Kolmar Korea Co., Ltd.

近日，翰森制药与默沙东签署临床前小分子GLP-1受体激动剂HS-10535的全球独家许可协议，翰森制药授予默沙东开发、生产和商业化HS-10535的全球独家许可权。翰森制药将获得1.12亿美元的首付款，并有资格根据候选药物的开发、注册审批和商业化进展获得最高19亿美元的里程碑付款，同时还将获得基于产品销售的特许权使用费。 01 默沙东再“战”GLP-1 在翰森制药之前，默沙东已先行布局GLP-1领域。早在2020年8月，默沙东已与韩美签署了一份独家许可协议，据此获得了efinopegdutide在美国及全球范围内的开发、生产及商业化独家许可权益。韩美获得了1000万美元的预付款，并且有机会拿到与efinopegdutide开发、监管审批及商业化有关的最高8.6亿美元的里程碑付款，还有基于产品销售额的两位数版税。当时，默沙东看中的不仅仅是该药在糖尿病、减重方面的适应症，更看到了其在非酒精性脂肪性肝炎方面的潜力。默沙东没有盲目跟风追逐2型糖尿病和肥胖症的治疗领域，而是采取了其他的策略，专注于攻克非酒精性脂肪性肝炎这一领域。 如今，GLP-1市场的竞争愈发激烈，诺和诺德、礼来等跨国药企巨头凭借不断迭代升级的新产品，已经率先抢占市场份额。诺和诺德的司美格鲁肽销售额连年攀升，2023年更是达到了212.01亿美元，成为全球首个GLP-1药物中的“百亿美元俱乐部”成员，大有取代默沙东K药的趋势，成为新一代的“药王”；礼来的替尔泊肽同样表现强劲，市场竞争力不容小觑。面对减肥药市场的“虎狼环伺”，默沙东引进翰森制药的HS-10535这款小分子GLP-1药物，一方面是进一步扩充自己在该市场的“战力”，同时也要为K药的“王座”寻找新的继承者。 默沙东实验室总裁李耀迪曾表示，默沙东会凭借自身在肠促胰岛素生物学领域的丰富经验，针对HS-10535展开全方位的潜力评估工作。当前，HS-10535正处于临床前阶段，尽管翰森制药尚未正式对外公布其具体瞄准的适应症以及详细的研究数据等信息，但默沙东高度重视这款药物在减重以及心脏代谢等方面所具备的潜力。 从当下GLP-1药物的发展趋势来看，仅仅具备减重效果已经不能满足市场和患者的需求了，像诺和诺德的司美格鲁肽已经凭借心血管获益等额外优势，展现出了强大的市场统治力。默沙东深知这一点，所以在评估HS-10535时，除了关注其减重作用外，还着重探究其在提供额外心血管代谢益处方面的可能性。例如，若HS-10535能够在调节血糖、降低心血管疾病风险、改善肝脏代谢等方面发挥积极作用，那它在市场上的竞争力将会大幅提升。 02 国产GLP-1是“香饽饽”？ 近年来，中国GLP-1药物市场规模呈现出快速增长的态势。数据显示，2022年中国GLP-1市场规模约为57.9亿元，随着市场需求的不断释放以及相关产品的持续推广应用，预计到2030年，这一市场规模将快速增长至277.5亿元。 面对这一火热市场，众多国内药企纷纷涌入，都想在这个潜力巨大的市场中分得一杯羹。然而，随着跨国药企诺和诺德、礼来等不断推出新产品，并且进行迭代升级，国内药企面临着不小的竞争压力，但仍然有许多药企选择扎进并深耕GLP-1药物研发，使整个GLP-1市场也呈现出类似当年PD-1式的百花齐放、百家争鸣的现象。 在国内，华东医药的利拉鲁肽、仁会生物的贝那鲁肽等已获批上市，还有众多药企的产品处于不同的临床试验阶段。比如信达生物和礼来合作开发的玛仕度肽已进入III期临床，且其9mg用药24周后，体重降幅可达15.4%，成为全球首个在24周内体重较安慰剂降幅突破15%的GLP-1RA双靶点注射剂。此外，翰森制药的GLP-1/GIP双激动剂HS-20094针对超重或肥胖处于二期临床阶段等。 据不完全统计，国内已有超100款GLP-1类新药进入临床阶段，众多药企在不同方向（仿制药和创新药）、不同位点（单靶点和多靶点）、不同剂型（注射和口服）以及不同适应症（T2DM、超重/肥胖、MASH等）展开布局，竞争可谓异常激烈，“栽得梧桐树，自有凤凰来”。 对于多家跨国医药公司MNC来说，GLP-1类药物在完善其在代谢疾病、减重等领域的产品线方面有着重要意义，能够极大增强整体竞争力。不同的MNC围绕GLP-1采取了各具特色的产品布局策略。 诺和诺德围绕司美格鲁肽挖掘减重潜能，联用其他药物布局减重管线，减重领域有望成业绩增长第二曲线，且复方制剂减重效果优于司美格鲁肽单药。礼来多靶点与小分子GLP-1同步推进，替尔泊肽减重效果佳，小分子OrforglipronⅢ期临床，多靶点retatrutide开启三期临床，预期最高剂量减重22%～24%。诺和诺德和礼来这两大减肥药巨头在GLP-1产品线布局目前仍然是“霸主”，这也需要其他众多MNC去运营和做出战略选择才能挑战巨头。2024年5月，美国Hercules公司选择恒瑞医药GLP-1类创新药产品，恒瑞可获超60亿美元付款及该公司19.9%股权，其中HRS-9531注射液用于超重或肥胖适应症已入Ⅱ期临床。 同样是在2024年5月，先为达生物把伊诺格鲁肽的韩国产品权益授权给了韩国科玛集团下属的Hk Inno.N，收获了将近6000万美元的付款，并且还能获取后续的特许权使用费。 而阿斯利康，作为最早布局GLP-1类药物的MNC，但并没有吃到GLP-1的太多红利，之后阿斯利康重新调整战略，在2023年11月，阿斯利康与上海诚益生物达成独家许可协议，阿斯利康负责开发并商业化诚益生物的小分子GLP-1受体激动剂ECC5004用于治病。诚益生物获1.85亿美元首付款，还有资格高达18.25亿美元相关款项及特许权使用费，阿斯利康再次将目光聚焦在小分子口服GLP-1领域。再到近日默沙东引进翰森制药的口服小分子GLP-1药。 从整体来看，MNC正通过开发针对GLP-1的多靶点、多种剂型等多元化产品策略，不断扩充其产品组合，剑指GLP-1市场，提高竞争力，并满足不同患者的需求，这也是MNC青睐中国GLP-1的重要原因，当然，国内众多药企自身研发实力也在不断增强，才能孕育出这么多的果实，使国产GLP-1成为名副其实的“香饽饽”。 03 结语 翰森制药与默沙东的携手合作，又为GLP-1领域添了把火，让这个市场越来越“热”。此次合作不仅为翰森制药带来了可观的现金流，进一步夯实翰森制药的创新药研发实力，也让默沙东在GLP-1赛道上有了更多的“筹码”，能够在全球范围内与诺和诺德和礼来等药企巨头展开更为全面且深入的竞争，争取在这个潜力巨大且日益拥挤的市场中，夺得更多的份额，也让国内GLP-1药企看到更多的出路。 参考来源：各公司官网 友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

同写意20岁庆！第五届全球生物医药前沿技术大会报名开启！“意”同创新，穿越周期。7月中旬，苏州金鸡湖畔，让我们与“新药写意人”一起为中国医药创新“同写意”！无论海内外，GLP-1减肥药市场都变了。在海外，诺和诺德已不再独霸市场，而是与礼来展开巨头之争。尤其从2024年一季报可见，礼来的减肥药替尔泊肽销售业绩超预期，对诺和诺德的领先地位构成了挑战。国内市场亦风起云涌，呈现“红海”竞争状态：信达生物递交了GLP-1R/GCGR双重激动剂玛仕度肽的上市申请，“医药一哥”恒瑞医药也在近期启动了GLP-1双靶点减重药HRS9531的Ⅲ期临床试验，还有上百款GLP-1类药物已进入临床研究阶段。如今GLP-1减肥药市场的竞争态势已呈现多元化，与诺和诺德过去一统市场的局面形成了鲜明对比，仿佛“换了人间”。1礼来vs诺和诺德减肥药巨头的全方位角逐礼来与诺和诺德，被誉为“GLP-1双雄”，是GLP-1减肥药市场的两大巨头。从胰岛素领域到GLP-1降糖药，再到GLP-1减肥药，两大巨头的竞争始终激烈。GLP-1类药物在减肥药市场的首次亮相，是诺和诺德的利拉鲁肽在2014年12月获得美国FDA批准用于减重治疗，其商品名为Saxenda。多年后，诺和诺德又推出了第二代GLP-1减肥药——司美格鲁肽，于2021年6月获FDA批准用于长期体重管理，商品名为Wegovy，具备长效优势（只需每周注射一次）。直至2023年11月，礼来的重磅减肥药替尔泊肽（商品名：Zepbound）获FDA批准用于肥胖或超重适应症，打破了诺和诺德长期占据GLP-1减肥药市场的霸主地位。Zepbound之所以重磅，在于其为全球首款且目前唯一获批的GLP-1R/GIPR双靶点激动剂，疗效优于司美格鲁肽。据临床研究结果显示：Zepbound给药72周后减重效果高达22.5%，而司美格鲁肽给药68周后减重效果为14.9%。加之，错失先发优势的礼来以低价策略迅速占领市场，使得Zepbound在不到两个月的时间实现1.76亿美元销售额。2024年一季度，Zepbound的销售额更是达到5.174亿美元，超出分析师预期的3.73亿美元，且今年有望突破10亿美元成为“重磅炸弹药物”。相较之下，诺和诺德Wegovy今年一季度销售额约为13.6亿美元，低于分析师预期的15亿美元，尽管同比增长约107%，但在财报发布后公司股价却下跌了4%。礼来成为诺和诺德强大的竞争对手，主要归功于其储备的口服小分子GLP-1激动剂Orforglipron，在患者依从性方面表现更佳。临床研究结果显示，使用Orforglipron 36周后，体重可减轻14.7%，这一效果与诺和诺德在研的口服司美格鲁肽几乎相当（用药68周后可减重15.1%）。此外，礼来还布局了可能创下新的减重纪录的GLP-1R/GCGR/GIPR三靶点激动剂Retatrutide，其II期临床结果表明，使用该药物48周后体重可减轻24.2%。现阶段，礼来与诺和诺德的竞争全面展开，从研发端到营销策略（价格战、保险覆盖），再到产能建设，无一不涉及。尤其产能大战，两大巨头厮杀激烈。礼来曾对外宣称，过去三年在全球生产基地的投资超过了110亿美元，今年4月还投资25亿美元在德国建厂扩产；诺和诺德除斥资超百亿美元增加投资扩建或新建工厂外，还在今年2月以110亿美元收购CDMO龙头Catalent的3个灌装工厂和相关资产。可见，GLP-1减肥药市场正上演着一场资本盛宴。两大巨头的激烈竞争与巨额投入，也吸引了众多跨国药企和中国药企的入局。2跨国制药巨头差异化入局如今的GLP-1减肥药市场后浪奔涌，跨国制药巨头采取差异化策略入场就颇具看点。相比注射剂型，口服给药更简便、易用，能大大提高患者的依从性，加之口服小分子GLP-1RA尚处蓝海阶段，成为后来者从两大巨头中抢夺市场份额的重要策略。基于此，阿斯利康斥资超20亿美元引进了诚益生物口服GLP-1受体激动剂ECC5004在中国以外的权益，双方走出了传奇生物联手强生的“影子”。ECC5004是一款每日1次、低剂量、小分子GLP-1RA，正在开展用于肥胖和2型糖尿病的临床I期试验，并已在临床前研究中证明具有理想的疗效和安全性，有潜力成为同类最佳的GLP-1RA。正如阿斯利康全球执行副总裁Sharon Barr表示：“目前肥胖症患者数量已超过10亿。这种口服GLP-1RA小分子药物可以为目前的注射疗法提供替代方案，既可以作为肥胖症和2型糖尿病的潜在单一疗法，也可以用于多种心血管代谢疾病的联合治疗。ECC5004进一步加强了我们现有的有关肠促胰岛素和非肠促胰岛素途径的研发管线，包括GLP-1/胰高血糖素双激动剂（AZD9550）和长效胰淀素类似物（AZD6234）。”不过，口服GLP-1RA的研发并非一帆风顺。辉瑞曾布局了多款口服GLP-1RA，但都一一折戟：先是因受试者肝酶升高终止了Lotiglipron的临床开发，接着又终止了Danuglipron（每日两次给药）的临床Ⅲ期试验计划，原因是减重效果不显著且不良事件发生率高，转而重点研发每日一剂Danuglipron。此外，安进也砍掉了已完成肥胖症临床Ⅰ期研究的小分子口服药AMG 786，理由是在差异化表现方面没能达到另一款在研减肥疗法MariTide（AMG133）的标准。MariTide是一款潜在FIC的多肽抗体偶联物，由与抗GIP抗体缀合的两个GLP-1受体激动剂多肽组成，具备BIC优势：不仅给药频率低（每月一次）、耐受性高（可能随着时间的推移灵活地减少剂量），而且减肥效果显著、持久（给药12周体重减轻14.5%，且停药后长达150天的时间内体重仍保持下降）。除口服给药外，GLP-1多靶点减肥药也是后来者借助差异化突破的关键途径。例如，阿斯利康开发了GCGR/GLP-1R受体双重激动剂AZD9550（每周一次），正在开展治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH/MASH）的Ⅰ期临床试验，并布局糖尿病、肥胖适应症；勃林格殷格翰布局的GLP-1R/GCGR双重激动剂BI 456906，在治疗肥胖的II期临床研究中，展现出了给药46周后4.8mg剂量组受试者体重下降接近19%的结果，并在中国启动了III期研究。2023年12月，罗氏宣布以27亿美元现金和4亿美元的里程碑付款收购了拥有三款GLP-1类药物的Carmot Therapeutics公司，拿下了GLP-1/GIP受体双重调节剂CT-388（给药4周体重减轻8.4%）、GLP-1/GIP受体激动剂CT-868、口服小分子GLP-1受体激动剂CT-996等多款药物。MNC巨头们以差异化策略闯入GLP-1减肥药赛道，让这场竞速赛大戏越唱越精彩。3国内研发如火如荼不止海外市场，国内研发同样热火朝天。纵观国内GLP-1赛道，可谓“百花齐放、百家争鸣”：既涉及单靶点、双靶点、三靶点、口服小分子、生物类似药等药物类型，也覆盖了Biotech、Biopharma、Bigpharma等各类药企。据Insight数据库显示，目前国内已有超百款GLP-1类新药进入临床阶段。GLP-1R单靶点进度靠前的管线，包括仁会生物贝那鲁肽、先为达生物Ecnoglutide（XW003）、石药集团TG103、鸿运华宁GMA105等。其中，贝那鲁肽已于2023年7月获NMPA批准上市，用于超重/肥胖适应症，成为国内减重领域首款原创新药。GLP-1双靶点管线数量也不在少数，其中信达生物GLP-1R/GCGR双重激动剂玛仕度肽进度领先，已向NMPA申报上市，预计今年或2025年获批，有望成为首个国产双靶点减重药；恒瑞医药在近期启动了GLP-1R/GIPR双重激动剂HRS9531治疗肥胖的Ⅲ期临床试验，预计2025年7月完成。另外，已进入临床研究阶段的还有：博瑞医药GLP-1/GIP双重激动剂BGM0504、翰森制药GLP-1R/GIPR双靶点激动剂HS20094、众生药业RAY1225、华东医药GLP-1R/GIPR双靶点长效多肽类激动剂HDM1005等。当前，国内在研的GLP-1三靶点药物管线不多，其中华东医药、联邦制药和民为生物是这一领域的先行者。然而，从礼来的Retatrutide在临床试验中展现出可能刷新减重纪录的数据看，该类药物颇具前景。除注射剂型外，国内药企也布局了超10款口服GLP-1R管线，包括恒瑞医药HRS-7535、甘李药业GZR18片、华东医药HDM1002片和信立泰SAL0112片等。根据Ⅰ期研究结果显示，HRS-7535具有良好的安全性、耐受性和药代动力学特征，支持每天1次给药，治疗4周后可使体重较基线下降4.38 kg。最令人振奋的是，国产GLP-1已经实现“出海”：前有诚益生物将口服GLP-1受体激动剂ECC5004授予阿斯利康，后有先为达生物将伊诺格鲁肽注射液（XW003）的韩国权益授予韩国头部消费医疗公司科玛集团下属Hk Inno.N，将获得首付款、里程碑付款共计近6000万美元，以及产品商业化后高达两位数字的销售额提成。其中，伊诺格鲁肽是一种具有cAMP偏向性的新型长效GLP-1激动剂，可满足每周一次给药，目前在国内糖尿病和减重的III期临床已接近尾声，将于年内申报上市。不过，格外值得一提的是，礼来、诺和诺德两大巨头将很快携重磅产品打入中国市场，司美格鲁肽、替尔泊肽均已于2023年在国内提交减重适应症的上市申请，预计今年获批。一边是来自跨国制药巨头的竞争压力，一边是国内药企间互相争夺市场份额，意味着国内药企真得努力和时间赛道了。参考文献：1.各家公司的财报、公告、官微2.西南证券、国泰君安证券、华创证券研报更多优质内容，欢迎关注↓↓↓

编者按：本文来自药智头条，作者游游；赛柏蓝授权转载，编辑相宜5月16日，恒瑞医药发布公告，将其3款GLP-1类创新药HRS-7535、HRS9531、HRS-4729在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利有偿许可给美国Hercules公司。Hercules公司是由投资机构贝恩资本生命科学基金联合Atlas Ventures、RTW资本、Lyra资本联合出资4亿美元，于本月方才成立的一家生物医药公司。根据协议，Hercules公司将向恒瑞医药支付首付款和近期里程碑款总计1.1亿美元，临床开发及监管里程碑款累计不超过2亿美元，销售里程碑款累计不超过57.25亿美元，及达到实际年净销售额低个位数至低两位数比例的销售提成。与以往license out不一样的是，作为对外许可交易对价的一部分，恒瑞医药还将取得美国Hercules公司19.9%的股权。恒瑞将与美国 Hercules 公司设立联合管理委员会，以协调许可产品在全球范围内的开发和商业化，双方各向联合管理委员会指派3名代表。01重组BD团队加速出海近几年，在支付条件有限、研发内卷的双重压力下，国内药企纷纷寻求“出海”以探索新的增长机会。恒瑞医药作为创新药代表企业，这几年尝试了各种途径加速推进“国际化”布局。2022年5月，恒瑞医药在美国成立全资子公司Luzsana Biotechnology，尝试“海外造船”。但此后并无进展消息。2023年，基石药业创始人之一江宁军入职恒瑞，成为副总经理、首席战略官，和孙飘扬、张连山组成恒瑞的三人战略决策小组，BD事务主要就是由江宁军负责。此后，恒瑞走上了国内biotech 公司主流的“license out”之路，与国际公司合作，加速出海。2023年恒瑞达成5项对外许可交易，总金额超过40亿美金。表1. 2023年恒瑞医药license out交易数据来源：恒瑞医药公告、药智头条统计不过恒瑞去年的license out交易，既有收获也有遗憾。2023年8月，恒瑞以首付款和近期付款2500万美元、里程碑付款10.25亿美元将TSLP长效抗体授权给Aiolos，后者5个月后被GSK以14亿美元收购，被中间商狠狠赚了一波差价。本次GLP-1组合产品交易，恒瑞吸取教训，采取了一种新的授权出海模式，不仅可获得预付款和里程碑付款，还以管线和技术入股资本组局的Hercules 公司，为后续拓展海外市场积累资源。0260亿美元交易拓展海外减肥/糖尿病市场近两年，随着GLP-1在减重市场的成功，全球掀起GLP-1药物研发热潮，也促成交易市场的火热，国内药企也积极参与其中。2023年11月，诚益生物将小分子口服GLP-1受体激动剂ECC5004全球权益授权给阿斯利康，获得1.85亿美元的首付款，以及潜在高达18.25亿美元的临床、注册和商业化里程碑付款，以及该产品净销售额的分级特许权使用费。2024年5月，先为达生物与韩国科玛集团（Kolmar）下属Hk Inno.N达成合作，将伊诺格鲁肽（Ecnoglutide）的韩国产品权益授权给Hk Inno.N，获得首付款里程碑等付款共计近6000万美元，并在后续商业化过程中按照净销售额提取双位数特许权使用费。2024年5月，恒瑞医药将其3款GLP-1产品除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利有偿许可给美国Hercules公司，交易潜在总金额超过60亿美元。HRS-7535该药是一款口服小分子GLP-1受体激动剂。I期临床研究，HRS-7535-101数据显示，HRS-7535具有良好的安全性、耐受性及药代动力学特征，支持每日一次的给药方式。目前，该药用于2型糖尿病（T2DM）、减重适应症都已进入Ⅱ期临床研究阶段。HRS-9531HRS-9531是一款GLP-1/GIP双靶点激动剂，用于超重或肥胖适应症已进入Ⅱ期临床。HRS-4729HRS-4729是一款下一代肠促胰岛素产品，可通过激活多靶点，保护胰岛的同时提高胰岛素分泌，控制血糖，预计可实现更好的减重效果和治疗代谢功能障碍相关疾病等作用，目前处于临床前开发阶段。03小结在医保控费与研发内卷的双重压力下，国内药企正积极寻求“出海”以探索新的增长机会。借鉴日本药企如武田和安斯泰来等在国际化道路上的成功经验，与海外企业的合作或合资是拓展国际市场的关键策略。此次合作是恒瑞医药探索海外市场的新尝试，不仅为恒瑞带来了潜在总金额超过60亿美元的首付款、里程碑付款和销售提成，还获得了美国Hercules公司19.9%的股份，有助于进一步拓宽恒瑞其他管线的国际化道路。目前，恒瑞累计研发投入近400亿元，有90多个自主创新产品正在临床开发，未来还有很多“出海”机会。End内容沟通：13810174402医药代表交流群扫描下方二维码加入银发经济市场机遇交流群扫描下方二维码加入左下角「关注账号」，右下角「在看」，防止失联