Shanghai Baozheng Pharmaceutical Technology Co., Ltd.

//   • 女性健康不仅是生殖健康，还包括可能对女性产生不同影响或影响更为突出的常见健康问题。 • 子宫内膜异位症和更年期健康领域具有很大的未满足需求，新药开发的方向都是寻求非激素类或者更安全的新型激素药物。 • 女性的生理差异影响到部分药物，尤其是心血管代谢药物的疗效和安全性。 世界经济论坛（World Economic Forum）和麦肯锡健康促进研究院（McKinsey Health Institution）近期发布的一项分析显示，相对于男性，女性处在健康不佳状态的事件要多出25%；另一方面，过去40年来，30%的药品召回与女性相关的安全风险有关。解决这一显著未满足需求可能会在2040年每年为全球贡献超过1万亿美元的GDP，并创造新的市场机会。 女性健康不仅仅是生殖健康。麦肯锡的定义更为广泛，不仅涵盖了与女性生殖或其他女性生理特征相关的特定疾病，还包括可能对女性产生不同影响或影响更为突出的常见健康问题。 大多数药企已经涉足了女性健康领域。麦肯锡的分析显示，全球排名前20的制药公司中，大多数超过60%的收入来自于治疗那些影响女性的疾病的产品，其中相当部分用于治疗自身免疫疾病、精神障碍、骨质疏松、心血管疾病和女性相关癌症。 然而，女性健康方面的药物研发仍然显著不足。除去肿瘤，女性健康相关疾病的新药开发投入仅占药企全部临床开发费用的1%，且资产集中在生殖、妇科疾病和妇科感染方面。麦肯锡认为，在孕产期健康、子宫内膜异位症和更年期健康这三个领域上，具有非常大的发展潜力。 急需更安全的新型药物 子宫内膜异位症影响了约1.7亿全球女性，带来严重的疼痛和生育问题。目前的治疗方法包括采用NASID短期镇痛，口服避孕药或孕激素，以及一些二线治疗如GnRH激动剂和左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）。 围绝经期相关症状包括潮热、夜间盗汗、情绪波动以及增加骨质疏松和心血管疾病的风险。标准治疗方法是激素替代疗法（HRT）。 这两类显著影响女性健康的疾病都涉及激素变化，因此长期以来都是以激素疗法为主要治疗手段，但是激素疗法会带来一些副作用，比如GnRH激动剂会导致雌激素缺乏症、排卵抑制，而HRT与乳腺癌、心脏病发作、中风和血栓等风险相关。因此这两类疾病药物开发的共同方向都是寻求非激素类或者更安全的新型激素药物，改善患者的生活质量。 然而，涉足这一领域药物开发的公司有限。 2018年，FDA批准艾伯维的GnRH拮抗剂Orilissa（elagolix）用于子宫内膜异位症疼痛，成为十年来首个用于该适应症的口服疗法。然而，这一新型激素药物仍然会带来骨丢失的问题。另一款GnRH拮抗剂linzagolix正在开展相同适应症的3期研究，这款在研药物的国内权益为葆正医药所有。 在非激素药物的开发上，和其瑞从拜耳引进的PRL单抗目前正在国内外开展2期研究。去年10月，发布了研究的中期积极结果。此前拜耳曾尝试开发P2X3 受体拮抗剂 eliapixant用于子宫内膜异位症，但因安全性问题而放弃。 围绝经期相关研发的重点近年来转向针对潮热的非激素治疗。2023年FDA批准了安斯泰来的Veozah（fezolinetant），使其成为首款获批用于围绝经期潮热症状的NK3受体拮抗剂。不过，由于潜在的肝损伤风险，接受该药治疗的患者需要检测肝功能，上市后销售额也不如预期。 拜耳已经向FDA提交了NK1/3受体拮抗剂elinzanetant的上市申请。打击NK1受体可能在理论上提供比仅靶向NK3的Veozah更好的肝脏安全性。拜耳认为，靶向NK1受体理论上可提供比仅靶向NK3的药物更好的肝脏安全性。 药物研发中的性别差异 一些研究发现，由于女性第二条X染色体在免疫反应中的积极作用，尤其是脂肪分布和代谢方面的生理差异，会影响到部分药物，尤其是心血管代谢药物的疗效和安全性。 比如，诺华发现，其心衰药物诺欣妥（沙库巴曲缬沙坦钠）对女性更为有效，原因是因为女性发生射血分数保留的心衰（HFpEF）的几率是男性的两倍。该公司在针对目标患者亚群开展临床试验后，成功拓展了适应症，使药物覆盖人群增加了超过200万名。 类似的例子还有优时比的西敏佳（培塞利珠单抗）。优时比发现，这一药物在胎盘和母乳中的量极少，因而于2024年获得FDA的批准允许孕妇使用，使相关患者可以在孕期继续治疗。 麦肯锡的分析显示，弥补性别差异对女性患者的治疗，可以提高女性患者的依从率，让更多女性患者获益，并防止相关伤残调整生命年（DALY）的损失，对整个医疗系统带来深远的影响。 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com  总第2353期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com

关注并星标CPHI制药在线 10月15日，CDE官网显示，和其瑞医药（南京）有限公司1类新药「HMI-115」拟被纳入突破性治疗品种，用于治疗子宫内膜异位症相关的中重度疼痛。 子宫内膜异位症是一种以内膜细胞种植在子宫内膜以外位置为特征的一种雌激素依赖的常见妇科疾病，通常表现为慢性炎症反应，常见症状包括下腹及盆腔痛、痛经、性交痛及不孕。子宫内膜异位症常见于育龄妇女，全球发病率在育龄妇女中约为10%。目前，子宫内膜异位症的病因尚不清楚，也无法治愈，常见治疗方式是止痛和治疗不孕症。 HMI-115是一款靶向泌乳素受体（PRLR）的单克隆抗体，被开发用于治疗子宫内膜异位症和雄激素性秃发，已在动物模型包括非人灵长类(NHP)模型和人体安全性方面展现出优异的特质。该药最初由拜耳作为治疗子宫内膜异位药物开发。2019年4月，和其瑞医药与拜耳签署一项全球独家许可协议，获得HMI-115在全球开展多个适应症的开发和产业化授权。 2014年1月，和其瑞医药宣布HMI-115治疗雄激素性脱发的临床1b期研究取得积极结果。该研究共入组16名雄激素性脱发（12名男性+4名女性）患者，HMI-115治疗24周时，12名男性患者的平均目标区域非毳毛数量与基线相比，每平方厘米增加了14根。同时，HMI-115展现出良好的安全性和耐受性。 此次HMI-115被CDE纳入治疗子宫内膜异位症相关的中重度疼痛的突破性治疗品种，将加速HMI-115该适应症在国内的开发进程。 国内在研子宫内膜异位症新药进展 除了HMI-115，国内还有多款新药被开发用于治疗子宫内膜异位症相关的中重度疼痛，详见下表。在研药物靶点相对集中，主要为GnRH。研发进度上，大多处于1期临床。 Linzagolix进展较快，在国内处于3期临床。该药是Kissei Pharmaceutical开发的一款新型、口服、非肽类促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂，2022年6月在欧盟及英国被批准用于治疗育龄妇女子宫肌瘤中度至重度症状。Linzagolix是第一个获批在非激素给药选择下的口服GnRH拮抗剂，2021年9月，葆正医药与Kissei Pharmaceutical达成授权协议，获得Linzagolix在中国的开发和商业化权利。2022年10月，Linzagolix在国内获批临床，用于治疗子宫内膜异位症相关的疼痛。 HS-10518等多款药物处于1期临床。其中HS-10518是一款靶向于GnRH的1类新药，拟用于治疗子宫内膜异位症相关中重度疼痛、子宫肌瘤相关月经过多等疾病。目前，HS-10518正处于Ⅰ期临床阶段，将在中国健康绝经前成年女性受试者中开展研究。 CMS-D002是康哲药业自主研发的一款小分子GnRH受体拮抗剂，通过与内源性GnRH竞争性结合垂体上的GnRH受体，在中枢神经水平阻断垂体性腺轴，减少内源性FSH和LH的释放，从而抑制下游雌激素、黄体酮和睾酮的分泌，缓解性激素相关疾病的进展。临床前研究表明：CMS-D002具有优异的有效性和安全性，有望开发用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、前列腺癌等疾病。2024年2月，CMS-D002在国内获批临床。 G201-Na是以岭药业的一款小分子GnRH受体拮抗剂，临床前研究显示其药效确切、安全性良好。 BAY 1817080是一款在研P2X3拮抗剂，被开发用于治疗子宫内膜异位症、慢性咳嗽、膀胱过动症等多种疾病。P2X3受体是嘌呤类受体家族中的一员，是非选择性的配体门控离子通道，研究发现其表达在上皮细胞和感觉神经元上，而且P2X3受体的高表达和激活可以导致慢性疼痛模型动物的痛觉敏化。2021年1月，BAY 1817080在国内获批临床，用于治疗子宫内膜异位症。 SHR7280是恒瑞医药研发的一种新型口服小分子GnRH受体拮抗剂。药效学分析显示，SHR7280能够有效抑制雌 二 醇和黄体生成素浓度，并以剂量依赖的方式防止孕激素升高。已公布的SHR7280在子宫内膜异位症的绝经前期女性患者中开展的1/2期临床研究结果显示：该药在绝经前期女性患者中表现出良好的耐受性和药代动力学特性。 此外，GnRH受体拮抗剂瑞卢戈利和艾拉戈克钠也在国内被开发用于治疗子宫内膜异位症相关的疼痛。其中瑞卢戈利是武田开发的一种可口服、非肽类小分子促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂，2019年1月在日本获批，用于改善子宫肌瘤引起的下列症状：月经过多、下腹痛、腰痛、贫血和改善子宫内膜异位症引起的疼痛。目前，国内民生药业、齐鲁制药在开展瑞卢戈利改善子宫肌瘤引起的一些症状，如月经过多、下腹痛、腰痛、贫血等，以及改善子宫内膜异位症引起的疼痛的人体生物等效性试验。 艾拉戈克钠是艾伯维与合作伙伴Neurocrine Bioscienc Chemicabookes共同研发的一种口服GnRH拮抗剂，2018年7月被FDA批准用于治疗与子宫内膜异位症相关的中度至重度疼痛，是十年来首 个获FDA批准用于该适应症的口服疗法。据公开资料，艾拉戈克钠化合物专利2024年07月到期。目前，国内正大天晴、福安药业、齐鲁制药等企业在进行艾拉戈克钠人体生物等效性试验。 总结 作为一种常见妇科病，子宫内膜异位症摧残着不计其数的女性。目前，子宫内膜异位症治疗手段有限，治疗主要目的是缓解痛经。相对国外，我国子宫内膜异位症新药进展较慢，还未有任何一款GnRH拮抗剂被批准用于治疗子宫内膜异位症相关的疼痛，多款药物处于临床试验阶段，其中葆正医药引进的Linzagolix进展较快，已进入3期临床。值得一提是，在研子宫内膜异位症新药除了GnRH拮抗剂，还包括P2X3拮抗剂、PRLR靶向单抗。期待在药企的不懈努力下，我国子宫内膜异位症患者早日迎来新型治疗药物。 END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

关注并星标CPHI制药在线痛经，是许多女性的难言之隐。对于痛经严重的女性来说，每个月来例假就像是渡劫，严重影响正常的工作和生活。根据病因，痛经可分为原发性痛经和继发性痛经。继发性痛经主要是由盆腔器质性疾病引起，如子宫内膜异位症、子宫腺肌症、盆腔淤血综合征、先天性生殖道发育畸形（如阴道斜隔综合征）等。痛经是子宫内膜异位症的主要临床症状之一。       关于子宫内膜异位症       子宫内膜异位症（EMs，简称内异症）是由活性的内膜细胞种植在子宫内膜以外的位置而形成的一种常见的妇科疾病，主要表现为痛经、不孕症、慢性盆腔疼痛，严重影响女性的生殖健康和生活质量。       子宫内膜异位症在育龄女性中的发病率约为10%~15%，据世界子宫内膜异位症学会（WES）2014年统计，全球子宫内膜异位症发病人数超过2亿，亚洲的发病人数超过其他各大洲的总和。       目前，子宫内膜异位症的发病机制还不清楚，也无法治愈。当前，子宫内膜异位症已被纳入慢性疾病管理范畴，主流管理理念是尽量减少手术次数，最大化采取药物治疗。药物治疗的目的主要是缓解痛经，临床常用药物主要分为口服避孕药、非甾体类抗炎药、孕激素类药物、促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂、促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂、中医中药几类。       避孕药通过抑制排卵及负反馈抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，形成体内低雌激素环境达到治疗效果。非甾体类抗炎药通过减少子宫内膜前列腺素合成来缓解痛经。       孕激素是治疗子宫内膜异位症最古老的药物，其通过抑制排卵及拮抗雌激素缓解痛经，临床上常用药物包括地诺孕素、地屈孕酮。       GnRH激动剂被认为是治疗子宫内膜异位症的"金标准"，其通过与垂体内的GnRH受体结合，持续占居GnRH受体并移入细胞内，使垂体卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）分泌的节律消失，进而抑制卵泡发育及排卵，使血清雌激素达到绝经期水平，长期用药后异位内膜出现萎缩甚至"死亡"。       GnRH激动剂是人工合成的多肽药物，临床使用不便，而且其初期使用有点火效应，即初次应用GnRH激动剂时，其可短暂刺激腺垂体释放促性腺激素（FSH和LH），进而刺激卵巢激素的分泌。       GnRH拮抗剂近些年被开发用于治疗子宫内膜异位症，其也通过结合GnRH 受体发挥作用。早期开发的GnRH拮抗剂多为肽类，如西曲瑞克、加尼瑞克，应用于辅助生殖技术。针对子宫内膜异位症的GnRH拮抗剂是非肽类，其避免了GnRH激动剂的点火效应。       GnRH拮抗剂研究进展       目前，全球仅批准一款GnRH拮抗剂治疗子宫内膜异位症，即Orilissa（elagolix）。该药是由艾伯维与Neurocrine Bioscienc Chemicabookes共同研发的一款口服GnRH持抗剂，2018年7月被FDA批准用于治疗与子宫内膜异位症相关的中度至重度疼痛。       除了elagolix，全球还有多款在研GnRH拮抗剂被开发用于治疗子宫内膜异位症，如linzagolix、relugolix、CMS-D002、SHR7280、G201-Na、HS-10518。       其中linzagolix是Kissei自主研发的新型口服小分子GnRHR拮抗剂，2021年9月葆正医药获得其在中国的开发和商业化授权，2022年6月在欧盟被批准用于治疗子宫肌瘤相关的严重月经出血。目前，linzagolix针对子宫内膜异位症的临床试验处于3期阶段。       relugolix是武田研发的一款每日口服一次的GnRHR拮抗剂，2016年6月Myovant公司（Roivant和武田组建的公司）获得该药在日本和其他亚洲国家之外的全球独家授权，2019年1月在日本被批准用于改善子宫肌瘤引起的月经过多、下腹痛、腰痛和贫血。2020年12月，该药被FDA批准用于治疗成人前列腺癌。relugolix复方片（relugolix 40mg、雌二醇1.0mg、醋酸炔诺酮0.5mg）于2021年6月被FDA用于治疗绝经前女性子宫肌瘤相关月经大量出血。值得一提的是，relugolix复方片治疗子宫内膜异位症的3期临床试验已取得积极结果：与安慰剂相比，relugolix复方片显著减少了经期/非经期盆腔疼痛。       CMS-D002是康哲药业开发的一款小分子GnRHR拮抗剂，在临床前研究中表现出优异的有效性和安全性，近期在国内获批临床。       SHR7280是恒瑞医药研发的一种新型口服小分子GnRH受体拮抗剂。已公布的数据显示：该药在子宫内膜异位症相关疼痛治疗中显示出良好的安全性和药代动力学特性。药效学分析显示，SHR7280能够有效抑制雌二醇和黄体生成素浓度，并以剂量依赖的方式防止孕激素升高。       此外，催乳素受体靶向药（如HMI-115）、NK疗法也被开发用于治疗子宫内膜异位症。其中HMI-115是一种潜在"first-in-class"单克隆抗体，能够以非竞争性抑制的方式阻断催乳素下游的信号通路。2019年4月，和其瑞医药与拜耳签署一项全球独家许可协议，获得在全球开发和推广HMI-115用于治疗男性和女性脱发、子宫内膜异位症和其它与催乳素受体信号失调相关的慢性疾病的授权。2023年9月，和其瑞医药和鼎康生物达成战略合作，加速HMI-115的上市进程。       子宫内膜异位症领域的新发现       近年来子宫内膜异位症领域还有一些新发现。2021年《科学·转化医学》上发表的题为 Neuropeptide S receptor 1 is a nonhormonal treatment target in endometriosis 的研究表明，NPSR1/NPS系统是一种经过基因分析验证的非激素靶标，与III/IV期子宫内膜异位症治疗的密切相关，可作为子宫内膜异位症非激素治疗的新靶点。       2023年《科学·转化医学》杂志上的发表的题为"Fusobacterium infection facilitates the development of endometriosis through the phenotypic transition of endometrial fibroblasts"的研究发现梭杆菌属感染会促进子宫内膜异位症的发展，抗生素治疗能有效减少实验动物病灶。       此外，2023年《The American Journal of Pathology》上发表的题为"Neurotrophins and Their Receptors, Novel Therapeutic Targets for Pelvic Pain in Endometriosis, Are Coordinately Regulated by IL-1β via the JNK Signaling Pathway"的研究表明，炎症、神经生长和痛觉的许多主要介质主要是通过JNK通路的一个选择性信号节点传递的，针对这一共同通路的药物有可能影响和改善子宫内膜异位症相关盆腔疼痛的多方面问题。【智药研习社近期课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~