型N型和T型钙离子通道也有抑制作用,是目前唯一对上述三种通道均有作用的钙离子拮抗剂。2003 年 1 月,国内盐酸贝尼地平原料和片剂由华夏药业集团有限公司上市,2018 年技术转让至山东华素,目前国内仅协和麒麟和山东华素在生产销售该品种,两者市场表现平分秋色。据药融云统计,盐酸贝尼地平片院内销售额一直在稳定增长,2021年达3.78亿元,为当年钙通道阻滞剂院内销售额的TOP6品种;今年第一季度院内销售额已过亿,同比增长25%,年内有望突破4亿元大关。盐酸贝尼地平片院内销售额截图来源:药融云全国医院销售数据库2021年钙通道阻滞剂院内销售TOP10品种截图来源:药融云全国医院销售数据库目前尚无其他企业提交盐酸贝尼地平片的仿制上市申请。不过据药融云中国临床试验数据库显示,湖南华纳大药厂、吉林省博大伟业制药和吉林双药药业正在开展并公示了盐酸贝尼地平片的BE试验。—END—本文为原创文章,未经许可禁止转载联系我们,体验药融云更多专业服务会议合作园区服务数据库咨询定制服务媒体合作数据库咨询 | 琳琳 18983288589(微信同号)会议合作 | 赖老师 13550291524(微信同号)园区合作 | 周老师 18725665133(微信同号)定制服务 | 陈老师 18908392210(微信同号)媒体合作 | 小薇 18908208341(微信同号)点击阅读原文,申请药融云企业版免费试用!
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