Orphan Medical, Inc.

▲3月15-16日 生物医药创新者峰会 · 限时免费报名中注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。受政策、市场、技术等多方面因素影响，近年来，罕见病逐渐成为各大企业争相布局的领域，与之对应的“孤儿药”因其市场需求高、竞争相对较小，一度被认为是“重磅炸弹的摇篮”。罕见疾病从过去企业避之不及的冷门领域成为如今的兵家必争之地。罕见肾病迎来重磅新药前述榜单中恰恰就涉及到了一些极具潜力的罕见病治疗药物。其中，美国生物制药公司Travere Therapeutics正在开发的Sparsentan是全球首款也是目前唯一一款用于治疗罕见肾脏疾病的口服双效内皮素-血管紧张素受体拮抗剂（DEARA），选择性靶向内皮素A（ETA）受体和血管紧张素II亚型1（AT1）受体。该药目前被开发用于治疗IgA肾病（IgAN）以及局灶节段硬化性肾小球肾炎（FSGS），有望遏制疾病进展，填补治疗空白。2023年2月17日，Travere Therapeutics宣布美国FDA已加速批准FILSPARI™ (sparsentan)用于减少有快速疾病进展风险的原发性IgA肾病（IgAN）成人患者的蛋白尿，这些患者普遍尿蛋白与肌酐比值（UPCR）≥1.5 g/g。该药是目前首款也是唯一一款获批用于治疗这一疾病的非免疫抑制疗法。根据药融云数据www.pharnexcloud.com及企业公开信息，Sparsentan此前已在美国和欧盟获得治疗IgA肾病的孤儿药资格认定，并在美国获得优先审评资格。此外，欧洲药品管理局（EMA）已在2022年8月受理Sparsentan的有条件上市许可，预计将于2023年下半年做出审查决定。截图自药融云数据库为何值得关注？01 青壮年的“噩梦”● IgA肾病也称伯杰氏病（Berger’s disease），是一种罕见的进行性肾脏疾病，其特征是免疫球蛋白A（IgA）在肾脏中积聚引起肾脏炎症，破坏肾脏正常过滤机制，从而导致血尿、蛋白尿和肾功能的进行性丧失。该病是原发性肾小球肾炎最常见的类型，也是导致慢性肾脏病和终末期肾病（ESKD）的重要原因。该病高发于25~39岁，在亚洲人和白种人中更为常见，据估计IgA肾病在美国影响超10万人。约30~40%的IgA肾病患者会进展至终末期肾病。● 局灶节段硬化性肾小球肾炎（FSGS）是一种罕见的蛋白尿性肾脏疾病，是儿童和成人肾病综合征（NS）常见的原发性肾小球疾病，可引起肾脏的进行性瘢痕化，常导致终末期肾病。原发性FSGS通常影响25~30岁左右的患者。大多数患者在20~36个月内复发，30~60%的患者在5~10年内最终进展为终末期肾病，还有40%的患者在经过肾移植之后仍然复发。该病在美国影响约4万名患者。上述两种罕见肾病是肾病领域具有重大未满足需求的疾病，也是疾病管理最具挑战性的疾病之一。有研究显示，仅有19%的IgA肾病患者以及8%的FSGS得到了最佳的疾病管理。当前的治疗方案主要是对症治疗，通常将糖皮质激素与肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAASIs）进行联用，但这些疗法常带来严重副作用。因此亟需安全、有效、耐受性好的药物来保护肾脏功能或减缓肾小球滤过率（GFR）的进行性下降。02 首款双效拮抗剂临床前数据表明，阻断ETA和AT1通路可以在罕见慢性肾脏疾病，如IgA肾病（IgAN）和局灶节段硬化性肾小球肾炎（FSGS）中减少蛋白尿，保护足细胞，并防止肾小球硬化。针对IgA肾病，Travere Therapeutics围绕Sparsentan开展的关键3期PROTECT试验是迄今为止最大的IgAN领域头对头干预性研究。公司此前已在2021年8月16日公布积极中期数据。与阳性对照厄贝沙坦（Irbesartan，血管紧张素II受体拮抗剂）治疗组相比，治疗36周后，Sparsentan治疗组患者蛋白尿水平比基线减少了3倍以上。公司当日股价上涨超15%。而对于局灶节段硬化性肾小球肾炎（FSGS），公司开展了关键3期DUPLEX试验，并于2021年2月2日公布积极中期数据。与阳性对照厄贝沙坦组（26%）相比，治疗36周后，Sparsentan组患者达到部分缓解的比例显著增加（42%）。FSGS部分缓解终点（FPRE）定义为尿蛋白与肌酐比值（UP/C）≤1.5 g/g，且UP/C比基线降低40%以上。公司当日股价上涨超11%。对于IgA肾病，美国FDA此前加速批准了Calliditas Therapeutics的TARPEYO（布地奈德）缓释胶囊，并于2022年Q1推向市场。不过作为首款获批用于治疗IgA肾病的非免疫抑制疗法获批，如果Sparsentan的试验数据最终能够证明其对肾功能的保护作用，那它或将比TARPEYO更具优势。如果这两种适应症都获得批准，Sparsentan将可能是市场上首款针对IgA肾病和FSGS都有效的治疗方法。基于中期分析结果，Travere Therapeutics早前于2022年上半年向美国FDA递交Sparsentan的加速批准申请，用于治疗IgA肾病。不过在2022年10月，公司宣布FDA要求公司更新其拟议的药品风险评估和减轻策略（REMS），将Sparsentan的肝脏监测包含在其中，从而与某些已获批的内皮素受体拮抗剂产品保持一致。因此该药原先定于2022年11月17日的PDUFA日期延后3个月至2023年2月17日。03 许可与合作值得一提的是，Sparsentan由Travere Therapeutics（当时称为Retrophin）在2012年引进自美国制药公司Ligand Pharmaceuticals，后者是license-out模式的典型代表。根据协议，Ligand获得100万美元的预付款，并可根据临床和监管进展获得超过7500万美元的里程碑付款，以及基于未来产品销售额的9%的特许权使用费。2021年9月，Travere Therapeutics与血制品巨头CSL旗下的Vifor Pharma公司达成许可协议。根据协议，Vifor获得Sparsentan在欧洲、澳大利亚和新西兰的独家商业化权利，Travere获得5500万美元的预付款，并有资格获得1.35亿美元的监管和市场准入里程碑付款，除此之外还可获得商业化里程碑和基于净销售额的分层特许权使用费。Travere专注罕见疾病Travere Therapeutics（NASDAQ GS: TVTX）是一家总部位于加利福尼亚州圣地亚哥的生物制药公司，专注于为患有罕见肾脏、肝脏和代谢疾病的人群研发改变生命的疗法。该公司针对具有重大未满足医疗需求的罕见疾病，创建了包含多个后期临床项目的创新管线。除前文提到的核心资产Sparsentan之外，Travere还拥有2款处于临床阶段的候选产品。01 临床阶段项目Pegtibatinase（TVT-058）是一款在研的新型酶替代疗法，来自于公司在2020年11月收购的Orphan Technologies。Travere正在将其开发用于治疗经典型高胱氨酸尿症（HCU）。该病是罕见的常染色体隐性遗传病，由胱硫醚β合成酶（CBS）基因突变引起，导致CBS活性缺失，同型半胱氨酸（Hcy）代谢分解异常，从而在体内累积，可引起视力、骨骼、循环和中枢神经系统并发症。25%的HCU患者在16岁前出现血栓栓塞事件，在29岁前出现概率为50%。据估计，在美国至少有3500名HCU患者。目前尚无针对该病遗传学病因的治疗方法获批。Pegtibatinase是一款经聚乙二醇化修饰的重组人CBS酶替代疗法，有潜力成为治疗经典HCU的首款疾病修正治疗（DMT）药物。药融圈旗下药融云数据www.pharnexcloud.com显示，Pegtibatinase已被美国FDA授予罕见儿科疾病用药认定、快速通道资格、突破性疗法称号，并获得了美国和欧盟授予的孤儿药资格认定。截图自药融云数据库2021年12月，Travere公布了针对Pegtibatinase开展的1/2期COMPOSE试验的积极顶线结果。在12周的治疗期间内，患者总同型半胱氨酸（tHcy）水平呈剂量依赖性降低。最高剂量组按每次1.5mg/kg，每周两次Pegtibatinase治疗，可使总同型半胱氨酸（tHcy）水平在12周内快速持续降低，相对基线平均降低55.1%，并将tHcy维持在100μmol的临床意义阈值以下。Travere预计将在2023年第四季度启动Pegtibatinase的3期试验。除此之外，Travere生产的胆结石治疗药物Chenodal（鹅去氧胆酸，CDCA）在30多年来一直被认为是脑腱黄瘤病（CTX）的标准治疗药物，但目前该适应症尚未获得监管批准。Travere开展了一项关键3期临床以评估Chenodal在成人和儿童CTX患者中的疗效，从而支持向FDA提交Chenodal用于CTX的NDA申请。2022年9月，FDA授予Chenodal治疗CTX的快速通道资格。该药来自于公司在2014年收购的Manchester Pharmaceuticals。2023年预期里程碑：02 临床前研究针对临床前研究，Travere正在与美国国立卫生研究院的国家转化科学推动中心（NCATS）和患者组织Alagille综合征联盟合作，旨在识别治疗Alagille综合征（ALGS）的潜在小分子疗法。Alagille综合征是一种累及多系统的显性遗传性疾病，患者肝内胆管发育不良，是具有表型特征的慢性胆汁淤积的最常见原因。目前还没有治疗ALGS的药物获批。同时，据披露，公司已不再针对NGLY1缺乏症开展小分子治疗药物项目。03 已获批上市产品● Thiola（硫普罗宁）用于治疗胱氨酸尿症，公司在2014年从私人持有的Mission Pharmacal收购了该药在美国和加拿大的权利。2019年推出肠溶片剂Thiola EC（硫普罗宁片）。● Cholbam（胆酸胶囊）用于治疗因单一酶缺乏而导致的胆汁酸合成障碍，以及过氧化物酶体生物合成障碍（齐薇格谱系障碍）的辅助治疗。该药由公司在2015年收购自Asklepion Pharmaceuticals。● Chenodal（鹅去氧胆酸，CDCA）用于治疗可透过射线的胆囊结石，并被作为脑腱黄瘤病（CTX）的标准治疗药物（该适应症尚未获得监管批准）。该药来自于公司在2014年收购的Manchester Pharmaceuticals。从Retrophin到Travere由上述产品管线可以看出，Travere Therapeutics当前产品组合皆为收购得来。该公司先前名为Retrophin，专注于严重罕见疾病药物，公司前CEO是争议人物Martin Shkreli，当时他利用Retrophin频繁收购老药并提高药价，此举使得他成为“全美最招恨的人”。2014年，Retrophin董事会将Martin Shkreli解雇并在2015年对他提起诉讼。2017年，Martin Shkreli因证券欺诈罪被判入狱7年。2022年，联邦法院裁定其终身禁入制药行业。Martin Shkreli离开公司后，Retrophin继续以其专业性和科学实力维护其在生物医药领域的地位。2020年11月，公司宣布更名为Travere Therapeutics，反映了公司坚定不移地致力于帮助患者应对罕见病的生活，并与患者一起开辟新的道路，带来希望和创新，并以此纪念公司的卓越发展。目前公司战略：专注于具有严重未满足医疗需求的罕见疾病治疗药物开发采取严格的决策标准以评估潜在in-licensing候选药物，从而建立可持续发展的产品管线建立加强商业化能力，有效支持产品的商业推出倾听患者声音支持早期诊断财务业绩2021全年Travere Therapeutics公司总收入为2.275亿美元，包括2.108亿美元的产品净销售额（+6%）和1670万美元的授权与合作收入。全年研发费用为2.103亿美元，销售、一般及行政开支为1.499亿美元，总运营开支为3.893亿美元。按照产品划分，公司全年硫普罗宁产品（Thiola和Thiola EC）业绩为1.151亿美元，胆酸产品（Chenodal和Cholbam）业绩为9565万美元。2022年前三季度公司总收入为1.562亿美元，包括1.482亿美元的产品净销售额（-5%）和796.7万美元的授权与合作收入。前三季度研发费用为1.755亿美元，销售、一般及行政开支为1.573亿美元，总运营开支为3.559亿美元。公司前三季度胆酸产品业绩为7603万美元，硫普罗宁产品业绩为7215万美元。公司预计2022全年产品净销售额约为2.01亿美元。截至2022年第三季度，公司拥有现金、现金等价物和有价证券总计5.063亿美元。此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场参考：NMPA/CDE；药融云数据，www.pharnexcloud.com；FDA/EMA/PMDA；相关公司公开披露（除标注外，正文图片均来自企业官方）；https://ir.travere.com/；https://clarivate-com.libproxy1.nus.edu.sg/drugs-to-watch/drugs-to-watch-listing/sparsentan/；https://www-niddk-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/health-information/kidney-disease/iga-nephropathy；https://www.calliditas.se/en/calliditas-therapeutics-announces-commercial-availability-and-initial-sales-of-tarpeyo/；https://ir.travere.com/news-releases/news-release-details/ligand-licenses-dara-program-retrophin；https://www.viforpharma.com/us/vifor-pharma-and-travere-therapeutics-announce-licensing-agreement-commercialization-sparsentan#；https://www.fiercebiotech.com/biotech/retrophin-announces-acquisition-of-exclusive-right-to-purchase-cholic-acid-from-asklepion；https://www.benzinga.com/government/21/11/23904774/wall-street-crime-and-punishment-martin-shkreli-the-self-destructive-pharma-bro；等等。线下活动（点击即可查看）点分享点点赞点在看

关注并星标CPHI制药在线              近日，红细胞疗法（Red-Cell Therapeutics，RCT）先锋企业Rubius Therapeutics宣布中止两款主要的红细胞药物RTX-240和RTX-224在实体肿瘤中的开发，并将裁员75% （波及人员多数与两款产品的研发有关） ，同时公司计划重组资源。       这是Rubius公司将重点转向癌症药物后的又一挫折。2020年，该公司取消了针对罕见代谢疾病的项目，后续将重点放在了癌症药物研发上。如今，Rubius不得不再次改变研发策略。       红细胞药物递送系统       红细胞是人类血液中数量最多的一种血细胞，数量占机体细胞的25%，其主要功能是运输氧气和二氧化碳。       哺乳动物的成熟红细胞是无核的，无法进行自我复制。而且红细胞的寿命一般为100~120天，具有循环半衰期长、生物相容性高、消除机制安全等特点。因此是理想的药物递送载体。而且，将红细胞作为药物载体系统，能够极大地增强药物动力学，改善药效，并利用负载药物调节机体的免疫反应等。红细胞作为载体递送药物已经有近半个世纪的研究历史。目前基于红细胞的药物递送系统也从包封、表面吸附等传统手段发展到了利用酶工程共价修饰、基因工程改造等全新一代的技术。       RCT先驱Rubius，出师不利       Rubius是全球首家红细胞疗法公司，专注于开发工程化红细胞疗法。作为RCT的首创者，2014年，Rubius首次提出"红细胞疗法"的概念。Rubius通过RCT技术将人体的造血干细胞改造成特殊的载药红细胞。经过体外培养之后，再像"输血"一样让红细胞回到患者体内，以此来治疗癌症、自身免疫性疾病、代谢疾病和其他严重疾病。       2017年，Rubius被FierceBiotech评为全球生物技术初创公司 "Fierce 15"之一。Rubius拥有独创的RED PLATFORM平台，可以根据患者的疾病类型，在体外将供体的造血干细胞通过病毒载体转染等技术对细胞进行基因改造，使其能够表达针对该疾病的"药物蛋白"。之后，通过对细胞进行增殖和定向分化，使其分化为无核红细胞，最终形成细胞治疗产品。       基于RED PLATFORM平台，Rubius研发了RTX-224和RTX-240。其中RTX-224通过基因工程改造，让红细胞表达4-1BBL和IL-12，通过激活 4-1BB 和 IL-12 信号通路，刺激 CD4+T 细胞、CD8+T 细胞，NK 细胞和抗原呈递细胞（APC），以产生抗肿瘤免疫反应。       RTX-240通过基因工程改造，让红细胞表达4-1BBL和IL-15，通过激活4-1BB 和IL-15信号通路，刺激CD8+T细胞和NK细胞，以产生抗肿瘤免疫反应。       RTX-224和RTX-240曾被寄予厚望，不过临床试验显示，两款药物疗效均不理想。RTX-240在最新的临床试验报告中显示，在实体瘤的I期临床试验中，27例可用于有效性统计的患者中仅3例PR（部分缓解）。       因此经Rubius 公司评估后认为，这两款疗法不具备继续投入的前景，终止两款药物的研发。       Rubius布局新方向--红细胞偶联平台       Rubius下一步将重点发展新一代红细胞偶联平台。这种细胞偶联方法结合红细胞疗法，有望延长循环时间，增强药效学作用，可以施用更高剂量的细胞，从而带来更好的治疗效果。另外，新技术疗法还能在细胞上结合不同的有效载荷、免疫调节剂、小分子和蛋白质以增强效力。       除Rubius外，目前全球布局红细胞疗法的公司还有：EryDel、EryTech、Anokion、Orphan Technologies等，国内有西湖生物等。       EryDel：EryDel是一家利用人体成熟红细胞递送药物的医药研发公司，致力于为罕见病患者提供创新的治疗方法。其主要平台技术为成熟红细胞低渗负载技术，具体为将治疗分子封装在患者的红细胞中，然后立即注入患者体内，这样在延长半衰期的同时，也降低了免疫原性。       EryDel的主要产品为Dex 21-P药物，其将地塞米松磷酸钠负载到自体红细胞中治疗共济失调毛细血管扩张症。体内研究显示，负载地塞米松磷酸钠的红细胞随机注入健康的受试者，药物在1小时达到峰值，可以检测到地塞米松持续释放，红细胞在体内24小时的平均回收率约为75%，负载药物的红细胞平均寿命约为86天，未见严重不良反应。       EryTech：Erytech是一家致力于开发治疗癌症和罕见病创新疗法的公司。其通过自有ERYCAPS平台来开发红细胞候选产品。ERYCAPS是一种创新、多用途的方法，其将从具有特定血型的献血者身上提取的输血级红细胞，置于一种低渗溶液中，进而红细胞膜上的气孔打开，治疗性分子得以进入红细胞。目前公司产品管线主要集中于治疗急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、胰腺癌等。       Anokion：Anokion是一家专注于自身免疫疾病的创新生物公司。其独有的技术能够将特定抗原连接在红细胞上，红细胞经历正常死亡之后产生大量的细胞碎片，自身的免疫系统能通过正常的耐受机制，来避免这些细胞碎片激活不必要的免疫反应，最终接受这一抗原，进而达到治疗自免疾病的目的。目前其产品主要聚焦在多发性硬化症领域。       Orphan Technologies：Orphan是一家致力于开发高半胱氨酸尿症和相关疾病治疗药物的公司。高半胱氨酸尿症是一种遗传性疾病，其特征是具有心血管、骨骼、神经和眼科并发症等。Orphan的主要药物OT-58是一种酶替代疗法，其经过红细胞改良，被优化用来降低血浆和组织中的同型半胱氨酸水平。       西湖生物：西湖生物成立于2019年，公司建立了红细胞工程化改造平台REDx，主要生产人体外周血干细胞来源或成体红细胞来源的具有治疗功能的工程化红细胞。公司目前拥有多项产品管线，癌症管线包括肺癌、宫颈癌、脑癌等；免疫与代谢类疾病管线包括痛风、败血症等；传染病管线包括新型冠状病毒等。       目前，与其他形式的细胞疗法一样，基于红细胞疗法的商业化仍面临一些重大挑战，如扩大生产和长期储存等。不过，红细胞递送领域临床应用潜力巨大，值得期待。       主要参考资料：       1、 https://www.rubiustx.com/;       2、 https://www.biopharmadive.com/news/vesalius-layoffs-job-flagship-startup/632182/；       3、 https://www.prnewswire.com/news-releases/flagship-pioneering-unveils-vesalius-therapeutics-to-revolutionize-the-treatment-of-the-diseases-that-drive-ninety-percent-of-human-illness-301493401.html.       -END-【推荐企业】智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

9月14日，Mallinckrodt宣布Terlivaz（特利加压素）终于成功叩关FDA。其背后，是上市努力的十年时间跨度。根据新闻稿，特利加压加素已获FDA批准，用于治疗肝肾综合征（HRS）。FDA的监管决定相比原定的2023年4月提前了7个月。根据该公司透露，特利加压加素将在未来几周内于美国上市。受该消息利好，Mallinckrodt股价近期上涨至17.95美元，增幅28%。肝肾综合征（HRS）HRS是终末期肝病的严重并发症之一，临床上主要表现为肾血流量和肾小球滤过率下降。既往将HRS分为I型与II型，但随着新标准的推行，上述分型弱化。HRS-AKI为原来的I型，即急性肾损伤，预后极差，平均生存期为1个月，在任何原因导致的肝功能衰竭中均可观察到，但最常发生于晚期肝硬化。在美国，至少有63.3万名成年人患有肝硬化，占人口的0.3%。HRS-AKI在美国的年发病率从0.9-3.5万人不等。尽管这种比率使得HRS-AKI归类于罕见病，但高发于肝硬化患者——20%的肝硬化住院患者患有HRS-AKI，同时既往研究发现，18%的晚期肝硬化患者在随访1年后出现HRS-AKI，5年后比例翻一番，达至39%。HRS-AKI中发生的连续肾损伤起初是可逆的，但若未及时接受治疗，将会导致永久性损伤，最终造成不可逆的肾功能衰竭。确诊HRS-AKI，死亡率在36%-100%不等，如果延误治疗，3个月内死亡率会超过80%。早期干预手段作用有限，美国主流的治疗手段为肝移植。因其可以消除可逆性HRS-AKI潜在的肝功能衰竭，从而治愈疾病，因此也被认为是HRS-AKI患者最佳的治疗方法。但实际操作困难重重，比如免疫排异性，患者疾病基础无法接受器官移植，当然最重要的一个限制因素是，肝源不足。药物治疗主要包括白蛋白和血管活性药物。其中血管活性药物首选特利加压加素，可有效于改善患者肾功能，降低病死率。美国以外地区的标准疗法事实上，在全球范围内，特利加压加素并不是一款新药。它在美国以外的40多个国家/地区批准用于治疗肝硬化并发症，获批时长超过30年。特利加压加素是血管加压素的合成类似物，对血管加压素V1受体选择性高。HRS患者中，由于肝脏损伤，肝脏血压升高导致血管扩张，进而导致肾脏供血不足。而特利加压素通过诱导内脏血管收缩，降低门静脉压力和肝脏静脉压力，从而帮助恢复流向肾脏的血液，从而改善肾脏功能。在美国以外地区，特利加压素和白蛋白为标准治疗方案；次选方案为去甲肾上腺素联合白蛋白。但由于之前特利加压素并未在美国上市，因此美国推荐HRS-AKI患者的药物治疗手段，通常为使用白蛋白联合血管收缩药物如奥曲肽或米多君。特利加压素具有强烈的缩血管作用，容易引起部组织器官灌流不足、缺血缺氧，目前报道的药物不良反应多与此有关。而这也是FDA迟迟难以下决定的关键因素之一。特利加压素研发阶段来源：药渡数据库风险-安全的天平特利加压素由Orphan Therapeutics研发并引入美国，但因为III期试验失败，并未成功获批。随后，Ikaria Holding从Orphan手中获得了特利加压素在北美市场的权利，并进行了另外一项III期试验，但是试验也以未达到临床终点而宣告失败。2015年，Ikaria被Mallinckrodt以23亿美元收购，后者开展了一项纳入300名HRS-AKI患者的大型III期试验CONFIRM，用以评估特利加压素的疗效和安全性。试验达到了主要临床终点：29.1%（58/199）使用特利加压素加白蛋白的患者实现了经验证的HRS逆转，而使用安慰剂加白蛋白的患者为15.8% （16/101）。HRS逆转定义为第14天或出院时，有连续2次血清肌酐（SCr）值≤1.5 mg/dL（两次检验需间隔至少2个小时）。只有仍存活，并在达成经验证的肝肾综合征逆转后，至少10天内不使用如透析的肾脏取代疗法的患者，才会被纳入主要疗效终点分析。初步试验结果在2019年的AASLD年会上公布。咨询委员会以8比7的投票结果支持特利加压素批准。争议的中心即是风险与受益的权衡。支持者认为，当下美国没有标准疗法，存在巨大的未满足需求，特利加压素可以争取时间，使得患者能够等到肝移植，即便不进行移植，也可防止其病情进一步恶化。但反对的人认为，根据目前披露的临床数据，特利加压素并未表现出足够的临床益处，且担心其表现出的严重安全性风险。即便III期试验成功，即便咨询委员会建议批准，但FDA最终还是没有下定决心。在其2020年发给Mallinckrodt的CRL中，FDA表示，需要有更多的信息来支持其在HRS的治疗中获益大于风险。说到安全性，不得不承认特利加压素的确存在众多安全风险，可能会导致严重甚至危及生命的呼吸衰竭。在先前试验中，接受该药治疗的患者中有14%会发生呼吸衰竭，而接受安慰剂的患者发生率为5%，其他严重的不良事件包括败血症和感染性休克（7%比0%）以及水肿和液体超负荷相关的不良事件（27.5%比16.2%）。担心安全性的也不止FDA。今年2月份，出于对一项大型临床试验结果安全性的担忧，EMA安全委员会开始了对特利加压素安全性的审查。特利加压素在欧盟已经获批用于治疗HRS，呼吸衰竭是已知风险。在产品信息中，呼吸衰竭被列为不常见不良反应，即影响接近1%的患者。然而在该项试验中，呼吸衰竭的发生率却达到了惊人的10%。审查期间，特利加压素仍然可以正常使用。而这一次FDA为何态度软化，Mallinckrodt并未在新闻稿中详细说明，其透露，部分基于CONFIRM试验结果。但根据时间点，我们可以猜测，或许是2021年3月发表在《新英格兰医学杂志》的研究结果中披露了更多的数据信息：特利加压素组经验证的HRS逆转（主要终点）的患者百分比显着高于安慰剂组（32%比17%，使用特利加压素逆转 HRS的可持续到第30天，无需肾脏替代治疗。两组的任何严重程度的不良事件（AE）发生率相似（特利加压素组为88.0%，安慰剂组为88.9%）。特利加压素也可用于治疗食管静脉曲张出血。在2021年10月发布的一项回顾分析研究中，入院一天内接受特利加压素治疗的患者中，有59.9%在36小时内达到了初步出血控制，56.9%的患者在5天内达到了了类似结果。小结药物是一把双刃剑，监管部门必须慎重。一方面承压患者需求，另外一方面秉持科学的需求，风险与受益的天平不断在摇摆，尤其涉及到某些尚未有疗法的疾病，监管决策的难度更高。反面例子就如Biogen的阿尔兹海默症药物aducanumab，屈从于社会压力，但最终因为疗效与定价而黯然离场。但毫无疑问，特利加压素顺利获批，将会带给美国肝肾综合征患者新的治疗手段，改善其肝肾功能并减少例如透析等肾脏取代疗法的需要。参考资料The Current Management of Hepatorenal Syndrome-Acute Kidney Injury in the United States and the Potential of TerlipressinMallinckrodt新闻稿https://www.ema.europa.eu/en/documents/newsletter/human-medicines-highlights-february-2022_en.pdf扫一扫，申请药渡数据免费试用