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MASH研发,40年无新药获批,大到辉瑞、吉利徳,小到Intercept、Genfit,“先烈”无数。当有望成为首个上市产品的审评结果月底揭晓,无论“撞线”与否,都将点燃一场MNC间混战的烽火。撰文| Erin 石若萧编辑| 彡氜 Erin近期,生物技术公司Akero发布最新代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)新药临床数据,股价大涨60%;同时,有望最先“撞线”MASH的产品(由Madrigal研发)resmetirom也将在本月迎来审评最后日期。2024年第一个爆发的黄金领域就此诞生。如果翻开他们的履历会发现,“大药”领域最终的结局都不是仅有Biotech单兵作战,Akero“背靠”安进,Madrigal脱胎于罗氏,另一家明星公司Zealand早早被BI预定,Viking也“期待”被大药企收购。此外,礼来、诺和诺德两巨头手握GLP-1在MASH领域一路过关斩将,开辟了新战场。MASH新药未到,大公司却已瓜分完领地。不出意外,MASH这片40年无新药获批的“无人之境”已成大家竞赛的新战场。也许,本月resmetirom的“撞线”结果将点燃第一场战役的烽火。安进“背书“,辉瑞投资的MASH明星40年没有新药上市,吉利德、辉瑞等MNC也曾在此碰壁,一系列标签让MASH新药的开发仿佛与制药界隔开了一条难以逾越的鸿沟。重重关卡下,也有诸多生物技术公司在研发之路上被迫“死亡”。但Akero Therapeutics不仅穿越了“死亡周期”,还跑在了行业前列,仅靠Efruxifermin这一款产品便撑起17亿美元(约122亿人民币)的估值。与其将Akero看作一家生物技术公司,不如将其视作专为开发Efruxifermin这款产品而诞生。Efruxifermin能够在MASH屡战屡败的新药研发史中没有致命性失败,靶向FGF21的作用机制是一方面,Akero的投入、专为其打造的团队,甚至是其“幕后大佬”安进的背景都是另一面的加分项。2017年初,风投机构Apple Tree Partners(ATP)和深耕代谢领域数十年的科学家Tim Rolph共同创立了Pippin Pharmaceuticals(Akero前身),并由ATP合伙人之一Jonathan Young担任联合创始人兼首席运营官,但当时仅仅确定了代谢和心血管这一方向,并没有任何的技术与产品。彼时,被证实在代谢领域有极大开发潜力的FGF21机制产品也被安进开发到了临床初期阶段。然而新药开发九死一生,数十年无新药诞生的MASH领域更是如此。Pippin需要首发产品,押注诸多新机制的安进也需要风险分担。或许是命运使然,2018年6月,Pippin从安进获得了当时还在开发早期的FGF21类似物AMG876(AKR-001,Efruxifermin),同时该公司也正式更名为Akero Therapeutics。值得注意的是,引进产品的当月,Akero就获得了Apple Tree Partners(ATP)、Atlas Venture、venBio Partners、Versant Ventures 四家专注在生命科学领域的投资机构领投的6500万美元A轮融资。这一融资似乎说明了Akero的早有打算。同年12月,Akero再次凭此拿到了数千万美元的B轮融资,ATP和Atlas同样参与其中,还获得了Janus Henderson Investors、Redmile Group、BVF Partners等十余家国外知名投资机构的青睐。有意思的是,为了引进AKR-001,Akero除了付给安500万美元的预付款外,还两次分给安进股份,两次累计占公司已发行股份总数高达10%。一系列动作,展示了MASH领域以Akero和安进为代表的开发者们的艰难和犹豫。正如Akero的目标也是既要保证AKR-001开发能得到更聚焦的资源,又不能承担完全的开发风险。有安进“背书”,加上一众投资机构加持,Akero为AKR-001招揽到了高配版的开发团队。科学家创始人Tim Rolph在Akero担任首席科学官,他曾就职于辉瑞,同样负责曾辉瑞的FGF21项目和代谢领域的开发。临床研究和医疗事务副总裁Reshma Shringarpure和原料药工艺开发副总裁Arindam Bose也都来自辉瑞。此外,该公司的总裁兼首席执行官Andrew Cheng曾在吉利徳的临床开发职位任职近20年,而首席开发官Kitty Yale、商业战略高级副总裁Patrick Lamy、开发运营副总裁Brittany de Temple也都来自吉利徳这家在MASH领域的早期探路者。可以看到,Akero的高管团队组建也是从临床开发和CMC角度出发,聚焦AKR-001产品再开发的意图更加明显。实际上,2018年Akero就与BI和Vetter Pharma达成合作,生产用于临床开发的原料药,并预计在该产品商业化后与这两家原料药供应商继续合作。这一合作让Akero聚焦资源开发AKR-001的目的更加明确。当然,MASH新药研发之难,Efruxifermin的开发进程也并非一帆风顺。Akero公司在2019年进行了IPO,并募资1.058亿美元,在2020年再次募资2.164 亿美元,两笔总额超3亿美元的募资几乎全用于Efruxifermin的临床开发。此外,在2022年,Akero还获得了来自辉瑞的2500万美元股权投资以及来自知名机构Hercules Capital的1亿美元贷款。然而,在2023年,IIb期SYMMETRY研究中期分析结果却显示第36周时,试验观察到了肝纤维化改善的主要终点趋势,但不具有统计学意义。这次失败不仅被写入了“2023年十大临床失败案例”之中,还让Akero股价大跌76%,一朝触底,直接跌至刚上市时的水平。不过,或许是对于自家产品机制的自信,也或是来自高配团队的底气,Akero公司不仅未被这次短暂的“失败”所打击,反而一鼓作气,于去年底启动了三期临床。终于,本次的96周最终数据显示出的超高响应率让市场重拾对Akero的信心,也让MASH新药开发在2024年再次成为业界关注的焦点。有意思的是,如果浏览Akero的财报,行业中频频谈及的“降本增效”字眼几乎没有出现,也是近几年以来制药行业少有的0大规模裁员、0现金流风险、0剥离资产的生物技术公司。而支撑它能够还算顺利的一路走来的因素也很明确:背靠大公司;组建专业团队;专注研发,“轻资产”策略,至今仅有56名员工;十年只聚焦一款产品开发。它也再次验证了“祛魅技术平台,聚焦核心产品”这一穿越周期策略的有效性。 推荐阅读 * 20年老牌NASH先驱被收购!辉瑞、诺华、AZ、罗氏…TOP10药企多折戟,谁能率先突围研发黑洞?* 15:1!FDA推迟首个NASH药物上市,辉瑞、诺华、吉利德曾折戟,中国药企有望弯道超车?MNC瓜分地盘MASH疗法的开发相当艰巨。Intercept是失败者中最接近成功的一位,最终成为“先烈”。当时Intercept产品的Ⅱ期MASH数据曾一度让投资者追捧,股价上涨超过500%,然而却连续被FDA因使用替代终点、副作用风险太大等原因拒绝上市。在去年6月上市申请第二次遭拒后,Intercept决定停止MASH领域所有投资,并解雇了三分之一的员工,重新聚焦到了罕见病和感染性肝病领域。失意者还有许多:2019年,吉利德遭遇三次临床失败,selonsertib 、firsocostat、cilofexor 纷纷折戟;诺华与Conatus公司合作开发的emricasan未能通过中期临床试验;2020年,Genfit宣布elafibranor治疗NASH的III期临床试验失败;2021年和2022年,辉瑞相继放弃了PF-06835919和danuglipron;去年,阿斯利康决定终止开发GLP-1R/GCGR激动剂cotadutide……无数的失败也阻挡不了科学的进步。随着大量迎难而上的后来者不断冲击,MASH终于再次迎来了曙光。本月,连续多个成果涌现,除了得到积极数据的Akero Therapeutics之外,目前进度最靠前的是Madrigal公司的resmetirom,PDUFA日期为2024年3月14日,若成功获批,resmetirom将会成为第一款获得FDA批准的MASH药物。有意思的是,目前MASH领域的主要玩家虽然表面上都是小公司,背后却多少都有MNC的影子,毕竟研发实在太难,要是没点实力,真的撑不住。Akero Therapeutics的efruxifermin当初是从安进处引进,而Madrigal则和罗氏渊源颇深,创始人Rebecca Taub曾在罗氏的代谢研究小组承担领导职责。2008年,VIA Pharmaceuticals公司与罗氏签订了Resmetirom药物的合作开发协议,此后Taub离开罗氏,并从罗氏获得了该药物的许可,再将许可转让给了VIA Pharmaceuticals,经过多次权益变动后,Resmetirom才终于归属于Madrigal,并开始了临床Ⅰ期试验。研发里的一波三折让Madrigal也有找“大树”的想法。有消息称,Taub其实早在Resmetirom的II期临床取得结果之时就有意将其出售,但因为价格不理想而不了了之。至今,Madrigal仍是 2023年十大潜在并购标的之一。勃林格殷格翰(BI)是MASH领域的主要押注者之一,前者日前公布了与Zealand Pharma共同开发的GLP-1/Glucagon双受体双激动剂survodutide的新II期数据,表明其对MASH形成了统计学意义的改善。基于结果,BI表示survodutide有望成为治疗MASH的潜在最佳药物。消息传出后,Zealand Pharma的股价上扬了25%。不仅如此,年初,勃林格殷格翰还与瑞博生物达成了一笔总交易金额超20亿美元的合作,共同开发治疗MASH的小核酸创新疗法。默沙东在多年前通过一笔收购获得了如今进度靠前的产品。2023年,在EASL年会上默沙东公布了其MK-6024(Efinopegdutide)的Ⅱa期结果:与GLP-1激动剂活性对照相比,其可显著减少患者肝脏脂肪,该组患者24周后的肝脏脂肪水平降低72.7%。Efinopegdutide来自于默沙东对于韩美制药的收购。前不久因GLP-1药物二期临床数据优异,引发股价大涨的Viking Therapeutic同样也在MASH领域有所布局,其四款核心在研药物中的VK2809于2023年发布了IIb期临床(VOYAGE研究)积极顶线数据,显示治疗12周可以显著降低受试者肝脂肪含量,最高平均相对降幅达到51.7%。不少业内人士分析,Viking Therapeutic最终的命运多半是被MNC收购。毕竟为了规避未来竞争,礼来与诺和诺德都存在收购动机,辉瑞等企业也有充足动力凭借收购实现“弯道超车”。事实上,就在GLP-1药物Ⅱ期临床数据公布前,礼来已提出以每股40至50美元的价格收购Viking,但后者认为报价远远不够,才决定公布数据,自抬身价。此外,GLP-1“双姝”礼来与诺和诺德也都在努力突破MASH适应证,并且都表现出了相当的治疗潜力:上个月礼来公布的四季度财报中提到,替尔泊肽在治疗MASH的Ⅱ期试验中显示出了积极结果;诺和诺德方面则早在2016年就开始了司美格鲁肽针对MASH的临床试验,现在已经处于临床Ⅲ期,临床Ⅱ期数据显示最高剂量治疗组66.7%的患者症状得到消除。可以预见,如今美国生物医药投资市场正在回暖,当“背靠”安进的Akero和早被BI预定的Zealand取得临床积极数据,而Madrigal一旦率先“撞线”,MASH领域的并购风暴将再度被点燃,溢价估值、独角兽被挖掘,2024年第一场创新药狂欢或将属于MASH。回复“2024”,了解电子期刊详情精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 | 猎药人系列专题 | 出海启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 |翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 | 荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 |再鼎医药|亚虹医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元
▲3月7-8日 成都生物医药创新者峰会 · 点击立即报名注:本文不构成任何投资意见和建议,以官方/公司公告为准;本文仅作医疗健康相关药物介绍,非治疗方案推荐(若涉及),不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。肌肉是身体力量的来源,大到走路跑步,小到眼皮跳动都离不开肌肉,肌肉疾病会严重影响患者的日常生活。成立于2018年的Dyne
Therapeutics是一家为患有严重肌肉疾病的患者开发靶向药物疗法的生物制药公司,作为一家在肌肉疾病、罕见疾病、药物开发、新疗法制造和商业化方面拥有丰富经验团队的公司,其专有的FORCE平台可以克服组织递送的局限性,并推进现代寡核苷酸治疗候选药物。2024年1月11日,Dyne
Therapeutics宣布其公开发行的普通股总收益为3.45亿美元。2020年9月,Dyne
Therapeutics通过IPO在纳斯达克登陆上市,在上市之前一个月,该公司就通过股权融资的方式融到1.15亿美元,近几次融资都是亿美元以上级别。药融云数据www.pharnexcloud.com:企业基本信息融资能企Dyne
Therapeutics由拥有丰富工作经验的Romesh
Subramanian博士创立,2021年Romesh
Subramanian博士离开公司,随后担任Ascidian
Therapeutics的总裁兼首席执行官,2023年11月,Romesh
Subramanian博士再次宣布离开Ascidian
Therapeutics。在创立Dyne
Therapeutics之前,Romesh
Subramanian博士曾在Thrasos
Therapeutics和辉瑞任职,随后共同创立了RaNA
Therapeutics(2017年更名为Translate
Bio,2021年被赛诺菲收购),同时还担任过Atlas
Ventures(生物技术风险投资公司)的常驻企业家。Romesh Subramanian博士(图源Endpoint
News)Dyne
Therapeutics专有的抗原结合片段可与肌肉细胞上高度表达的受体结合,从而靶向递送至骨骼肌、心脏肌和平滑肌。然后根据其在已获批产品中表现出的安全性和有效性,以及其稳定性和在肌肉细胞内释放治疗药物的能力来选择连接剂。最后Fab和接头连接到治疗有效载荷上,例如反义寡核苷酸(ASO),磷酸二酰胺吗啉低聚物(PMO),siRNA或小分子。FORCE平台具有多种优势,包括靶向递送至肌肉组织、延长给药间隔时间、重新给药的能力,以及靶向疾病遗传基础以阻止或逆转其进展的能力。(与单克隆抗体(mAb)相比,Fab具有显著的肌肉递送优势,包括增强组织渗透性、提高耐受性和降低免疫系统激活风险)在现有基础上寻求扩大产品管线Dyne
Therapeutics的研发管线主要针对强直性肌营养不良1型(DM1)、杜氏肌营养不良症(DMD)和面肩肱型肌营养不良症(FSHD)。同时还打算利用FORCE平台扩大公司的产品组合,继续开发其他适应症的项目,包括其他罕见的骨骼、中枢神经系统、心脏和代谢肌肉疾病。01强直性肌营养不良1型
(DM1)DM1是一种单基因常染色体显性遗传病,由DMPK(强直性肌营养不良蛋白激酶)基因DNA序列中的CTG重复序列增多导致,患者通常会出现肌强直和主要肌肉群进行性无力,这会影响活动能力、呼吸、心脏功能、言语、消化和视力以及认知。目前市面上尚无获批的疗法。DYNE-101是一种针对DM1的研究性治疗药物,由与片段抗体(Fab)偶联的反义寡核苷酸(ASO)组成,该片段抗体与在肌肉上高度表达的转铁蛋白受体1(TFR1)结合。旨在通过降低细胞核中突变DMPK
RNA的水平释放剪接蛋白,允许正常的mRNA加工和正常蛋白质的翻译,并可能阻止或逆转疾病进展,该药物已被EMA和FDA授予孤儿药资格,用于治疗DM1,正在ACHIEVE试验中针对DM1患者进行评估,当前进行到临床试验1/2期,预计在2024年下半年提供ACHIEVE试验的下一次临床数据更新。ACHIEVE试验包括24周的多次递增剂量随机安慰剂控制期、24周的开放标签延长期和96周的长期延长期,正在招募18~49岁的DM1成年患者,主要终点是安全性和耐受性,次要终点是药代动力学和药效学,包括剪接相对于基线的变化,以及肌肉力量和功能的测量。药融云数据库:药物基本信息2024年1月初,Dyne
Therapeutics公布了ACHIEVE试验的初步临床数据,DYNE-101表现出剂量依赖性的剪接纠正、肌肉递送和DMPK敲低(敲低骨骼肌中DMPK能够有效缓解症状)的增加,同时也表现出肌强直的功能性改善。02杜氏肌营养不良症(DMD)DMD主要发生在男性中,由编码抗肌萎缩蛋白的基因突变引起,抗肌萎缩蛋白是一种对肌肉细胞正常功能至关重要的蛋白质。这些突变(其中大部分是缺失)导致抗肌萎缩蛋白的缺乏和肌肉功能逐渐丧失。2023年DMD市场价值35亿美元,预计到2033年将达到117亿美元,复合年增长率为13.16%。DYNE-251是一种研究性治疗药物,DELIVER试验进行到临床试验1/2期,针对携带51号外显子跳跃突变的DMD患者。预计2024年下半年提供DELIVER试验的下一次临床数据更新。由磷酸二酰胺吗啉低聚物(PMO)与片段抗体(Fab)偶联,该片段抗体与在肌肉上高度表达的转铁蛋白受体1(TFR1)结合,旨在实现靶向肌肉组织递送并促进细胞核中的外显子跳跃,使肌肉细胞产生截短的功能性抗肌萎缩蛋白,从而阻止或逆转疾病进展。DYNE-251已被FDA授予快速通道、孤儿药和罕见儿科疾病资格。除了DYNE-251之外,Dyne正在建立全球DMD特许经营权,并有针对其他外显子的临床前项目,包括53号、45号和44号外显子。2024年1月4日,Dyne
Therapeutics公布了DELIVER试验基于6名男性DMD患者的6个月数据的初步疗效评估,这些患者被随机分配每四周接受一次DYNE-251或安慰剂。每4周给予一次DYNE-251,在6个月时,其抗肌萎缩蛋白表达水平、外显子跳跃水平和抗肌萎缩蛋白阳性纤维百分比超过了当前获批的51号外显子疗法(Sarepta公司的Exondys
51:eteplirsen)的临床试验中报告的水平,总PMO剂量降低了24倍。从药融云数据www.pharnexcloud.com获悉,当前共有四个企业已有针对DMD的药物获批,其中,Sarepta公司的Exondys
51是首个获批治疗外显子51基因跳跃突变的DMD靶向疗法。在国内,尚无获批的针对DMD的药物,研发进度最快的药物进展到临床试验3期,目前最新信息是日本新药株式会社和杭州泰格医药科技股份有限公司于2023年10月份发布的维托拉生注射液的进展情况。03面肩肱型肌营养不良症(FSHD)FSHD是一种罕见的疾病,由肌肉组织中DUX4基因的异常表达引起的,会导致肌肉死亡并被脂肪取代,其特征是面部肌肉和上肢肩带无力,市面上尚无针对FSHD的批准的疗法。Dyne
Therapeutics旨在通过靶向毒性DUX4表达来解决疾病的遗传基础,候选药物DYNE-301由公司专有的Fab与接头偶联到ASO,通过降低肌肉组织中DUX4的表达来解决FSHD的遗传基础。不惧亏损,加大投入从药融云数据www.pharnexcloud.com获悉,Dyne
Therapeutics的投入可以说是逐年上升,2022年度研发费用为1.43亿美元,一般和行政费用2820万美元,年度净亏损1.681亿美元。药融云数据库:企业年报截至2023年9月30日,2023年第三季度财务业绩研发费用为5530万美元,一般和行政费用为700万美元,净亏损6020万美元,或基本摊薄后每股0.99美元。2023年前三季度财务业绩研发费用为1.52亿美元,一般和行政费用2256万美元,净亏损1.69亿美元,或基本摊薄后每股2.86美元。截至2023年9月30日,现金、现金等价物和有价证券为1.58亿美元,预计将为2024年的运营提供资金。截止发稿前,公司市值约合32.56亿美元。参考:NMPA/CDE;药融云数据,www.pharnexcloud.com;FDA/EMA/PMDA;相关公司公开披露(除标注外,正文图片均来自企业官网);https://www.dyne-tx.com/;https://investors.dyne-tx.com/news-and-events/press-releases;https://www.dyne-tx.com/pipeline/;https://www.globenewswire.com/news-release/2024/01/24/2814747/0/en/Duchenne-Muscular-Dystrophy-Market-to-Surpass-USD-11-7-Bn-by-2033-with-Enhanced-Diagnosis-Marketresearch-biz-Report.html;https://www.businesswire.com/news/home/20220321005356/en/Ceptur-Appoints-Romesh-Subramanian-to-Its-Board-of-Directors-and-Expands-RD-Operations-in-Copenhagen;https://theorg.com/org/ascidiantherapeutics/org-chart/romesh-subramanian;等等。 活动推荐 3月 • NDC x 2024新药创新者峰会 关键词: ADC,改良型新药,小分子新药,GLP-1药物(点击下方图片查看详情)▼【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务,针对客户的真实需求制定系统化解决方案,通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉,同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的,帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议,涵盖小分子新药,大分子新药,改良型新药,BD跨境交易等多个领域,服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。
近日,恒瑞半年前的一次出海,以另一种方式登上行业热搜。1月9日,GSK宣布收购Aiolos Bio,价格为10亿美元的首付款和4亿美元的里程碑付款。这家公司的资产价值集中在其唯一核心管线——用于治疗成人哮喘的单克隆抗体AIO-001。该产品正是去年8月从恒瑞引进的。当时,恒瑞卖出的首付款仅为2500万元。Aiolos Bio在买进恒瑞管线2个月后,公司宣布完成2.45亿美元A轮融资。而能够高价卖给GSK,也不是因为临床取得阶段性成果:根据ClinicalTrials.gov,Aiolos Bio仅在去年12月份登记了一项1期临床,而患者并未开始招募。半年间,Aiolos Bio成为了最幸运的角色,在没有做实质性的临床推进上,管线价值翻了16倍被跨国药企看中,赚取巨大差价。这种落差让国内从业者不禁感到又喜又忧:喜的是,这意味着中国创新药不缺好货,能被跨国药企认为临床早期产品有“First-In-Class”的潜力;忧的是,其中的最大利益让Aiolos这家才成立一年的海外“中间商”赚了去。恒瑞因为“贱卖”产品,被抛进了一片质疑声中,也有业内人士为恒瑞抱不平:“这只能说明Aiolos Bio是一个幸运的‘套利者’,这是一个偶然事件,价值还是恒瑞创造的。”但Aiolos之所以高价将引进的产品,以十几倍的价格卖出,不仅仅是幸运。一位业内人士介绍,Aiolos成立于2023年,团队人士都出自跨国药企,非常熟悉跨国药企的“交易语言”,“人家确实有能力吃到这块蛋糕,在关键的环节中,把恒瑞产品的闪光处打磨的很精致,呈现给了外企BD团队”。在美国从事生物医药工作的林良(化名)拿热剧《繁花》里的情节打了个比方:“就像剧里的三羊想做上海名牌。虽然是好货,但仅凭“土老板”是上不了台面的,必须要靠宝总这样的人把它抬上去。宝总这样的人,外人是看不到的,他在上面花的钱和精力也不会讲给别人。”林良的言下之意,是卖货必须靠杠杆。宝总能成功,按剧里的话说,是因为他的皮夹子里装满了能调用的别人的钱。而Aiolos的皮夹子里,装的是一众顶级VC。“其中有Atlas,Bain,RA Capital这样响当当的投资机构,你能够得到他们的认可,就相当于给产品上了双层的认证。”与之相对的,恒瑞在这场交易中则显得有些被动和尴尬。2023年初江宁军进入高管团队后,恒瑞BD部门得到重视和加强,此前很少和跨国药企做交易的恒瑞,屡屡传出交易消息,去年共达成5笔license out,不乏和默客等大外企的deal。但和Aiolos做的这笔交易,是一个例外,是国内药企在海外BD的转型中交的一笔“学费”。有知情人士透露,目前恒瑞手上有大量的研发产品,BD处于“出清”模式,通过抛售一些边缘管线来聚焦核心管线。从这个角度来看,恒瑞这次其实并没有吃什么亏。但是“要把资产的价值吃透”,曾经在海外和国内一线药企BD部门就职的方翔(化名)给出了答案。在他的眼里,恒瑞与Aiolos的交易中充满了遗憾。他把卖管线形容成“打磨一颗钻石”,而Aiolos赚的钱都是实实在在雕琢的人工费。这场交易,作为同行,他一度听说在和恒瑞交易结束后,Aiolos给恒瑞做了一个临床开发计划(CDP)的讲演,据说大外企在引进管线中最看重的临床开发计划(CDP),是Aiolos完成的。方翔当时有些奇怪,为什么恒瑞团队自己不做?所以当Aiolos和GSK的交易出来后,他反倒能理解:“所以我觉得人家Aiolos是给产品做了巨大增值工作的。”方翔回忆道。恒瑞属于出海阵营中的“不缺钱”者,更多在寒冬时期需要卖管线回血的Biotech是出海战场上的“弱势群体”。“一个中小药企,如果没有可以覆盖研发的现金流,也没有募资的能力,那就必须靠卖管线去延续生存。如果是生存问题,其实就是弱势一方,没有太多的杠杆。”林良说。杠杆,或者说信用,对于同时处于商业化起步阶段和资本寒冬期的中国创新药企业而言,是一种奢侈品。大部分企业既没有MNC一百年打下的江山作为基础,也没有丰富的外部投资作为添头。在这种劣势下,企业们该如何提升在海外交易中的资产价值?如果说杠杆的出现需要天时地利,无法强求;那交易中那些时常被国内企业忽略的增值工作,则成为了海外BD中唯一使得上劲儿的抓手——在这一点上,中国企业还缺乏理解和实践的阅历;而恒瑞事件或许会成为一个起点:提醒中国的Biotech不仅要做发现钻石的人,还要成为打磨钻石的人。这场事件,如果不在乎一城一池之失,从长远来看,对中国Biotech的出海和恒瑞,不是坏事。“AIO-001能被GSK看中,对这款药是好事,意味着后续开发和上市的速度、可能性大大加强,而且后续商业化里程碑付款,对恒瑞肯定是利好;也让跨国药企看到了中国产品的质量。”一位做海外BD的人士比较中立的评价。01内行人的门道在林良看来,除了会包装,Aiolos能卖出一个好价钱,一部分原因还是赶上了一个好的时机。据他介绍,目前除了礼来和诺和诺德这两家公司以外,所有的MNC都处于核心管线严重匮乏的状态。“反正买都是会买的,而在每年账本结算结束之前买,会是一个比较好的时机。从缴税的角度而言,最好不要在账上留存太多现金,所以很多公司都会在财年结束前把钱花出去。”Aiolos一月初达成的交易可能是去年年底“花钱潮”的延续。去年第四季度,Top10的MNC频频大方出手,累计交易数量达到27笔,超全年一半,其中12月份达到11起。正值美联储加息周期结束,今年冬天的抢货便格外激烈。另一个关键的时间尺度是管线进度。尽管从上述ClinicalTrials.gov信息来看,AIO-001目前仅处于1期阶段,然而开启临床、申报IND等工作都需要花钱。“公司开始runway之后都在烧钱,一年前和一年后公司的财务状况不一样,报价自然也不一样。”除了时机以外,对产品包装也有大量细节在里面。一条管线,无论是交易,还是申报临床或上市,都需要大量数据信息。其中最重要的就是与尽职调查相关的材料,其中包括商业计划书、临床数据、生产资料、专利分子等。而林良认为,与MNC做生意的关键,就是把这些材料“整理成对方喜欢的样子”。“MNC最喜欢的,就是在接手一条管线后,能花最少的力气去整改。拿了以后直接就可以上手去做,这是最好的。因此package的完整度非常重要。”林良说。MNC做BD的人,他们的思维逻辑是,他们不会努力去挖掘要购买的管线的价值,“都是拿死工资的,不会因为主动挖掘了价值而得到MNC的天价奖金,只要他们觉得自己承担的风险不大,才愿意推进。”一位外企BD人士分析。正是在材料完整度的准备上,恒瑞与Aiolos之间产生了差距。一位BD人士介绍,Aiolos拿到这个产品之后,做了大量的确认性测试(confirmative testing),提前替MNC写好了临床开发方案——这些工作,恒瑞都没有去做。当时恒瑞的交易心态主要还是把事情给结清了,因为这个管线投入的成本不大,因此也没有太去研究管线的潜力价值。“对这个产品好在哪,不好在哪都不是很清楚,可能觉得这产品能有人看上就不错了。在恒瑞新的BD来之前,千万美金以上的交易,接触的并不多。所以当这笔交易达成的时候,已经比投入赚了很多倍,也是一笔划算的交易。后续就去做其它更昂贵的项目了。确实,去年下半年,恒瑞的BD让人耳目一新,开始和大外企做交易。”02转型的代价恒瑞匆忙,Aiolos耐心。这和公司的BD节奏有很大关系。据说去年做和Aiolos交易的时候,恒瑞的BD团队注入了新鲜血液,当时团队很忙,拿了大药企的好几个条款清单(TS),每个都是高价值的,也没时间去细究这个管线的价值。在过去一年里,恒瑞BD的大刀阔斧体现在速度和数量上,交易首付款只有与默克交易的两项品种共1.71亿美元——超过1亿美元。在林良看来,这其中自然有企业自身策略的因素,但更深层的原因,还是因为国内药企和国际定价系统之间,仍不够接轨。“对于一款药品在美国的市场上的价值,IND、NDA基本上都会提供一个非常透明和流通的系统。特别是如果第一个同品种的药卖得好的话,后面可能就跟上去了。要和美国做生意,你必须要清楚同类产品的交易价格。”AIO-001使用TSLP靶点治疗成人哮喘,该领域FIC产品为阿斯利康和安进联合研发的Tezepelumab,已经于2021年上市,并在这两年快速放量。EvaluatePharma预计Tezepelumab在2026年突破十亿美元年销售额大关,达到10.21亿美元。早在2012年,该产品的交易作为安进五种炎症产品组合的一部分,就获得了阿斯利康5000万美元的一次性预付款,以及两年约65%的研发成本资金。而AIO-001的市场前景比Tezepelumab更广阔:Tezepelumab需要1个月注射1针,而AIO-001潜在注射周期为6个月1次,显著提供了患者依从性。因此,即使不和Aiolos开出的价格比较,而仅仅横向对比来看,2500万美元的首付款报价也确实有些“过于保守”。恒瑞BD的转型,还是需要时间。对于一家企业来说,错过的不仅是对于产品市价的正确估量,同样还有MNC释放的信号。呼吸领域是GSK营收占比最大的板块,在MNC收缩边缘业务、守卫核心管线的当下,自然成为了公司重点关照的对象。从去年开始,GSK就开始对呼吸板块投以重金:4月份GSK宣布以总价值20亿美元的价格收购BELLUS Health,其管线中仅有一款潜在BIC药物camlipixant,用于治疗成人难治性慢性咳嗽。更关键的是,这种变动和中国产生了关系。从2023年1月,GSK中国的呼吸业务高管团队就经历了大换血,到了年末,GSK正式宣布对在华业务进行重大组织架构调整,从今年开始将组建特药、疫苗、呼吸三大核心业务部门。可以想见,如果能够提前读懂GSK在华呼吸业务大调整的计划,那AIO-001将会产生巨大的交易价值。如果走得太匆忙,本来的相遇也会成为错过。03教训和经验“一分能力一分东西,当时确实没有把这事搞清楚,就不要去嫉妒人家。人家还是帮你做了一些事情,不然的话GSK也看不上这东西。”对于抨击Aiolos“投机占便宜”的舆论,方翔并不认同。经验的学习是多方面的。其中包括融资,“Aiolos在这个项目上,投入至少几百万美金”;包括寻找靶点,“BCG帮着找的,花了很多钱”;包括找到确证性数据、做所有的计划、咨询等等…其中很多都是借助外部力量,远远超过了中国药企惯有思维中的“分内之事”。和恒瑞一样的中国药企,刚刚经历了从仿制药转向创新药的转型期,虽然盘子做大了,药也做成了,但真正难改的是做产品的思维。“太多人都是跟风立项,而不问清楚为什么要做这件事,这就做不出好的deal。”在这一点上,恒瑞并不是完全没有可取之处,而且创造了核心价值——至少在把这款TSLP产品license out这一点上,恒瑞是有眼光的。该靶点在国内严重内卷,和铂、荃信、康诺亚、智翔金泰等七家国内药企都在发力。即便在如此卷的情况下,恒瑞的研发还是能够做出一款被外企认同的产品。而和国际化接轨并不是一件速成的事情,需要公司对团队能力进行培养,也要有更多的实战经验作为参考。像Aiolos这样的公司,就是参考对象之一。“如果说一时半刻不能做到与国际接轨,那么企业愿不愿意去付中间的差价,也是一种选择。”林良说,“不过在恒瑞这件事情过后,可能更多企业会更警惕这种差价的产生,那像Aiolos这种靠加工管线就能转手的生意,未来也可能会越来越难做。”而对于国内“一哥”恒瑞来说,既然能够创造核心价值,那么重视包装、和大外企语言的同轨道,未来这些都不是难事。来源 | 深蓝观(药智网获取授权转载)撰稿 | 李昀责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。商务合作 | 张武龙 13368443108(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
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