一、背景
2024年11月05日，科笛生物医药（上海）有限公司「盐酸米诺环素泡沫剂」(规格：4%)获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准在中国上市，用于治疗九岁或以上患者的非结节性中度至重度寻常痤疮炎症性病变的局部治疗。据笔者了解，该药获得了国家药监局药品审评中心优先审评审批资格。这是目前国内批准的首款盐酸米诺环素外用制剂，也是首款在国内上市销售的原研进口泡沫剂产品。
4%盐酸米诺环素泡沫剂（商品名：Amzeeq®）最早是由位于以色列的一家专门从事泡沫剂产品开发的制药公司Foamix
Pharmaceuticals（2020年与Menlo
Therapeutics合并成为其全资子公司）研发，于2019年10月18日被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。2020年4月，Foamix与科笛生物（Cutia
Therapeutics）达成协议，将包括Amzeeq®盐酸米诺环素泡沫剂在内的多个盐酸米诺环素外用制剂产品在大中华区的独家许可权授予科笛生物，向科笛供应用于临床和商业用途的许可产品。根据公开的信息，Foamix通过该授权可获得1000万美元的预先现金付款，产品一旦在中国获批上市销售，还将获得额外的100万美元付款。此外，根据协议Foamix还会根据科笛在大中华区销售这些被许可产品的净销售额，获得一定比例的版税收入。
科笛生物于2021年在中国境内开展了一项评价盐酸米诺环素泡沫剂（4%）局部给药治疗中度至重度寻常痤疮的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的有效性和安全性的III期注册性临床试验。研究结果显示，经过12周后治疗后，治疗炎性皮损的改善相较于安慰剂组展现出了显著的改善，达到主要终点指标。在安全性方面，治疗组受试者对给药部位局部表现出了良好的耐受性。治疗组与安慰剂组在不良事件的总发生率上相当，且均未报告有药物相关的严重不良事件。
口服盐酸米诺环素治疗痤疮疗效较差且容易引起全身的毒副作用，而4%盐酸米诺环素泡沫剂作为的首款盐酸米诺环素的外用制剂成功实现了盐酸米诺环素的局部外用给药，不仅疗效显著且大大降低了口服给药带来的不良反应，具有里程碑意义。
笔者曾于2023年9月在本公众号（“药事纵横”）上发表了《浅析盐酸米诺环素油泡沫剂处方设计及泡沫形成原理》一文，简要介绍了盐酸米诺环素外用制剂开发面临的挑战以及其泡沫剂处方及发泡原理。具体来说，Foamix利用了其独特的分子稳定技术（Molecular
Stabilizing Technology, MST）技术，有效解决了盐酸米诺环素药物的稳定性（如对光、氧、水、某些质子性溶剂和表面活性剂等不稳定）问题，成功开发出了无水、无表面活性剂的盐酸米诺环素泡沫剂。该技术将微粉化的盐酸米诺环素分散在大量的油性基质中，利用抛射剂汽化后处方中高级脂肪醇和高级脂肪酸吸附空气-油界面，形成稳定的油泡沫，方便患者涂抹于患处。
二、关于泡沫剂
泡沫剂（foam）是指将原料药和辅料灌装到加压容器或者非加压容器后将内容物呈泡沫状喷出一类药物制剂。前者需要填充抛射剂才能形成在喷出后形成泡沫，因此又称“泡沫气雾剂”（foam
aerosol）。在国内，一般提到泡沫剂都默认指的是泡沫气雾剂。
泡沫剂具有吸附性强、易于涂布、美观、经皮渗透能力强等优点。此外，对于腔道给药，泡沫剂给药后泡沫能够迅速在腔道内（如阴道、直肠等）充盈，覆盖给药部位，给药便捷，这是很多传统剂型所不具备的优势。
美国FDA迄今已批准了18种泡沫剂NDA上市申请，其最早批准的一款泡沫剂产品可以追溯到1999年上市的戊酸倍他米松泡沫剂（见本公众号文章《盘点泡沫气雾剂给药系统中应用的平台技术》）。
目前除了盐酸米诺环素泡沫剂的进口上市申请已经获批，笔者注意到利奥制药（LEO
Pharma）也于近期正式向国家药品管理局提交了Enstilar®泡沫剂（卡泊三醇/丙酸倍他米松泡沫剂）进口上市许可申请。
在国内，2023年12月中国药品监督管理局才批准第一款化药泡沫剂产品——米诺地尔泡沫剂仿制药上市。截至目前，尚没有一款国内企业自主研发的泡沫剂NDA上市申请获批。但是，从国家药品监督管理局药品审评中心CDE受理品种目录可以看出，国内泡沫剂国内泡沫剂研发竞赛已经悄然拉开了序幕。最近两年最为热门的泡沫剂仿制品种当属米诺地尔泡沫剂和盐酸米诺环素泡沫剂。目前CDE已经受理了浙江三生蔓迪药业有限公司（已获批）、辰光（天津）制药有限公司、山西振东安欣生物制药有限公司、山东致泰医药技术有限公司/济宁为民制药有限公司、广东红珊瑚药业有限公司等5家公司的米诺地尔泡沫剂仿制药上市申请。而山西振东安欣的盐酸米诺环素泡沫剂仿制药上市申请也于今年6月份获得CDE受理。可以看出，目前国内药企于泡沫剂这一剂型的重视程度和研发热情较前些年有了明显的高涨。
这其中的热情并不难理解。米诺地尔作为一种有效的脱发治疗药物，其泡沫剂型相比传统搽剂具有更好的使用体验和患者依从性。随着脱发问题的日益普遍和年轻化，米诺地尔泡沫剂的市场需求持续增长。而盐酸米诺环素泡沫剂在治疗痤疮方面显示出良好的疗效和安全性，且痤疮是一种常见的皮肤问题，尤其在青少年和年轻成人中发病率较高，因此该药物的市场需求也很大。此外，泡沫剂作为一种高端药物递送系统，处方工艺复杂，仿制难度大，进入壁垒高，一旦成功研发并上市，将能够在一定程度上避免激烈的市场竞争。且由于泡沫剂研发难度大、成本高，市场上同类竞品相对较少，这有助于产品在市场上占据一定的份额，并享受较高的利润空间。与传统仿制药相比，泡沫剂这种高端制剂由于技术壁垒和独特优势，受集采政策的影响相对较小，这就意味着在集采压力下，其仍能保持一定的价格优势和市场竞争力。
三、结语
随着米诺地尔泡沫剂、盐酸米诺环素泡沫剂的相继获批上市，国内泡沫剂市场正式迎来了一个全新的竞争格局。这两款产品的上市到来不仅为患者提供了更多的治疗选择，也将极大地激发国内药企对泡沫剂研发的热情和动力。可以预见，在未来将会有更多的泡沫剂产品涌现市场，为患者带来福音，这也将促使国内药企在泡沫剂研发创新、质量控制、市场推广等方面不断提升自身实力，推动企业自身发展和中国医药产业进步。
药事纵横征稿启事
