江苏省药物研究所

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 高端药物制剂是在传统制剂基础上改良创新，以克服治疗缺陷和实现临床优势为首要目的，通过改变药物的理化性质和体内代谢特征，提高治疗效果，降低毒副反应，改善用药依从性，满足临床需求，使患者获益更多的制剂。从全球市场来看，2008 年以来，高端药物制剂的销售收入占全球市场的 25% 以上，并以高于每年 20% 的速度增长［1］。高端制剂的开发是中国医药产业发展和转型的必由之路，在化学药、现代中药制剂和生物技术制剂方面，新型高端制剂的研究已经成为药物创新的前沿。在化学高端制剂方面，创新药物传输系统设计理论和技术，特别是化学小分子药物新型口服缓释及控释系统的设计、靶向给药系统、无损伤给药系统的设计及相关方法学研究是重点; 在现代中药高端制剂方面，结合中药复方的物质基础、药效基础与中药理论进行开发; 在生物技术高端制剂更倾向于非注射给药剂型、无损伤的口服给药途径和经皮给药途径剂型研究，以及生物芯片和基因治疗系统的研究［2］。高端药物制剂用特殊功能辅料是高端制剂研发的基础，随着高分子辅料功能性的开发，药物制剂已由过去的简单成型向精准化、智能化的药物递送系统转变。现行《中国药典》明确了药用辅料是生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂; 是除活性成分以外，在安全性方面已进行了合理的评估，且包含在药物制剂中的物质。药用辅料除了赋形、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、缓控释等重要功能，是可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的重要成分［3］。对于高端药物制剂用辅料的功能类别及基本要求，2020 年版《中国药典》四部“9601 药用辅料功能性相关指标指导原则”有收载，如稀释剂粒径可能影响固体制剂的成型性，增稠剂相对分子质量可能影响液体制剂的黏度，粒径和相对分子质量就属于功能性相关指标。 建国初期，由于我国医药工业的发展落后，辅料的发展也较为缓慢。改革开放以来，我国医药工业的发展有了新的活力，制剂品种大幅度增加，药用辅料的生产企业规模逐渐壮大、品种逐渐齐全。我国属于原料药生产和出口大国，要想实现制药大国向制药强国和创新强国迈进，必须发展高端药物制剂。高端制剂的研发依赖于具有特殊功能性的新型辅料，特别是具有靶向、缓释、控释等特殊递送功能材料。所以必须发展高端药物制剂用特殊功能辅料，解决我国高端药物制剂无高质量功能性辅料的难题。近十年，是我国药用辅料行业兴盛发展成果斐然的十年，在巨大的市场驱动，特别是仿制药一致性评价开展以来，在重大创新专项以及配套政策的支持下，我国高端药物制剂技术取得了长足的进步，极大地推动了功能性辅料的创新发展。本研究从辅料的作用及其在不同种类制剂中的应用角度，综述了高端制剂用辅料的研究进展。 01 高端药物制剂对辅料的功能要求 高端药物制剂区别于普通药物制剂主要在于其递送药物的辅料具有长效、控释、靶向、智能、自主识别的功能性。有研究表明，在高端药物制剂中，功能性辅料的作用表现在: ①提高生物利用度: 高端制剂可以增加药物的生物利用度，新辅料的发展可以提高药物的使用效率。例如通过眼用原位凝胶技术、纳米技术和渗透促进技术制备的新型眼部药物制剂，可显著延长药物在眼内有效部位的作用时间，并提高药物角膜透过效率，进而提高药物的生物利用度［4］; ②控制释药速度: 缓释、控释功能性辅料的添加，可以调整药物在患者体内的药动学特征，实现药物的可控释放。例如含水不溶性薄膜材料或骨架型材料包衣的制剂，在包衣膜中加入致孔剂，可控制药物的释放速度［5］。同时，缓控释药物还可以降低患者的服药次数，对于慢性病患者来说，可以减少长期服药的困扰，改善患者用药顺应性; ③靶向性: 具有靶向性的递送材料作为功能性辅料，通过局部给药或全身血液循环可以使药物选择性地富集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构［6］。利用人体内环境( 如 pH 梯度、肿瘤微环境的差异) ，或采用一些物理手段( 如磁场) ，可以将药物定向传送到病变器官、组织或细胞［7］，同时增加药物滞留时间，以更好发挥药效; ④减少副反应: 功能性辅料的添加可以显著减少药物引起的副反应，由于功能性辅料更高的载药量，所以需要更少的辅料用量、导致更低的游离药物浓度; 通过对功能性辅料进行修饰可与靶点特异性识别，减少药物与正常组织的接触。因此，功能性辅料可显著降低药物毒性、减少副反应［8］。 近年来，随着药用辅料在药物制剂中的应用被广泛重视，我国药用辅料质量标准研究得到快速发展。2015 年版《中国药典》将辅料标准与通用技术要求合并单独成册，形成《中国药典》第四部，收载药用辅料共 270 种，其中新增 137种; 同时新增了通则 9601“药用辅料功能性指标研究指导原则”，收录了 12 类辅料用途的功能性指标。2020 年版《中国药典》强调了在药品制剂研发和上市后变更研究中，对药用辅料的选用应以制剂质量为中心，以满足制剂的质量要求和设计目标为依据，加强药用辅料的适用性研究，共收载了 335个药用辅料品种［3］，其中新增 65 种; 同时对通则 9601“药用辅料功能性相关指标指导原则”进行了细化，区别于 2015年版的简单介绍，每种类型都细分了化学性质、物理性质、功能机制 和 功 能 性 相 关 指 标，而且种类也增至为 19 类。2021 年《江苏省“十四五”医药产业发展规划》中明确提出药用辅料技术发展重点: “药用辅料及功能性材料: 发展纤维素及其衍生物等功能性药用辅料，交联羧甲纤维素钠、胶态二氧化硅、压敏胶等用于高端制剂的功能性药用辅料，发展合成磷脂、PEG 化磷脂等功能性磷脂，丙交酯乙交酯共聚物、聚乳酸等高分子材料，玻璃酸钠靶向衍生物及壳聚糖靶向衍生物等具有生物相容性的功能材料”，强调支持新功能辅料的开发，力在解决“卡脖子”辅料的国产化问题，从而满足国内口服控释制剂、长效缓释微球、脂质体、缓控释贴剂等高端制剂发展需求。2022 年 1 月 30 日，工信部等 9 部门联合印发《“十四五”医药工业发展规划》［9］，强调了要加快高端制剂产品创新和产业化技术，对辅料的功能性提出了更高的要求。 02 辅料在高端药物制剂中的应用 药物制剂中，适宜辅料的加入可以增加溶解度、控制释药速度、靶向目标组织、透过特定生物屏障等［10］，从而增强药物的利用率，还可以减少副反应，提高药物顺应性，推动了现代中药剂型、化药高端制剂和生物制剂产品的研发和上市。 2. 1中药制剂中药用辅料发挥的作用 中药现代化的发展主要指的是现代中药剂型的开发，中药制剂合理利用辅料被加工成便于携带和服用的中药剂型，见图 1，包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、酊剂、喷雾剂、膏药和贴剂。 2. 1. 1 中药滴丸剂  滴丸剂是将原料药与适宜的辅料加热熔融混合，滴入不相溶、互不作用的冷凝介质中制成的; 中药滴丸是典型的现代中药，属于高端制剂，功能辅料在其制剂生产中发挥重要作用。如复方丹参滴丸中加入聚乙二醇等水溶性辅料，使其在体内迅速释放药物，缓解症状。它具有比表面积大、溶出速率快的特点，可作为缓解心绞痛的急救药。同时，滴丸也可使得患者有更好的用药顺应性［11］，在芸香油滴丸加入硬脂酸钠作辅料，在滴丸表面形成一层硬脂酸薄壳而制成肠溶性滴丸，可避免芸香油滴丸对胃的刺激作用，减少了恶心呕吐等副作用。对某些肠道脆弱的患者也可以应用滴丸制剂方式，从而减轻药物对肠道的刺激［12］。 2. 1. 2中药膏药和贴剂 现代中药制剂中，相对口服药剂，经皮给药的膏药和贴剂等可大幅提高药效，尤其是对于某些皮肤病，同时还可以降低药物对身体的毒性作用。中药有效成分通常相对分子质量较大，皮肤能够吸收的药剂量非常小。为了保证药物治疗效果，经皮给药技术被提出，通过透皮吸收使药物穿过皮肤直接进入血液循环［13］。多种辅料被发展作为中药透皮促进剂，如冰片、薄荷醇、桉油、樟脑等，都能透过皮肤。冰片是一种常见的透皮辅料; 薄荷醇可对水杨酸、抗生素、曲安缩松、双氯芬酸钠等多种药物均具有促渗作用; 桉油可加快丙酸氯倍他索乳膏经皮渗透速度，也能增加皮层中的药物量［14］。 “药辅合一”在我国中医药文化中有着悠久的历史，它是我国中医药的指导思想、应用理念及制药经验，也是中药制剂区别于化药制剂、生物制剂的一个特征［15-16］。例如，中药挥发油除了可以发挥药理作用，还可作为天然辅料用于中药制剂的加工。近年来以“药辅合一”为核心理念的乳膏制剂得到了更多的关注［17］，例如，乳膏中艾叶油既发挥了抗炎止痒的药效，也实现了油相、抑菌剂、促透剂的功能［18］，从而实现了艾叶油“药辅合一”的药辅价值( 图2) 。药辅合一可拓展创新中药新辅料的开发、新技术的形成、新制剂的设计、新载体的设计和新型递药系统的研究。 2. 1. 3中药外用气雾剂 中药外用气雾剂使用方便，药物可以直接到达作用部位，而且分布均匀，能很好地覆盖在创伤部位，溶入到涂布接触不到的地方，更好地发挥药物疗效。由于气雾剂中的辅料氯氟烷烃( 氟利昂) 会对臭氧层造成破坏，2013 年以其为抛射剂的中药外用气雾剂被禁用，所以外用气雾剂中迫切需要找到更环保的替代辅料，目前使用的有二氧化碳、异丁烷、七氟丙烷、四氟乙烷等。云南白药气雾剂中添加二甲醚、甘油、四氟乙烷作为辅料，起到增溶、抛射和降低燃烧性的作用，充分保持了云南白药活血化瘀、消肿止痛、止血愈伤的传统功效，同时具有气雾剂瞬时致冷镇痛的特点。 2. 2 化药高端制剂中新功能辅料的研制和应用 在化药高端制剂的市场竞争和产业发展中，新功能辅料的研发和应用十分关键，能够控制释药速度、增强药物的比表面积和靶向性、提高药物的穿透能力等作用，为患者提供更为便利的服药方式［19］，在调释制剂、吸入制剂和微粒制剂中都促进了高端制剂的进步。 2. 2. 1 调释制剂 调释制剂是指通过技术手段调节药物的释放速率、释放部位或释放时间的制剂。调释制剂可分为缓释、控释和迟释制剂等［3］。其中，缓释、控释制剂，可以让释药浓度更加平稳，避免产生峰谷现象，药物治疗作用更持久，毒副作用可能降低，用药次数减少，可提高患者用药依从性。迟释制剂可延迟释放药物，从而发挥肠溶、结肠定位或脉冲释放等功能。藻酸双酯钠是一种海洋多糖药物，在临床上主要用于缺血性心脑血管疾病的治疗。它的普通片剂存在需多次给药、血药浓度波动较大、生物利用度低、患者顺应性差等问题。藻酸双酯钠缓释制剂的开发，为缺血性心脑血管患者提供了更为方便的制剂。其中羟丙基甲基纤维素作为骨架阻滞剂、羧甲基纤维素钠作为粘结剂和成膜剂、十八醇作为分散剂，可将它们加工成控速骨架材料，使得患者服药之后药物在体内具有更为平稳的释药浓度，发挥更持久的药效，毒副作用更小［20］。双氯芬酸钠缓释片多以亲水性骨架材料羟丙甲纤维素( HPMC) 作缓释材料，或者以生物膜骨架材料作载体制备缓释制剂，制剂可以在 12 h 内溶蚀并缓慢释药，具有优良的生物相容性。 2. 2. 2 吸入制剂 吸入制剂系指原料药物溶解或分散于适宜介质中，以气溶胶或蒸汽形式递送至肺部发挥局部或全身作用的液体或固体制剂。吸入制剂是目前临床呼吸系统疾病常用的治疗手段之一，被广泛用于儿科呼吸系统疾病，包括小儿支气管肺炎、支气管哮喘、毛细支气管炎和新生儿呼吸窘迫综合征［21］。吸入粉雾剂中辅料添加量高，根据制剂类型，处方中可能含有抛射剂、共溶剂、稀释剂、抑菌剂、助溶剂和稳定剂等辅料。使用干粉吸入剂进行肺部给药是一种新型给药制剂技术，加入具有防潮、流动性好、无刺激性的辅料，可将难溶不稳定性药物加工成干粉吸入制剂。其中，氨基酸可以增强粉末的分散性并提供防止水分吸收的保护( 图 3) ; 糖类可用作载药稀释剂; 可生物降解的聚合物用于促进缓释和靶向药物递送［22］。黄芩苷/氨溴索干粉吸入剂进行肺部给药能够显著提高药物的肺内生物利用度，并具有一定的肺部靶向性［23］。这些吸入制剂可以实现更好的用药顺应性，尤其是针对儿童和老年人等特殊人群。 2. 2. 3 微粒制剂 微粒制剂也称微粒给药系统( MDDS) ，是将药物与适宜载体，经过一定的分散包埋技术制得的具有一定粒径( 微米级或纳米级) 的微粒组成的制剂，具有提高难溶性药物的溶解度，提高生物利用度，改善药物的稳定性，降低药 物 不 良 反 应，延 缓 药 物 释 放，提高药物靶向性等 作用［24］。纳米载体是一类微粒制剂广泛使用的功能性辅料。常见的纳米载体类型包括纳米脂质体、微球、微囊、纳米乳和亚微乳等。纳米脂质体适宜运载紫杉醇及青蒿素类等水溶性较差的药物; 微球适宜运载半衰期较短的局部麻醉药物和部分化学药物治疗药物，以降低其释放速率［25］; 微囊可固体化运输、应用和贮存不便的液体药物，并能减少和避免复方制剂中产生的配伍禁忌; 纳米乳可应用于注射剂、口服剂、经皮贴剂和滴眼剂等，可提高难溶性药物的生物利用度; 胃肠外给药常以亚微乳为载体，可提高药物的稳定性，大幅增加其在体内及经皮吸收量，并降低药物毒副作用［26］。紫杉醇作用广谱，广泛用于乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、头颈部肿瘤、软组织肉瘤等恶性肿瘤的治疗，是临床使用频率较高的化疗药之一。紫杉醇不溶于水，因此添加聚氧乙烯蓖麻油和乙醇使其变成了注射液，然而聚氧乙烯蓖麻油容易发生严重的过敏反应。2003 年 4 月在我国获批上市的力扑素( 注射用紫杉醇脂质体) 是由江苏省药物研究所、南京绿叶制药有限公司共同研制的新型紫杉醇纳米脂质体抗癌制剂，用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌。该产品是我国药监局批准的第一个脂质体药物，也是国际首个上市的注射用紫杉醇脂质体药物。其中添加一定比例的卵磷脂和胆固醇，可形成细胞膜磷脂双分子结构脂质体，将紫杉醇包在其中，到达肿瘤部位。与传统紫杉醇注射液相比，副作用小，安全性更高。用于治疗肿瘤疾病的纳米药物是目前高端制剂研究的热门领域之一。 2. 3药用辅料在生物制品发展中的重要作用 2020 年新版《药品生产质量管理规范》( good manufacturing practice of medical products，GMP) 附录《生物制品》规定，生物制品包括疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、按药品管理的体内及体外诊断制品，以及其他生物活性制剂，如毒素、抗原、变态反应原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂等。《中国药典》三部“生物制品生产用原材料及辅料质量控制”中有关辅料用途分类涉及佐剂、稳定剂、赋形剂等，它们的作用分别是与疫苗抗原结合以增强其特异性免疫反应和疫苗临床效果; 用于稳定或保护生物制品有效成分、防止其降解或失去活性的物质; 用于冻干制品中使药品成型、起支架作用的物质。总之，生物制品的安全性、稳定性和靶向递送离不开功能性辅料。 2. 3. 1 抗体药物 抗体药物是生物技术制药领域的一个重要方面，在恶性肿瘤、自身免疫病、感染性疾病的治疗上发挥着重要的作用，抗体药物研发在全球范围内成为了热点。自1986 年第一个治疗性抗体进入临床以来，抗体药物得到了迅速的发展。聚山梨酯是生物制药配方中使用最广泛的表面活性剂，可保护蛋白质免受变性、聚集和表面吸附［27］。迄今为止，大约 70% 的上市治疗性抗体制剂的配方中含有聚山梨酯［28］。它具有较高的亲水亲油平衡值和较低的临界胶束浓度值，可以依靠竞争机制和分子伴侣机制促进抗体分子稳定［29］。除了常见的聚山梨酯，蔗糖、山梨糖醇和甘露醇也被作为调渗辅料添加进抗体药中，起到调节张力或渗透压的作用。 2. 3. 2 疫苗 疫苗作为预防性生物制品，在保障公众健康方面占据着重要地位。近年来，脂质纳米粒已成功作为 ＲNA疫苗的递送平台［30］。目前报道在研的核酸疫苗管线中主要涉及脂质纳米粒和聚合物纳米粒 2 种递送系统［31-49］，针对不同的适应症，可根据其作用靶点使用不同的辅料开发药物递送系统( 表 1) 。 在核酸疫苗脂质递送系统中，阳离子脂质可与核酸形成囊泡结构防止药物降解，药用辅料胆固醇的主要作用为介导脂质的纳米颗粒内吞，并有利于确保脂质的纳米颗粒的双层结构及脂质的流动性; 作为辅助作用的各种磷脂辅料则是用于构建脂质的纳米颗粒双层骨架结构，同时具有非常强的协同作用，包括稳定双层膜和降低阳性成分毒性，并在脂质纳米粒被内吞时促进 mＲNA 的释放，提高跨膜效率［50］; 聚乙二醇脂类可以改善循环半衰期和稳定性，低分子量的聚乙二醇脂类可以减少非特异性蛋白质的吸附，避免脂质纳米颗粒在体内被免疫清除［51］; 聚合物纳米颗粒是使用天然二乙氨基葡聚糖、壳聚糖、环糊精，或者合成聚合物，如聚乳酸、聚乙二醇、聚乙烯亚胺、聚己内酯、聚 L-赖氨酸、聚鸟氨酸、聚谷氨酸多嵌段共聚物、丙交酯-乙交酯共聚物等，是通过将核酸被包裹在聚合物基质中，这样可以立体地阻止核解酶的进入［52］，也可通过三嵌段共聚物，用来增加内水核的体积，改善核酸包裹性［53］。 2. 3. 3 生物大分子口服递药系统 与传统化学药相比，生物大分子药的相对分子质量较大，通常大于 5 000，胃肠黏膜的穿透性差，且易受到胃肠道 pH 的影响和酶促降解，导致其口服制剂的生物利用度极低，一般通过注射方式给药，所以生物大分子药物的口服递送更具挑战性［54-55］。这里笔者以胰岛素和胰高血糖素样肽 1 类似物为例，分析功能辅料对生物大分子递药系统的作用。胰岛素的主要给药方式是进行皮下注射，但是身体上的疼痛、操作上的不便以及注射胰岛素导致低血糖副作用等，给患者带来生理和心理上的巨大负担。口服胰岛素不仅会免除患者皮下注射胰岛素所带来的痛苦，并且通过肠道吸收以后直接进入到肝脏，可以生理性模拟胰岛素的体内过程，降糖作用更好。但是口服胰岛素研发难度大，主要是因为体内物理、化学及酶作用三大屏障影响了药物的吸收及稳定性，使其难以充分发挥治疗作用。目前有研究将胰岛素加载到脱氧胆酸缀合的壳聚糖纳米颗粒中可发展为口服制剂。通过顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白介导的内吞作用，这些壳聚糖纳米颗粒被内化到人结直肠腺癌细胞( Caco-2) 单层中［56］( 图 4) 。壳聚糖纳米颗粒可以有效地避开溶酶体内腔，从而阻止胰岛素的溶酶体降解。 胰高血糖素样肽-1 是一种肠促胰素，具有促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延迟胃排空等作用，胰高血糖素样肽-1 受体激动剂索马鲁肽是一种肽类药物，由 31 个氨基酸组成，结构类似于天然胰高血糖素样肽-1，可通过激活胰高血糖素样肽-1 受体促进胰岛素释放。2020 年诺和诺德开发的全球首个口服胰高血糖素样肽-1 受体激动剂索马鲁肽得到了 FDA 的批准。2021 年 4 月 29 日，中国正式批准索马鲁肽注射液( 中文商品名: 诺和泰) 上市。此产品是基于新型促吸收剂辅料的大分子递送技术，加入促吸收剂 N-［8-( 2-羟基苯甲酰氨基) ］辛酸钠( SNAC) ，索马鲁肽等大分子药物被多个 SNAC 分子通过弱分子间作用结合“包裹”，形成脂质体结构，可降低胃蛋白酶的水解活性，从而减少肽类物质的水解，而且 SNAC 与胃上皮的结合使索马鲁肽更易通过细胞膜进入血液，此外还可以增加非共价大分子络合引起的亲脂性，从而促进索马鲁肽在小肠上皮细胞的被动跨细胞渗透( 图5) 。该过程中，大分子的高级结构、药物释放及胃肠黏膜结构均不受影响［57］。 2. 3. 4 血液制品 血液制品主要指以健康人血液为原料，采用生物学工艺或分离纯化技术制备的生物活性制剂。甲型血友病现阶段主要依赖输入凝血八因子药物进行治疗，之前国内的凝血八因子来源于健康人的血浆，经分离、提纯，并经病毒去除和灭活处理、冻干制成，价格昂贵且产量不足。2021 年，神州细胞的重组八因子新药获得国家药监局批准，成为我国获准上市的第一款自主研发的重组八因子药物，对比进口产品，具有一致的治疗疗效，安全性良好。其中，氯化钠、盐酸精氨酸、蔗糖、组氨酸，氯化钙、聚山梨酯 80 被添加作为辅料，起到渗透压调节剂、增溶剂、保护剂的作用，保证了药品的有效性、稳定性和安全性。 03 发展与展望 药用辅料是药品不可或缺的组成部分，高端制剂技术是改良型新药发展的核心技术，尽管相比仿制药技术门槛要高，但比原研药物研发难度、周期、成本等方面要低，更具备市场优势。制药行业高质量发展的需求势必会延伸到药用辅料产业。药用辅料的高质量发展需要的是完善的基础设施、高质量的配套产业、良好的生产管理、强大的创新驱动力和优秀的专业技术人才队伍等。未来我国的药用辅料的高质量发展需要: ①增强制剂企业与辅料企业之间的交流，以高端药物制剂的需求推动企业进步。功能性药用辅料的生产对技术要求较高，药用辅料的生产厂家不仅要重视开发新品种、新规格、新型号，重视药用辅料的质量，还要注重新药用辅料的应用研究，并结合生产实际寻找最适合某种剂型或者制剂的辅料; ②强调创新与转化结合，从跟随国外产品到自主设计功能性辅料技术，攻克关键卡脖子核心技术，加强药物制剂领域创新技术的研究和转化; ③加强药用辅料行业规范化发展，在政策促进和行业标准规范发展的基础上，不断完善行业的管理体系，调整产业结构，促进国内企业研发实力的提升。逐步统一药用辅料质量标准，做到更加系统化、规范化、精细化; ④开发国产的高质量生产检测设备，目前复杂、新型的功能性辅料多由生产技术较成熟的国际大型化工企业生产，生产检测设备受制于国外。 目前我国已有多家辅料生产企业开始集中功能性辅料研发，以辅料创新为基础建设带动制剂型升级。希望我国功能性辅料生产企业紧跟国际先进水平，在行业大改造带动的创新下奋然前行，探索一条适合我国辅料高质量发展的特色路线，助力实现建设制药强国的远景规划。 ------------THE END------------ 学如逆水行舟，不进则退； 心似平原走马，易放难收。 行舟Drug 每日更新 欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读

高端药物制剂是在传统制剂基础上改良创新，以克服治疗缺陷和实现临床优势为首要目的，通过改变药物的理化性质和体内代谢特征，提高治疗效果，降低毒副反应，改善用药依从性，满足临床需求，使患者获益更多的制剂。从全球市场来看，2008 年以来，高端药物制剂的销售收入占全球市场的 25% 以上，并以高于每年 20% 的速度增长［1］。高端制剂的开发是中国医药产业发展和转型的必由之路，在化学药、现代中药制剂和生物技术制剂方面，新型高端制剂的研究已经成为药物创新的前沿。在化学高端制剂方面，创新药物传输系统设计理论和技术，特别是化学小分子药物新型口服缓释及控释系统的设计、靶向给药系统、无损伤给药系统的设计及相关方法学研究是重点; 在现代中药高端制剂方面，结合中药复方的物质基础、药效基础与中药理论进行开发; 在生物技术高端制剂更倾向于非注射给药剂型、无损伤的口服给药途径和经皮给药途径剂型研究，以及生物芯片和基因治疗系统的研究［2］。高端药物制剂用特殊功能辅料是高端制剂研发的基础，随着高分子辅料功能性的开发，药物制剂已由过去的简单成型向精准化、智能化的药物递送系统转变。现行《中国药典》明确了药用辅料是生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂; 是除活性成分以外，在安全性方面已进行了合理的评估，且包含在药物制剂中的物质。药用辅料除了赋形、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、缓控释等重要功能，是可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的重要成分［3］。对于高端药物制剂用辅料的功能类别及基本要求，2020 年版《中国药典》四部“9601 药用辅料功能性相关指标指导原则”有收载，如稀释剂粒径可能影响固体制剂的成型性，增稠剂相对分子质量可能影响液体制剂的黏度，粒径和相对分子质量就属于功能性相关指标。建国初期，由于我国医药工业的发展落后，辅料的发展也较为缓慢。改革开放以来，我国医药工业的发展有了新的活力，制剂品种大幅度增加，药用辅料的生产企业规模逐渐壮大、品种逐渐齐全。我国属于原料药生产和出口大国，要想实现制药大国向制药强国和创新强国迈进，必须发展高端药物制剂。高端制剂的研发依赖于具有特殊功能性的新型辅料，特别是具有靶向、缓释、控释等特殊递送功能材料。所以必须发展高端药物制剂用特殊功能辅料，解决我国高端药物制剂无高质量功能性辅料的难题。近十年，是我国药用辅料行业兴盛发展成果斐然的十年，在巨大的市场驱动，特别是仿制药一致性评价开展以来，在重大创新专项以及配套政策的支持下，我国高端药物制剂技术取得了长足的进步，极大地推动了功能性辅料的创新发展。本研究从辅料的作用及其在不同种类制剂中的应用角度，综述了高端制剂用辅料的研究进展。01高端药物制剂对辅料的功能要求高端药物制剂区别于普通药物制剂主要在于其递送药物的辅料具有长效、控释、靶向、智能、自主识别的功能性。有研究表明，在高端药物制剂中，功能性辅料的作用表现在: ①提高生物利用度: 高端制剂可以增加药物的生物利用度，新辅料的发展可以提高药物的使用效率。例如通过眼用原位凝胶技术、纳米技术和渗透促进技术制备的新型眼部药物制剂，可显著延长药物在眼内有效部位的作用时间，并提高药物角膜透过效率，进而提高药物的生物利用度［4］; ②控制释药速度: 缓释、控释功能性辅料的添加，可以调整药物在患者体内的药动学特征，实现药物的可控释放。例如含水不溶性薄膜材料或骨架型材料包衣的制剂，在包衣膜中加入致孔剂，可控制药物的释放速度［5］。同时，缓控释药物还可以降低患者的服药次数，对于慢性病患者来说，可以减少长期服药的困扰，改善患者用药顺应性; ③靶向性: 具有靶向性的递送材料作为功能性辅料，通过局部给药或全身血液循环可以使药物选择性地富集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构［6］。利用人体内环境( 如 pH 梯度、肿瘤微环境的差异) ，或采用一些物理手段( 如磁场) ，可以将药物定向传送到病变器官、组织或细胞［7］，同时增加药物滞留时间，以更好发挥药效; ④减少副反应: 功能性辅料的添加可以显著减少药物引起的副反应，由于功能性辅料更高的载药量，所以需要更少的辅料用量、导致更低的游离药物浓度; 通过对功能性辅料进行修饰可与靶点特异性识别，减少药物与正常组织的接触。因此，功能性辅料可显著降低药物毒性、减少副反应［8］。近年来，随着药用辅料在药物制剂中的应用被广泛重视，我国药用辅料质量标准研究得到快速发展。2015 年版《中国药典》将辅料标准与通用技术要求合并单独成册，形成《中国药典》第四部，收载药用辅料共 270 种，其中新增 137种; 同时新增了通则 9601“药用辅料功能性指标研究指导原则”，收录了 12 类辅料用途的功能性指标。2020 年版《中国药典》强调了在药品制剂研发和上市后变更研究中，对药用辅料的选用应以制剂质量为中心，以满足制剂的质量要求和设计目标为依据，加强药用辅料的适用性研究，共收载了 335个药用辅料品种［3］，其中新增 65 种; 同时对通则 9601“药用辅料功能性相关指标指导原则”进行了细化，区别于 2015年版的简单介绍，每种类型都细分了化学性质、物理性质、功能机制 和 功 能 性 相 关 指 标，而且种类也增至为 19 类。2021 年《江苏省“十四五”医药产业发展规划》中明确提出药用辅料技术发展重点: “药用辅料及功能性材料: 发展纤维素及其衍生物等功能性药用辅料，交联羧甲纤维素钠、胶态二氧化硅、压敏胶等用于高端制剂的功能性药用辅料，发展合成磷脂、PEG 化磷脂等功能性磷脂，丙交酯乙交酯共聚物、聚乳酸等高分子材料，玻璃酸钠靶向衍生物及壳聚糖靶向衍生物等具有生物相容性的功能材料”，强调支持新功能辅料的开发，力在解决“卡脖子”辅料的国产化问题，从而满足国内口服控释制剂、长效缓释微球、脂质体、缓控释贴剂等高端制剂发展需求。2022 年 1 月 30 日，工信部等 9 部门联合印发《“十四五”医药工业发展规划》［9］，强调了要加快高端制剂产品创新和产业化技术，对辅料的功能性提出了更高的要求。02辅料在高端药物制剂中的应用药物制剂中，适宜辅料的加入可以增加溶解度、控制释药速度、靶向目标组织、透过特定生物屏障等［10］，从而增强药物的利用率，还可以减少副反应，提高药物顺应性，推动了现代中药剂型、化药高端制剂和生物制剂产品的研发和上市。2. 1中药制剂中药用辅料发挥的作用中药现代化的发展主要指的是现代中药剂型的开发，中药制剂合理利用辅料被加工成便于携带和服用的中药剂型，见图 1，包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、酊剂、喷雾剂、膏药和贴剂。2. 1. 1 中药滴丸剂 滴丸剂是将原料药与适宜的辅料加热熔融混合，滴入不相溶、互不作用的冷凝介质中制成的; 中药滴丸是典型的现代中药，属于高端制剂，功能辅料在其制剂生产中发挥重要作用。如复方丹参滴丸中加入聚乙二醇等水溶性辅料，使其在体内迅速释放药物，缓解症状。它具有比表面积大、溶出速率快的特点，可作为缓解心绞痛的急救药。同时，滴丸也可使得患者有更好的用药顺应性［11］，在芸香油滴丸加入硬脂酸钠作辅料，在滴丸表面形成一层硬脂酸薄壳而制成肠溶性滴丸，可避免芸香油滴丸对胃的刺激作用，减少了恶心呕吐等副作用。对某些肠道脆弱的患者也可以应用滴丸制剂方式，从而减轻药物对肠道的刺激［12］。2. 1. 2中药膏药和贴剂现代中药制剂中，相对口服药剂，经皮给药的膏药和贴剂等可大幅提高药效，尤其是对于某些皮肤病，同时还可以降低药物对身体的毒性作用。中药有效成分通常相对分子质量较大，皮肤能够吸收的药剂量非常小。为了保证药物治疗效果，经皮给药技术被提出，通过透皮吸收使药物穿过皮肤直接进入血液循环［13］。多种辅料被发展作为中药透皮促进剂，如冰片、薄荷醇、桉油、樟脑等，都能透过皮肤。冰片是一种常见的透皮辅料; 薄荷醇可对水杨酸、抗生素、曲安缩松、双氯芬酸钠等多种药物均具有促渗作用; 桉油可加快丙酸氯倍他索乳膏经皮渗透速度，也能增加皮层中的药物量［14］。“药辅合一”在我国中医药文化中有着悠久的历史，它是我国中医药的指导思想、应用理念及制药经验，也是中药制剂区别于化药制剂、生物制剂的一个特征［15-16］。例如，中药挥发油除了可以发挥药理作用，还可作为天然辅料用于中药制剂的加工。近年来以“药辅合一”为核心理念的乳膏制剂得到了更多的关注［17］，例如，乳膏中艾叶油既发挥了抗炎止痒的药效，也实现了油相、抑菌剂、促透剂的功能［18］，从而实现了艾叶油“药辅合一”的药辅价值( 图2) 。药辅合一可拓展创新中药新辅料的开发、新技术的形成、新制剂的设计、新载体的设计和新型递药系统的研究。2. 1. 3中药外用气雾剂中药外用气雾剂使用方便，药物可以直接到达作用部位，而且分布均匀，能很好地覆盖在创伤部位，溶入到涂布接触不到的地方，更好地发挥药物疗效。由于气雾剂中的辅料氯氟烷烃( 氟利昂) 会对臭氧层造成破坏，2013 年以其为抛射剂的中药外用气雾剂被禁用，所以外用气雾剂中迫切需要找到更环保的替代辅料，目前使用的有二氧化碳、异丁烷、七氟丙烷、四氟乙烷等。云南白药气雾剂中添加二甲醚、甘油、四氟乙烷作为辅料，起到增溶、抛射和降低燃烧性的作用，充分保持了云南白药活血化瘀、消肿止痛、止血愈伤的传统功效，同时具有气雾剂瞬时致冷镇痛的特点。2. 2 化药高端制剂中新功能辅料的研制和应用在化药高端制剂的市场竞争和产业发展中，新功能辅料的研发和应用十分关键，能够控制释药速度、增强药物的比表面积和靶向性、提高药物的穿透能力等作用，为患者提供更为便利的服药方式［19］，在调释制剂、吸入制剂和微粒制剂中都促进了高端制剂的进步。2. 2. 1 调释制剂调释制剂是指通过技术手段调节药物的释放速率、释放部位或释放时间的制剂。调释制剂可分为缓释、控释和迟释制剂等［3］。其中，缓释、控释制剂，可以让释药浓度更加平稳，避免产生峰谷现象，药物治疗作用更持久，毒副作用可能降低，用药次数减少，可提高患者用药依从性。迟释制剂可延迟释放药物，从而发挥肠溶、结肠定位或脉冲释放等功能。藻酸双酯钠是一种海洋多糖药物，在临床上主要用于缺血性心脑血管疾病的治疗。它的普通片剂存在需多次给药、血药浓度波动较大、生物利用度低、患者顺应性差等问题。藻酸双酯钠缓释制剂的开发，为缺血性心脑血管患者提供了更为方便的制剂。其中羟丙基甲基纤维素作为骨架阻滞剂、羧甲基纤维素钠作为粘结剂和成膜剂、十八醇作为分散剂，可将它们加工成控速骨架材料，使得患者服药之后药物在体内具有更为平稳的释药浓度，发挥更持久的药效，毒副作用更小［20］。双氯芬酸钠缓释片多以亲水性骨架材料羟丙甲纤维素( HPMC) 作缓释材料，或者以生物膜骨架材料作载体制备缓释制剂，制剂可以在 12 h 内溶蚀并缓慢释药，具有优良的生物相容性。2. 2. 2 吸入制剂吸入制剂系指原料药物溶解或分散于适宜介质中，以气溶胶或蒸汽形式递送至肺部发挥局部或全身作用的液体或固体制剂。吸入制剂是目前临床呼吸系统疾病常用的治疗手段之一，被广泛用于儿科呼吸系统疾病，包括小儿支气管肺炎、支气管哮喘、毛细支气管炎和新生儿呼吸窘迫综合征［21］。吸入粉雾剂中辅料添加量高，根据制剂类型，处方中可能含有抛射剂、共溶剂、稀释剂、抑菌剂、助溶剂和稳定剂等辅料。使用干粉吸入剂进行肺部给药是一种新型给药制剂技术，加入具有防潮、流动性好、无刺激性的辅料，可将难溶不稳定性药物加工成干粉吸入制剂。其中，氨基酸可以增强粉末的分散性并提供防止水分吸收的保护( 图 3) ; 糖类可用作载药稀释剂; 可生物降解的聚合物用于促进缓释和靶向药物递送［22］。黄芩苷/氨溴索干粉吸入剂进行肺部给药能够显著提高药物的肺内生物利用度，并具有一定的肺部靶向性［23］。这些吸入制剂可以实现更好的用药顺应性，尤其是针对儿童和老年人等特殊人群。2. 2. 3 微粒制剂微粒制剂也称微粒给药系统( MDDS) ，是将药物与适宜载体，经过一定的分散包埋技术制得的具有一定粒径( 微米级或纳米级) 的微粒组成的制剂，具有提高难溶性药物的溶解度，提高生物利用度，改善药物的稳定性，降低药 物 不 良 反 应，延 缓 药 物 释 放，提高药物靶向性等 作用［24］。纳米载体是一类微粒制剂广泛使用的功能性辅料。常见的纳米载体类型包括纳米脂质体、微球、微囊、纳米乳和亚微乳等。纳米脂质体适宜运载紫杉醇及青蒿素类等水溶性较差的药物; 微球适宜运载半衰期较短的局部麻醉药物和部分化学药物治疗药物，以降低其释放速率［25］; 微囊可固体化运输、应用和贮存不便的液体药物，并能减少和避免复方制剂中产生的配伍禁忌; 纳米乳可应用于注射剂、口服剂、经皮贴剂和滴眼剂等，可提高难溶性药物的生物利用度; 胃肠外给药常以亚微乳为载体，可提高药物的稳定性，大幅增加其在体内及经皮吸收量，并降低药物毒副作用［26］。紫杉醇作用广谱，广泛用于乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、头颈部肿瘤、软组织肉瘤等恶性肿瘤的治疗，是临床使用频率较高的化疗药之一。紫杉醇不溶于水，因此添加聚氧乙烯蓖麻油和乙醇使其变成了注射液，然而聚氧乙烯蓖麻油容易发生严重的过敏反应。2003 年 4 月在我国获批上市的力扑素( 注射用紫杉醇脂质体) 是由江苏省药物研究所、南京绿叶制药有限公司共同研制的新型紫杉醇纳米脂质体抗癌制剂，用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌。该产品是我国药监局批准的第一个脂质体药物，也是国际首个上市的注射用紫杉醇脂质体药物。其中添加一定比例的卵磷脂和胆固醇，可形成细胞膜磷脂双分子结构脂质体，将紫杉醇包在其中，到达肿瘤部位。与传统紫杉醇注射液相比，副作用小，安全性更高。用于治疗肿瘤疾病的纳米药物是目前高端制剂研究的热门领域之一。2. 3药用辅料在生物制品发展中的重要作用2020 年新版《药品生产质量管理规范》( good manufacturing practice of medical products，GMP) 附录《生物制品》规定，生物制品包括疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、按药品管理的体内及体外诊断制品，以及其他生物活性制剂，如毒素、抗原、变态反应原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂等。《中国药典》三部“生物制品生产用原材料及辅料质量控制”中有关辅料用途分类涉及佐剂、稳定剂、赋形剂等，它们的作用分别是与疫苗抗原结合以增强其特异性免疫反应和疫苗临床效果; 用于稳定或保护生物制品有效成分、防止其降解或失去活性的物质; 用于冻干制品中使药品成型、起支架作用的物质。总之，生物制品的安全性、稳定性和靶向递送离不开功能性辅料。2. 3. 1 抗体药物抗体药物是生物技术制药领域的一个重要方面，在恶性肿瘤、自身免疫病、感染性疾病的治疗上发挥着重要的作用，抗体药物研发在全球范围内成为了热点。自1986 年第一个治疗性抗体进入临床以来，抗体药物得到了迅速的发展。聚山梨酯是生物制药配方中使用最广泛的表面活性剂，可保护蛋白质免受变性、聚集和表面吸附［27］。迄今为止，大约 70% 的上市治疗性抗体制剂的配方中含有聚山梨酯［28］。它具有较高的亲水亲油平衡值和较低的临界胶束浓度值，可以依靠竞争机制和分子伴侣机制促进抗体分子稳定［29］。除了常见的聚山梨酯，蔗糖、山梨糖醇和甘露醇也被作为调渗辅料添加进抗体药中，起到调节张力或渗透压的作用。2. 3. 2 疫苗疫苗作为预防性生物制品，在保障公众健康方面占据着重要地位。近年来，脂质纳米粒已成功作为 ＲNA疫苗的递送平台［30］。目前报道在研的核酸疫苗管线中主要涉及脂质纳米粒和聚合物纳米粒 2 种递送系统［31-49］，针对不同的适应症，可根据其作用靶点使用不同的辅料开发药物递送系统( 表 1) 。在核酸疫苗脂质递送系统中，阳离子脂质可与核酸形成囊泡结构防止药物降解，药用辅料胆固醇的主要作用为介导脂质的纳米颗粒内吞，并有利于确保脂质的纳米颗粒的双层结构及脂质的流动性; 作为辅助作用的各种磷脂辅料则是用于构建脂质的纳米颗粒双层骨架结构，同时具有非常强的协同作用，包括稳定双层膜和降低阳性成分毒性，并在脂质纳米粒被内吞时促进 mＲNA 的释放，提高跨膜效率［50］; 聚乙二醇脂类可以改善循环半衰期和稳定性，低分子量的聚乙二醇脂类可以减少非特异性蛋白质的吸附，避免脂质纳米颗粒在体内被免疫清除［51］; 聚合物纳米颗粒是使用天然二乙氨基葡聚糖、壳聚糖、环糊精，或者合成聚合物，如聚乳酸、聚乙二醇、聚乙烯亚胺、聚己内酯、聚 L-赖氨酸、聚鸟氨酸、聚谷氨酸多嵌段共聚物、丙交酯-乙交酯共聚物等，是通过将核酸被包裹在聚合物基质中，这样可以立体地阻止核解酶的进入［52］，也可通过三嵌段共聚物，用来增加内水核的体积，改善核酸包裹性［53］。2. 3. 3 生物大分子口服递药系统与传统化学药相比，生物大分子药的相对分子质量较大，通常大于 5 000，胃肠黏膜的穿透性差，且易受到胃肠道 pH 的影响和酶促降解，导致其口服制剂的生物利用度极低，一般通过注射方式给药，所以生物大分子药物的口服递送更具挑战性［54-55］。这里笔者以胰岛素和胰高血糖素样肽 1 类似物为例，分析功能辅料对生物大分子递药系统的作用。胰岛素的主要给药方式是进行皮下注射，但是身体上的疼痛、操作上的不便以及注射胰岛素导致低血糖副作用等，给患者带来生理和心理上的巨大负担。口服胰岛素不仅会免除患者皮下注射胰岛素所带来的痛苦，并且通过肠道吸收以后直接进入到肝脏，可以生理性模拟胰岛素的体内过程，降糖作用更好。但是口服胰岛素研发难度大，主要是因为体内物理、化学及酶作用三大屏障影响了药物的吸收及稳定性，使其难以充分发挥治疗作用。目前有研究将胰岛素加载到脱氧胆酸缀合的壳聚糖纳米颗粒中可发展为口服制剂。通过顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白介导的内吞作用，这些壳聚糖纳米颗粒被内化到人结直肠腺癌细胞( Caco-2) 单层中［56］( 图 4) 。壳聚糖纳米颗粒可以有效地避开溶酶体内腔，从而阻止胰岛素的溶酶体降解。胰高血糖素样肽-1 是一种肠促胰素，具有促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延迟胃排空等作用，胰高血糖素样肽-1 受体激动剂索马鲁肽是一种肽类药物，由 31 个氨基酸组成，结构类似于天然胰高血糖素样肽-1，可通过激活胰高血糖素样肽-1 受体促进胰岛素释放。2020 年诺和诺德开发的全球首个口服胰高血糖素样肽-1 受体激动剂索马鲁肽得到了 FDA 的批准。2021 年 4 月 29 日，中国正式批准索马鲁肽注射液( 中文商品名: 诺和泰) 上市。此产品是基于新型促吸收剂辅料的大分子递送技术，加入促吸收剂 N-［8-( 2-羟基苯甲酰氨基) ］辛酸钠( SNAC) ，索马鲁肽等大分子药物被多个 SNAC 分子通过弱分子间作用结合“包裹”，形成脂质体结构，可降低胃蛋白酶的水解活性，从而减少肽类物质的水解，而且 SNAC 与胃上皮的结合使索马鲁肽更易通过细胞膜进入血液，此外还可以增加非共价大分子络合引起的亲脂性，从而促进索马鲁肽在小肠上皮细胞的被动跨细胞渗透( 图5) 。该过程中，大分子的高级结构、药物释放及胃肠黏膜结构均不受影响［57］。2. 3. 4 血液制品血液制品主要指以健康人血液为原料，采用生物学工艺或分离纯化技术制备的生物活性制剂。甲型血友病现阶段主要依赖输入凝血八因子药物进行治疗，之前国内的凝血八因子来源于健康人的血浆，经分离、提纯，并经病毒去除和灭活处理、冻干制成，价格昂贵且产量不足。2021 年，神州细胞的重组八因子新药获得国家药监局批准，成为我国获准上市的第一款自主研发的重组八因子药物，对比进口产品，具有一致的治疗疗效，安全性良好。其中，氯化钠、盐酸精氨酸、蔗糖、组氨酸，氯化钙、聚山梨酯 80 被添加作为辅料，起到渗透压调节剂、增溶剂、保护剂的作用，保证了药品的有效性、稳定性和安全性。03发展与展望药用辅料是药品不可或缺的组成部分，高端制剂技术是改良型新药发展的核心技术，尽管相比仿制药技术门槛要高，但比原研药物研发难度、周期、成本等方面要低，更具备市场优势。制药行业高质量发展的需求势必会延伸到药用辅料产业。药用辅料的高质量发展需要的是完善的基础设施、高质量的配套产业、良好的生产管理、强大的创新驱动力和优秀的专业技术人才队伍等。未来我国的药用辅料的高质量发展需要: ①增强制剂企业与辅料企业之间的交流，以高端药物制剂的需求推动企业进步。功能性药用辅料的生产对技术要求较高，药用辅料的生产厂家不仅要重视开发新品种、新规格、新型号，重视药用辅料的质量，还要注重新药用辅料的应用研究，并结合生产实际寻找最适合某种剂型或者制剂的辅料; ②强调创新与转化结合，从跟随国外产品到自主设计功能性辅料技术，攻克关键卡脖子核心技术，加强药物制剂领域创新技术的研究和转化; ③加强药用辅料行业规范化发展，在政策促进和行业标准规范发展的基础上，不断完善行业的管理体系，调整产业结构，促进国内企业研发实力的提升。逐步统一药用辅料质量标准，做到更加系统化、规范化、精细化; ④开发国产的高质量生产检测设备，目前复杂、新型的功能性辅料多由生产技术较成熟的国际大型化工企业生产，生产检测设备受制于国外。目前我国已有多家辅料生产企业开始集中功能性辅料研发，以辅料创新为基础建设带动制剂型升级。希望我国功能性辅料生产企业紧跟国际先进水平，在行业大改造带动的创新下奋然前行，探索一条适合我国辅料高质量发展的特色路线，助力实现建设制药强国的远景规划。------------THE END------------点击查看：投稿获丰厚稿费关注药研 一路同行药研论坛：始终以为药品研发一线人员提供高质量、高性价比培训为第一宗旨。自成立以来，累计举办近60期药品研发、注册领域研讨班。据统计，中国医药工业百强企业和研发百强企业均超过90%参加过药研收费类培训。截至2022年底，包括上海强生、辉瑞、阿斯利康、山德士、日本大冢、大鹏、卫材、小林制药、扬子江、恒瑞、正大天晴、东阳光、科伦、中科院等在内的2600余家企事业单位参加过药研线下收费培训，得到业界普遍认可与好评！药研学院：已同众多企业合作近百期直播课，全网观看突破100万+，药研直播课聚焦药品研发相关主题，平均观看人数行业领先。药研自媒体矩阵20万+：目前药研公众号研发领域关注用户约10万人！双直播平台10万人，微信社群5万人，其中制药企业和研发机构关注量4000+。商务合作：15911172616