SynRx Therapeutics Co., Ltd.

Polθ/POLQ，即DNA聚合酶θ，在双链断裂（DSB）的DNA损伤修复中扮演关键角色，特别是在同源重组（HR）缺陷的肿瘤细胞中，Polθ介导的末端连接（TMEJ）途径成为主要的DNA修复机制；这也是最近几年最热门的合成致死靶点之一，关于这个靶点更详细的介绍参见【合成致死靶点之 POLθ】。 全长Polθ蛋白包含解旋酶结构域（helicase domain）和聚合酶结构域（polymerase domain），这两个结构域对TMEJ活性至关重要。目前在研的Polθ抑制剂按照结合结构域的不同，分为Polθ解旋酶抑制剂和Polθ聚合酶抑制剂。 从已公开的文献/专利推断，在已进入临床研究阶段的Polθ抑制剂中，只有Artios Pharma的ART-6043/ART-4215是聚合酶抑制剂，其他的都是解旋酶抑制剂，包括 GSK/IDEAYA Biosciences的GSK4524101、MOMA Therapeutics的MOMA-313、Repare Therapeutics的RP-3467、圣域生物的SYN818和先声药业的SIM0508。 我们先从聚合酶抑制剂说起。 2022年，Artios Pharma和Repare Therapeutics分别在JMC上披露了Polθ聚合酶抑制剂从Hit优化到in vivo Compound（ART812/RP-6685）的过程。 这两类化合物都结合在Polθ聚合酶Finger subdomain的同一个变构位点，分子骨架也叠合的非常好。（J. Med. Chem. 2023, 66, 6498−6522） Artios Pharma基于ART812骨架继续进行优化，得到了两个临床化合物ART-6043/ART-4215；而Repare Therapeutics则彻底放弃了RP-6685这类分子，甚至连专利都没有。Repare Therapeutics又选择了什么样的分子骨架呢？且看后文。 我们先来看看Artios Pharma公开的化合物专利情况，他们公开了多篇专利。其中最早的两篇专利是脲类结构，其公开时间原早于上述的JMC文章；在不确定脲类结构是否为临床分子的情况下，只有上海翊石对这类结构也进行了follow改造（绿色标注结构片段即为专利突破点，下同）。 Artios Pharma在2021年公开了3篇化合物专利，其中WO2021028670仅仅保护了如下图中的氘代化合物，再加上后来公开的制备专利WO2022167817，可以确定临床化合物ART-4215即为下图中的氘代化合物。 基于ART-4215结构进行follow的非常之多，先看看内酰胺环这里。内磺酰胺这个思路怎么样，是不是比较容易想到呢，要不也不会有三家一样了。 除了替换，再就是并环的思路了，二氢吲哚这个结构看上去挺好的，丹擎/先声再明/Cyteir/科伦都喜欢。 或者就是微小的改动，其实我挺喜欢武汉人福的设计，非常简单也很巧妙，关键是没有撞车。 并环是永恒的主题，只不过为啥要搞个硒元素上去，个人很不喜欢，就跟那个五氟化硫一样【研发随笔|聊聊晶泰科技与SF5不能说的秘密】。 当然，成大环也是传统艺能了，不过这次只有宇道生物一家想到了这点。 还有些就是跟错了结构系列做了些尝试，不提也罢。 前文提到Artios Pharma有两个临床化合物ART-4215和ART-6043，ART-4215率先进入临床研究（NCT04991480），ART-6043则晚了将近两年，在2023年6月进入一期临床（NCT05898399）。看到这里，有读者肯定想问，Artios为啥搞了两个分子上临床？我也不知道啊，也没查到官方披露啥信息。不过，现在Artios Pharma网站上的Pipeline只有ART-6043，而ART-4215则不见了踪影。上面follow ART-4215的同学不知道有何感想，有没有在实验中发现了什么问题呢。 那ART-6043的可能结构又是什么呢，Artios Pharma在23/24年又公开了5篇化合物专利，从结构上看，都是在ART-4215的基础上成了八元环、并进行了衍生化，部分专利连接了共价弹头；看了下PDB（7ZX1），这样的变化还挺合理的。而ART-6043则可能就是WO2023067356中的Example 1，也是这篇专利唯一的结构；就像ART-4215所在的专利WO2021028670一样，同样只保护了一个化合物结构。 因为上述专利公开的较晚，所以目前为止还没有看到follow这类三并环结构的专利公开。但是，却看到几篇有共价弹头的专利，不过也跟上述三并环结构关系不大； 更多的是基于两篇JMC文章中ART812/RP-6885结构的拼合思路（Avelos Therapeutics/中国药科大学）。考虑到JMC文章明确了两类结构结合在相同的Finger subdomain、都有相应的PDB文件Release，再加上部分结构相似度较高，实在无法理解这种拼合思路的专利为啥这么少。 除了Artios Pharma之外，其他非follow的开发Polθ聚合酶抑制剂的还有Recombination Therapeutics、AstraZeneca和IDEAYA Biosciences。依据Recombination Therapeutics发表的文章（Nature Communications | (2024) 15:2862），其结构也是结合在fingers domain的变构位点，并且分子结构上和Artios Pharma的ART-4215及Repare Therapeutics的RP-6685都有相似之处。AstraZeneca的嘧啶并咪唑类结构的结合位点未知。 IDEAYA Biosciences公开了四篇Polθ聚合酶抑制剂专利，第一篇专利（WO2020160134）分子结构和Artios Pharma的JMC文章中的HIT分子相似度极高，第四篇专利（WO2022026565）分子结构也和Artios Pharma的ART812非常相似。再加上从时间上来看，也不存在follow的可能性，难道又出现了益方生物和Mirati这样说不清道不明的情况了么？【Kras G12D, 益方生物, Mirati, 记录一下】考虑到IDEAYA和Artios都有详细的结构衍化过程，所以这里笔者认为大概率是撞车了：HIT结构撞车、优化思路撞车。杭州圣域生物对此类链状结构进行了follow，在此不表。 IDEAYA Biosciences没有对上述的Polθ聚合酶抑制剂进行深入的优化探索，而是转向了解旋酶抑制剂。考虑到WO2023233295/WO2024121290两篇前药专利有详细的活性数据和体内单用/联用药效，临床化合物GSK4524101大概率来源于这两篇专利中。 基于IDEAYA解旋酶抑制剂的follow也不少。首先是在原研噻二唑单环的基础上并环，这样的思路还是挺热门的，至少下面八篇专利都是这样的思路。专利之间是否有专利撞车的问题，我就懒得分析了，有需要的自己看看吧。 另外一类结构改造思路则是在噻二唑环的取代上，详见下图。有意思的是北京丹擎的两篇follow专利（WO2023060573/WO2023061415）优先权日在前，其通式把IDEAYA专利（WO2023067515）部分化合物给覆盖了。由于国内follow的越来越卷，越来越快，经常能看到国内follow专利的通式把国外原研的或follow的专利给覆盖了的情况。 另外，如前所述，Repare Therapeutics放弃了JMC文章中的酰胺-炔系列分子，转而follow了IDEAYA的专利，突破点也还是炔基。其临床分子RP-3467可能就是下图专利中的113。 然后，我们在南京再明（先声）的专利中又看到了炔基；北京丹擎的噻二唑酮则让人眼前一亮。成都微芯的思路值得说道说道：他们的专利突破点在于把结构中的吡啶环改变为吡啶酮环，但这样可以突破原研专利么？ 相关的IDEAYA Biosciences专利有三篇，其中关于结构中吡啶环位置的定义类似，我们以第一篇专利（WO2020243459）为例说明：下图的A即为分子中吡啶部分，A包括了5-10元的杂芳环。 再来看下专利中对于“杂芳环”的定义： 那接下来的问题就是，按照上述“杂芳环”定义，吡啶酮涵盖在内么？ 按照一般有机/药化的理解，吡啶酮算是杂芳环，但是从专利角度，这里该如何判别呢？这是否属于本领域技术人员的公知呢？欢迎留言发表你的看法。 最后，关于Polθ抑制剂，自己还有几个疑问，在此记录一下： <1>Artios Pharma的ART-4215因为什么原因从官网Pipeline上消失了？ <2>聚合酶抑制剂和解旋酶抑制剂从生物机制、动物体内效果、最终临床有效性上会有什么差别么？哪一个才是更好的选择呢？ <3>从体内药效结果来看，Polθ抑制剂单用无效，需要和PARP抑制剂联用。Polθ抑制剂的角色更像是PARP抑制剂的增强剂，这一定位让我想起了肿瘤免疫治疗领域，作为PD-1增强剂的无数先烈们。Polθ抑制剂的命运又将会如何呢？

关注并星标CPHI制药在线 DNA双链断裂(DSB)是最严重的DNA损伤类型，主要通过同源重组（HR）及非同源末端连接 （NHEJ）两种典型途径进行修复，而这两种修复途径的选择主要取决于细胞所处的细胞周期节点。一般情况下，HR在S/ G2期活跃，NHEJ在整个细胞周期都有发生，但在G1/G2期更为活跃。当HR和NHEJ同时受损时，细胞就会进化出后备修复途径——微同源末端介导的连接（MMEJ）。MMEJ是发生在细胞中的一种较少见的机制，活跃于细胞周期的S期和G2期，部分在G0/G1期出现。 关于Polθ DNA聚合酶θ（Polθ）属于DNA聚合酶A家族，由哺乳动物细胞中的POLQ基因编码。Polθ是MMEJ途径的重要组成部分，作为效应蛋白参与DNA双链断裂修复。研究发现，DNA末端切除发生时，在存在BRCA2的情况下，BRCA2不仅将重组酶RAD51募集到DSB 促进HR，而且还抑制替代末端连接（alt-EJ）等修复途径。 当HR介导的修复受到损害时，若BRCA1或BRCA2突变，Polθ会高度表达并引导DSB修复朝向alt-EJ，开启MMEJ的DNA修复过程。此外，Polθ还具有逆转录RNA并促进以RNA为模板的DNA修复功能。但在HR 缺陷的情况下，Polθ的抑制通过毒性RAD51中间体的积累和alt-EJ修复途径的抑制，导致细胞死亡。 研究发现，Polθ在正常组织中几乎不表达，但在乳腺癌、卵巢癌、肺癌等多种肿瘤中高表达，而且这些瘤种中又普遍存在HR修复缺陷。因此，Polθ被认为是合成致死药物研发的潜力靶点。 Polθ抑制剂进展 据insight数据库，目前全球药企已研发出多款Polθ抑制剂，详见下表。在研Polθ抑制剂被开发用于治疗多种实体瘤，但进展缓慢，大多处于临床前阶段，最快处于1/2期临床。 具体品种来看，GSK101是GSK与IDEAYA Biosciences合作开发的一款Polθ抑制剂。临床前研究显示：GSK101与niraparib联用与单药相比，在BRCA突变模型中能产生更深入、更持久的抗肿瘤作用。 Artios Pharma是Polθ靶点的领头羊，开发了多款口服、选择性、强效Polθ抑制剂，如ART4215、ART6043、ART558和ART812。其中ART4215是第一个进入临床试验（2021年8月）的Polθ抑制剂，2022年其联合PARP抑制剂他拉唑帕利治疗BRCA缺陷型乳腺癌的2期临床研究启动。来自第一阶段的剂量组初步数据表明，ART4215具有良好的耐受性。ART6043进展也相对较快，也处于1/2期临床。ART558和ART812处于临床前阶段。 我国药企也积极布局Polθ靶点，如先声药业、圣域生物。其中先声药业开发了三款Polθ抑制剂，即SIM 0508、SS008871、ZM-2311。其中SIM0508是一种选择性、强效小分子Polθ抑制剂，在临床前研究中表现出良好的口服药代动力学性质和安全性，且未观察到明显的血液学毒性。今年8月，SIM0508在国内获批临床，拟用于治疗晚期实体瘤。 SS008871也是先声药业开发的一种小分子Polθ抑制剂，其能有效地抑制 Polθ活性，在低单位数纳摩尔级别下强烈抑制细胞MMEJ通路。在体内实验中，SS008871单独或联合奥拉帕利均显示出对 BRCA2-/- DLD-1 异种移植模型的肿瘤生长的抑制作用。而且，SS008871在人类造血干细胞等体外试验中没有出现明显的造血毒性风险，具有良好的安全性。 圣域生物开发了两款Polθ抑制剂，即SYN818和SYX1097。其中SYN818是圣域生物自主研发的一款新型小分子Polθ抑制剂，临床前研究显示其能高效抑制Polθ蛋白活性，阻断MMEJ修复通路，与HR缺陷存在联合致死效果，从而发挥抗肿瘤作用。同时，SYN818在体内外研究中也表现出与PARP抑制剂的显著联合增效作用。此外，SYN818在临床前研究中还表现出优异的药代动力学性质和良好的安全性。 根据临床前研究数据，圣域生物指出SYN818具有潜在“best-in-class”特性，其不仅对HR缺陷肿瘤细胞具有单独成药的潜力，还具有与PARP抑制剂、放化疗、抗体偶联药物等联合用于多种肿瘤治疗的潜质，有望降低现有治疗方案的临床毒性、克服耐药，具有广阔的临床开发前景。今年7月，该药先后在国内和美国获批临床，成为圣域生物首个迈入临床开发阶段的创新药。 总结 作为合成致死药物研发新靶点，Polθ进展缓慢。目前虽已出现多款在研药物，但布局企业相对集中，且在研药物大多处于临床前阶段。这也意味着Polθ抑制剂的开发存在很大失败的风险，后续企业在布局时要慎重。 END 【智药研习社线上研习会报名】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

据中国国家药监局药品审评中心（NMPA）消息，近期（2024年9月23日~2024年10月6日）共有11款一类创新药/新技术，首次在中国获得临床试验默示许可（IND），其中包括ADC药物、双抗类药物、CAR-T细胞疗法、TCR-T细胞疗法等。下面全球肿瘤医生网帮大家简单汇总一下，以供癌友们参考。 一、首次在中国获批临床的一类新药大汇总 （一）ABBV-706 1、药品信息 ①药物名称： ABBV-706注射用冻干粉。 ②研发公司： AbbVie（艾伯维）。 ③治疗靶点： 靶向SEZ6。 ④适应证： 复发/难治小细胞肺癌。 2、药物介绍 ABBV-706注射用冻干粉是一款靶向SEZ6（是一种跨膜蛋白，在小细胞肺癌、中枢神经系统肿瘤、其他神经内分泌肿瘤中表达）的ADC药物，与拓扑异构酶1抑制剂有效载荷结合，在治疗小细胞肺癌(SCLC)、其他神经内分泌肿瘤(NEN)、中枢神经系统肿瘤(CNS)方面展现出了良好的疗效。 在2024 ASCO大会上，公布了ABBV-706的1期临床研究数据（NCT05599984），本次共入组49例患者（包括22例小细胞肺癌、5例中枢神经系统肿瘤、22例其他神经内分泌肿瘤），既往接受过2.5线治疗（范围1-6）。 结果显示：对于33名RECIST可评估患者，客观缓解率（ORR）达到21%（详见下图），其中7例达到部分缓解（PR）。除了ABBV-706这款在研的ADC药物外，2024全球还获批上市了多款ADC药物，阅读原文了解详情：【速览】2024年全球15款获批ADC药物大汇总，一文掌握！ ▲图源“NMPA”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 值得一提的是，其中一位76岁高级别胃神经内分泌肿瘤（胃部G3 NET转移）患者，既往曾接受过术前肿瘤切除手术+标准一线化疗，入组接受ABBV-706 治疗6周后，达到部分缓解（PR），肿瘤缩小78% ； 治疗第12周，肿瘤进一步缩小至91% （详见下图）！ ▲图源“NMPA”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 （二）INV-9956胶囊 1、药品信息 ①药物名称： INV-9956胶囊。 ②研发公司： 原力生命科学。 ③治疗靶点： CYP11A1。 ④适应证： 晚期转移性去势抵抗性前列腺癌。 2、药物介绍 INV-9956是原力生命科学自主研发的一款强效且高选择性的口服CYP11A1抑制剂，可用于治疗去势抵抗性前列腺癌（CRPC），具有卓越的体内抗肿瘤疗效。2024年9月30日，INV-9956胶囊的新药IND申请获中国国家药监局药品审评中心（NMPA）批准，拟用于治疗晚期转移性去势抵抗性前列腺癌。在此之前（2024年7月16日）INV-9956就已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，开展临床研究。 （三）JNJ-78278343 1、药品信息 ①药物名称： JNJ-78278343注射液。 ②研发公司： 强生公司。 ③治疗靶点： KLK2-CD3。 ④适应证： 成年男性晚期前列腺癌。 2、药物介绍 JNJ-78278343注射液是由强生公司研发的一款KLK2-CD3双特异性抗体在研新药，通过与T细胞上的CD3结合，从而诱导T细胞活化，并将T细胞重定向至肿瘤细胞，最终导致T细胞介导的KLK2表达肿瘤细胞的裂解。目前JNJ-78278343的新药IND申请已获得中国NMPA的批准，拟用于成年男性的晚期前列腺癌的治疗。 （四）BT8009 1、药品信息 ①药物名称： BT8009。 ②研发公司： Bicycle公司。 ③治疗靶点： Nectin-4。 ④适应证： 尿路上皮癌。 2、药物介绍 BT8009是一种双环毒素结合物（BTC），由一种高度选择性的双环肽组成，该肽靶向nectin-4（是一种粘附分子，在尿路上皮癌等多种肿瘤中表达），通过可裂解的连接体与MMAE连接，可以高亲和性和选择性与靶标结合，具有高肿瘤渗透性。 （五）CG009301 1、药品信息 ①药物名称： 注射用CG009301。 ②研发公司： Cullgen Inc。 ③治疗靶点： GSPT1。 ④适应证： 复发/难治性血液恶性肿瘤。 2、药物介绍 CG009301是一种高选择性GSPT1降解剂，用于治疗复发或难治性血液系统恶性肿瘤[包括但不限于急性髓系白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、高风险骨髓增生异常综合征（MDS）]。2024年10月8日，中国国家药品监督管理局(NMPA)已批准CG009301的临床试验(IND)申请，Cullgen将很快在中国启动CG009301的I期临床试验。 （六）SYN818 1、药品信息 ①药物名称： SYN818片。 ②研发公司： 圣域生物。 ③适应证： 晚期实体瘤。 2、药物介绍 SYN818片是由圣域生物自主研发的一款新型强效且高选择性的1类小分子化合物，可精准靶向并高效抑制Polθ（DNA聚合酶θ）的活性，从而抑制肿瘤细胞的DNA损伤修复，最终达到抗肿瘤的目的。2024年9月30日，——SYN818片的新药IND申请，获得中国NMPA批准，用于晚期实体瘤的治疗。 （七）GTA182 1、药品信息 ①药物名称： GTA182片。 ②研发公司： PRMT5。 ③适应证： MTAPnull/lost晚期实体瘤。 2、药物介绍 GTA182是一种是一款可穿透血脑屏障的第二代蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)抑制剂，具有甲硫腺苷(MTA)协同作用，对MTAP缺失的癌细胞具有高度选择性，而且不针对MTAP正常表达的非癌细胞，这种选择性有望为MTAP缺失型癌症患者提供更有效、更安全的治疗选择。 约有10%的实体瘤存在MTAP缺失，包括胶质母细胞瘤、肺癌、胰腺癌和膀胱癌等，这些肿瘤的治疗选择很有限，患者的大量临床需求尚未得到满足。而GTA182对MTAP缺失型肿瘤的高选择性及其穿透血脑屏障的能力，使其成为可能治疗中枢神经系统肿瘤和非中枢神经系统适应症的临床开发的best-in-class药物，已在先前的研究中展现出具有抑制肿瘤生长和肿瘤消退的显著效果。 （八）PTX-912 1、药品信息 ①药物名称： 注射用PTX-912。 ②研发公司： 博致生物。 ③适应证： 局部晚期/转移性实体瘤。 2、药物介绍 注射用PTX-912是由博致生物自主研发的新一代免疫细胞靶向的IL-2前药融合蛋白，显示出对 PD-1 通路的剂量依赖性抑制，可使IL-2前药在肿瘤微环境中被特异性激活，有助于改善IL-2的外周毒性问题，还可充分发挥IL-2的免疫激活及抗肿瘤功效。2024年10月12日，注射用PTX-912的临床试验默示许可获中国国家药品监督管理局批准，拟用于治疗局部晚期/转移性实体瘤。 （九）YY2201 1、药品信息 ①药物名称： YY2201片。 ②研发公司： 亚尧生物。 ③治疗靶点： ATR。 ④适应证： 晚期实体瘤。 2、药物介绍 YY2201片是由亚尧生物自主研发的一款口服ATR小分子抑制剂，在此前的研究中，展现出良好的体内/体外活性。该药已获得中国NMPA及美国食品药品监督管理局（FDA）的IND临床批件（IND173030），用于晚期实体瘤的治疗。 二、首次在中国获批临床的新技术大汇总 （十）IM96 CAR-T 1、药品信息 ①药物名称： IM96 CAR-T细胞注射液。 ②治疗靶点： GUCY2C。 ③适应证： 结直肠癌。 2、药物介绍 IM96 CAR-T细胞注射液是由我国自主研发的一款靶向GUCY2C的CAR-T细胞产品，目前新药IND申请已获我国NMPA批准，用于治疗晚期结直肠癌。 值得欣慰的是，在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，我国研究团队携IM96 CAR-T的I期临床数据（NCT05287165）惊艳亮相！结果显示：在19例可评估患者中，疾病控制率（DCR）高达73.7%，客观缓解率（ORR）达到26.3%（详见下图），可见IM96 CAR-T在转移性结直肠癌患者中，具有持久的疗效且安全性可控。此外，在DL3亚组中，无论有无肝转移，客观缓解率（ORR）均能达到40.0%，可见该药在肝转移患者中显示出很高的治疗潜力！ ▲图源“ASCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 （十一）IPM001 1、药品信息 ①药物名称： IPM001注射液。 ②研发公司： 臻知医学。 ③治疗靶点： 多抗原靶点。 ④适应证： 进展期原发性肝细胞癌。 2、药物介绍 IPM001注射液是由北京臻知医学自主研发的一款多抗原靶点的自体工程化T细胞（TCR-T）注射液，可靶向数十种肝癌相关抗原与新生抗原。2024年10月9日，IPM001注射液的新药临床研究申请，正式获得国家药品监督管理局（NMPA）默示许可，用于经二线系统性抗肿瘤治疗失败或不耐受的进展期原发性肝细胞癌的治疗，有望成为中国晚期肝癌患者的重要治疗选择之一。 （十二）IX001 TCR-T 1、药品信息 ①药物名称： IX001 TCR-T注射液。 ②研发公司： 镔铁生物。 ③治疗靶点： KRAS G12V突变。 ④适应证： 晚期胰腺癌。 2、药物介绍 IX001 TCR-T注射液是一款针对KRAS G12V突变的创新型TCR-T细胞疗法，可将特异性识别KRAS G12V突变的TCR基因序列，转入T细胞中，使其精准识别并杀伤胰腺癌细胞。2024年10月9日，该药的临床试验默示许可获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，拟用于HLA-A*11:01基因型、KRASG12V抗原表达阳性晚期胰腺癌的治疗。 三、小编寄语 以上新药/新技术仅为众多研发热点中的一小部分，还有多款抗癌新药或新型免疫疗法正在研发中，而且目前有多款在研药物已相继开展临床试验。对现有治疗方案不满意的患者，可将近期影像学及病理检查报告、治疗经历等资料，提交至 全球肿瘤医生网医学部 ，进行初步评估或了解详细的入排标准。 四、参考资料 [1]QI C,et al.Phase I study of GUCY2C CAR-T therapy IM96 in patients with metastatic colorectal cancer[J]. 2024. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/234018 [2]Chandana S R,et al.First-in-human study of ABBV-706, a seizure-related homolog protein 6 (SEZ6)–targeting antibody-drug conjugate (ADC), in patients (pts) with advanced solid tumors[J]. 2024. https://ascopubs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.3001 [3]https://www.cde.org.cn/ 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载