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//  •GLP-1产品已经一只脚迈入口服时代；•使用GLP-1受体激动剂的患者在1年时有53.6%停药，2年时有72.2%停药；•小分子GLP-1受体激动剂的开发是非常具有挑战的药物化学项目；•礼来正在开展一项注射+口服的长期续贯治疗研究；•GLP-1口服赛道已经站了不少中国企业，并达成多起交易。有时候，即便是极其强调科学性的药物开发，也不得不感叹命运的翻云覆雨手。上周五（5月16日），诺和诺德宣布首席执行官周赋德（Lars Fruergaard Jørgensen）将离任的消息。援引FiercePharma的说法，更换CEO是因为“weight of market pressure”。而就在一个月前，礼来的口服小分子GLP-1产品orforglipron 3期临床试验ACHIEVE-1获得积极结果，像一把利剑刺中了诺和诺德要害。几乎同一时间，由于在安全性方面闯关失败，辉瑞宣布终止口服GLP-1受体激动剂danuglipron的临床开发。没有人知道辉瑞在这一时刻的扼腕，就像没人知道它再度重启临床试验时的决心。随着诺和诺德口服版减重司美格鲁肽Wegovy（25mg）4月21日美国上市申请获得受理，一个新故事的雏形正在展开：口服产品将如何搅动GLP-1的天下？小分子与多肽掰手腕实际上，GLP-1产品已经一只脚迈入口服时代。早在2019年，司美格鲁肽口服降糖版Rybelsus获FDA批准。2025年Q1，司美格鲁肽为诺和诺德打下了557.76亿丹麦克朗（约合78.64亿美元）的江山，成为今年第一季度的新药王。其中，降糖口服版Rybelsus卖出了56.95亿丹麦克朗（约8.03亿美元）。作为GLP-1的开山者，口服版司美格鲁肽利用SNAC吸收促进剂创新技术，越过了多肽类药物在生物利用度上的先天缺陷。那么，当礼来的orforglipron交出3期临床积极结果的时候，给诺和诺德带来的是危机，还是高手在山顶相逢的惺惺相惜？礼来公布的信息显示，在 ACHIEVE-1 研究中，orforglipron达到主要终点，即40周时，经orforglipron治疗后糖化血红蛋白（A1C）的降幅显著优于安慰剂组，A1C自8.0%的基线平均降低1.3%至1.6%（使用有效性估计目标）。同时，在关键次要终点，超过65%的患者接受最高剂量的orforglipron后A1C值降至≤6.5%，低于美国糖尿病协会定义的糖尿病阈值。在另一个关键次要终点，接受orforglipron的患者在最高剂量下平均减重7.3kg（7.9%），鉴于患者在研究结束时尚未达到体重平台期，可能表明尚未实现完全减重。诺和诺德为了证明司美格鲁肽口服剂与注射剂一样安全有效，开展了PIONEER系列3期临床试验。结果显示，在所有分组中，26周时，口服司美格鲁肽组比安慰剂组、恩格列净组或西格列汀组都显示了更大的糖化血红蛋白降低效果，与利拉鲁肽组大体持平。达到美国糖尿病协会推荐的降低糖化血红蛋白水平至7.0%（53 mmol/mol）的患者比例，口服司美格鲁肽组（7mg，42%~69%；14mg，55%~77%）高于安慰剂组（7%~31%）和其它对照药物组（25%~62%）。拓展阅读零的突破：口服司美格鲁肽的故事“一般情况下，大分子总是比不过小分子的，这就是为什么在大分子药物成功上市之后，总是会有人继续寻找小分子替代。但是反过来，从来没有人想用大分子去替代小分子。如果只看口服的生物利用度，小分子具有绝对优势。尽管这仍旧是药物化学中的一个难题，却是一个可以被攻克的难题。这是药物开发者的共识。”曾在默沙东参与糖尿病药物西格列汀研发的梁贵柏博士说。“而半衰期正好反过来。大分子药物有很多每周一次、每月一次，甚至每半年一次注射，诺和诺德的司美格鲁肽长达160个小时。小分子要做到每周一次很难。但是口服药物没有必要，每天一次是最理想的，患者依从性最好。”梁贵柏分享了他对于口服小分子和多肽类产品各自优劣的看法。安全性可能是小分子药物很难绕过的潜在风险。“小分子的毒副作用很难预见，绝大多数来源于分子本身。药物化学的解决方法是换一个化学结构不一样的先导去做优化。但是，小分子GLP-1受体激动剂很难找到好的lead。如果礼来的orforglipron 在药效与副作用方面没有明显的短板，这是一个可遇不可求的分子，其中也包括一部分运气。”orforglipron 最早由中外制药（Chugai Pharmaceutical）发现，2018年礼来以5000万美元获得这款产品的开发和商业化权益。据礼来公布的信息，orforglipron 的结构复杂，为保证药效，研发者设计开发的分子量为882.96，已接近小分子药物分子均量的上限（1000），从起始物料到制备orforglipron原料药共需要28步反应。这显然增加了抄作业的难度。回过头来看辉瑞的danuglipron，从一开始就不被业内看好，硬着头皮重启临床2期，结局可想而知。不知道它的追随者们在眼下这个十字路口将如何选择。当然，这也不是辉瑞第一次在口服GLP-1产品上折戟，前有lotiglipron因转氨酶升高的原因，于2023年停止开发。停药的情况明显今年1月，美国医学会旗下期刊JAMA Network Open刊登了一篇研究报告：一项针对125474名使用GLP-1受体激动剂患者的队列研究显示，在两年内，共有81919名患者停用了GLP-1受体激动剂。考虑到删失情况，1年时有53.6%的患者停药，2年时有72.2%的患者停药。其中，2型糖尿病患者的停药率更低（1年时为46.5%，2年时为64.1%）；而无2型糖尿病的患者在1年时停药率为 64.8%，2年时为84.4%。对此，哈佛医学院糖尿病、肥胖症与技术领域负责人Robert Gabbay博士在其社交媒体上表示，“尽管 GLP-1 类药物在减重方面效果显著，但这项研究发现，65%因肥胖而服用此类药物的患者在一年内就停止用药。目前没有很好的数据来解释这一现象。推测可能是多种因素共同作用的结果，包括成本和获取途径、副作用、无效（很多病例可能没有意识到往往需要数月才能显著减重）、用药的方便程度。”来源|JAMA Network OpenStructure Therapeutics CEO Raymond Stevens在近期的一次媒体采访中同样提到，“85%使用GLP-1患者在两年内停药，这是否暗示了口服产品将迎来全面超车？”信达生物高级副总裁钱镭博士在接受研发客采访时，提出了自己的观点。他认为，口服药和注射药物一直是“五五开”局面，有一部分人更倾向于注射类药物，一部分人选择口服。“小分子和注射类药物各自都有优缺点。前者成本低，服用方便，但很容易有脱靶风险，导致肝脏损伤。并且，容易与其他药物互相影响。注射产品成本高，而且注射治疗可能会影响顺应性。实际上，一周一次的注射治疗已经相当方便，而未来一个月一次的治疗药物顺应性会更好。当然，注射产品另一个优势是靶向精确，不容易脱靶，安全性和疗效目前来看都优于小分子。”钱镭表示。至少礼来并没有放慢注射类产品的推进速度。就在两天前，礼来公布了替尔泊肽与司美格鲁肽头对头研究（SURMOUNT-5研究）的详细结果。在第72周时，替尔泊肽达到主要终点和所有五个关键次要终点，再次叫板司美格鲁肽。拓展阅读礼来公布头对头详细结果 替尔泊肽全面优于司美格鲁肽“实际上，礼来正在开展一项研究，使用替尔泊肽把体重降下来之后，再以口服小分子药物长期续贯治疗，这也是一个非常合理的思路。”钱镭透露。在口服的路上狂奔距离辉瑞宣布danuglipron停止开发已经过去一个月。这一消息一度让Structure Therapeutics和Viking在二级市场收获了不小的涨幅。两家公司手中各自握有小分子口服GLP-1在研产品。Structure的创始人及CEO Raymond Stevens对自家的产品颇为自信。他认为，2025 年将是所有口服GLP-1小分子药物在肥胖及相关疾病治疗领域的变革之年。公司在 2024年财报中提到，小分子口服GLP-1产品aleniglipron 的ACCESS 和 ACCESSⅡ 两项研究已全部招募完毕，预计将于2025年底公布顶线数据。毫无疑问，这个跑道上已经站了不少中国企业，并达成了多起交易。其中，诚益生物的ECC5004授权给了阿斯利康，获得6000万美元首付款。这款产品应该走的是礼来orforglipron的技术路线。翰森制药的HS10535也在这条跑道上，已授权给默沙东，并获得了1.12亿美元预付款。箕星药业从闻泰医药引入了一款GLP-1小分子产品。先为达生物则在今年初与Verdiva Bio达成超24亿美元授权交易，这家公司的管线中也有一款小分子GLP-1产品。今年3月，恒瑞医药已正式启动其自主研发的口服GLP-1受体激动剂HRS-7535的3期临床研究，用于超重或肥胖人群减重适应症。华东医药的HDM1002（conveglipron），已完成体重管理适应症临床3期研究首例受试者入组。信达生物布局了口服小分子GLP-1、GIP抗体偶联GLP-1/GCG受体双激动剂、PCSK9偶联GIP/GCG/GLP-1三靶点激动剂。此外，锐格医药、德睿智药、海思科、信立泰、歌礼制药等公司的产品处在不同临床阶段。随着新选手的不断加入，会不会有更多的黑马胜出？“其实，小分子药物开发门槛低，大家都觉得自己有能力做，表面上看竞争会非常激烈。但真正有实力的并不多。小分子GLP-1受体激动剂的开发是非常具有挑战的药物化学项目，这跟GLP-1受体的结构和活化机理有关。成功的关键是一个成药性好的先导化合物。目前大家的方向是想办法绕过orforglipron的专利，争取差异化。减肥药物的市场足够大，应该可以容得下不少差异化的小分子药物。在这个过程中，AI可能会发挥它的价值，帮助大家找到更好的分子。”梁贵柏说。当然，辉瑞应该不会甘心放弃这个还在膨胀的市场，不知道它会在中国淘到哪块“金子”。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2439期访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看www.PharmaDJ.com

关注并星标CPHI制药在线2025年4月，辉瑞宣布终止小分子GLP-1受体激动剂Danuglipron的研发，其第二款同类药物因安全性问题黯然退场。这一决策不仅凸显了小分子GLP-1开发的临床风险，也折射出该赛道的激烈竞争：礼来凭借Orforglipron的12项三期临床领跑全球，国内恒瑞、诚益等企业则通过授权合作加速国际化。在口服降糖/减重药物需求激增的背景下，小分子GLP-1能否突破多肽类药物的产能与成本桎梏？辉瑞“双败”背后：安全性难题与赛道的残酷性在小分子GLP-1赛道的激烈角逐中，辉瑞的经历堪称一场“滑铁卢”。辉瑞曾布局两款小分子GLP-1药物，Lotiglipron和Danuglipron，然而，这两款药物的研发进程接连受挫，最终均以终止开发告终。先看Lotiglipron，在临床研究阶段，受试者服药后出现肝酶升高的情况，这一肝脏安全隐患直接导致辉瑞在2023年6月宣布放弃该药物的开发。肝酶升高通常意味着肝脏细胞受损，这一严重的安全性问题使得Lotiglipron无法继续推进研发，即便辉瑞对其寄予厚望，也只能无奈止损。再看Danuglipron，这款药物同样命运多舛。2023年底，辉瑞因临床试验中患者耐受度不佳，终止了每日两次服用的Danuglipron片剂开发。当时每日两次剂型的Danuglipron在约1400人参与的中期研究中，出现了高比例的恶心和呕吐，导致大量患者退出试验，这严重影响了药物的临床潜力。此后，辉瑞将希望寄托于每日一次剂型的Danuglipron，然而，2025年4月14日，辉瑞宣布终止开发每日一次小分子受体激动剂Danuglipron。尽管此次急性新剂量优化研究达到了PK关键终点，表现出有竞争力的疗效和耐受性特点，且肝酶升高的概率与同类药物相当，但仅仅1例患者经历的严重肝损伤事件，成为了压垮骆驼的最后一根稻草。即便停药后该患者的症状得到缓解，辉瑞经过慎重考虑，还是决定终止开发。这两款药物的失败，深刻揭示了小分子药物开发的高风险性。在GLP-1靶点已被验证的情况下，安全性问题依然可能成为药物研发“最后一公里”的致命短板。与多肽类药物通常起源于内源性物质，安全性相对可控不同，小分子药物通常从头设计，在人体内容易产生何种反应存在更多不确定性。这使得小分子药物在研发过程中，需要更加谨慎地平衡疗效与安全性之间的关系。辉瑞作为制药行业的巨头，拥有雄厚的研发实力和丰富的资源，但其在小分子GLP-1赛道的接连失利，无疑为整个行业敲响了警钟。对于后来者而言，辉瑞的挫败是一个深刻的教训，如何在追求药物疗效的同时，确保其安全性，将是在这条赛道竞争中需要攻克的核心命题。礼来Orforglipron：12项三期临床“碾压式”领跑在辉瑞折戟小分子GLP-1赛道之际，礼来的Orforglipron却呈现出截然不同的发展态势，以强劲的研发势头在该赛道中脱颖而出，展现出“碾压式”的领跑姿态。礼来的Orforglipron是一种每日一次的口服、非肽类GLP-1受体小分子激动剂。目前，它在全球范围内推进着12项三期临床试验，其布局之广泛、推进之迅速，令人瞩目。这些临床试验覆盖了多个重要的适应症领域，包括糖尿病、肥胖及心血管疾病等。在糖尿病领域，Orforglipron针对不同类型的糖尿病患者展开研究。例如，在针对成人2型糖尿病且通过饮食和运动无法有效控制血糖的患者中开展的研究（ACHIEVE-1），旨在评估Orforglipron对血糖控制的效果。在使用甘精胰岛素单用或联合二甲 双胍和/或SGLT-2抑制剂后血糖控制不佳的2型糖尿病成人受试者中，也开展了相关试验（ACHIEVE-5）。此外，还将Orforglipron与其他已有的糖尿病治疗药物进行对比，如与司美格鲁肽对比（ACHIEVE-3），与达格列净对比（ACHIEVE-2），以明确其在糖尿病治疗中的优势和地位。在肥胖症方面，Orforglipron同样积极布局。其开展的国际多中心（含中国）3期临床研究（ATTAIN-1研究），旨在评估每日一次口服Orforglipron胶囊与安慰剂相比，在肥胖或超重伴体重相关合并症的受试者中的有效性和安全性。通过这些研究，礼来试图为肥胖患者提供一种新的、有效的治疗选择。心血管疾病是GLP-1药物潜在的重要治疗领域，Orforglipron也有所涉及。在针对2型糖尿病且伴有肥胖或超重、心血管风险增加的患者中，开展了与甘精胰岛素对比的研究（ACHIEVE-4），主要观察指标为首次发生任何主要不良心血管事件（MACE-4）的时间。这一研究对于探索GLP-1药物在心血管疾病预防和治疗方面的作用具有重要意义。与多肽类GLP-1药物相比，Orforglipron的小分子属性赋予了它在生产方面的显著优势。多肽类药物通常需要复杂的生物发酵技术和繁琐的蛋白质纯化工艺，生产成本高昂，且产能受到限制。例如，诺和诺德和礼来作为GLP-1药物的头部企业，一直深受生产和供应限制的困扰。为了解决GLP-1药物的供应问题，诺和诺德不惜重金收购生产工厂同时自建场地来提高造血能力。而小分子药物可以通过化学合成的方法大规模制备，生产工艺相对成熟，成本相对较低，能够大幅提高药企的产能供应能力。这一优势使得Orforglipron在未来的市场竞争中具备了一定的成本竞争力，有望缓解当前GLP-1药物的产能瓶颈问题。若Orforglipron在这些三期临床试验中能够持续获得积极的数据，成功上市，其对市场格局的影响将是深远的。目前，GLP-1药物市场主要由诺和诺德的司美格鲁肽占据主导地位。Orforglipron的上市，将打破这种近乎垄断的市场格局，为患者提供更多的治疗选择，也将促使其他药企加快在小分子GLP-1赛道的研发进程，推动整个行业的发展。同时，其成功上市也将为礼来带来巨大的商业利益，进一步巩固礼来在GLP-1药物领域的地位，使礼来在与诺和诺德的竞争中占据更有利的位置。中国药企“授权潮”：恒瑞、诚益、翰森的全球化路径在小分子GLP-1赛道的国际竞争中，中国药企敏锐地捕捉到了机遇，积极通过授权合作的方式快速切入，开启了“借船出海”的全球化征程。恒瑞医药作为国内制药行业的领军企业，在小分子GLP-1领域的布局备受关注。2024年5月16日，恒瑞医药公告称，将公司具有自主知识产权的GLP-1类创新药HRS-7535、HRS9531、HRS-4729在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利有偿许可给美国Hercules公司。这三款药物针对糖尿病、肥胖及其它代谢性疾病，其中HRS-7535是小分子GLP-1受体激动剂，HRS9531为多肽GLP-1/GIP双受体激动剂注液和口服产品，HRS-4729属于下一代肠促胰岛素产品。根据协议，美国Hercules公司将向恒瑞医药支付首付款和近期里程碑款总计1.1亿美元，临床开发及监管里程碑款累计不超过2亿美元，销售里程碑款累计不超过57.25亿美元，及达到实际年净销售额低个位数至低两位数比例的销售提成。此外，恒瑞医药还将取得美国Hercules公司19.9%的股权。这种合作模式不仅为恒瑞医药带来了资金支持，还有望借助Hercules公司的资源和渠道，加速产品在国际市场的开发和商业化进程。诚益生物同样在小分子GLP-1赛道取得了重要突破。2023年11月9日，诚益生物与阿斯利康达成独家许可协议，将小分子GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）ECC5004的开发和商业化权益授予后者。ECC5004是一款每日一次、低剂量的小分子GLP-1RA，目前正在美国进行针对健康受试者和2型糖尿病患者的I期临床试验。根据协议，诚益生物将获得1.85亿美元的首付款，还有资格获得高达18.25亿美元的未来临床、注册和商业化里程碑付款，以及该产品净销售额的分级特许权使用费。阿斯利康在全球医药市场拥有强大的研发和商业化能力，诚益生物与阿斯利康的合作，能够借助对方的优势，加快ECC5004的研发进度，使其更快地推向国际市场，造福全球患者。翰森制药也在小分子GLP-1领域迈出了国际化的步伐。2024年12月18日，翰森制药与默沙东共同宣布，双方就一种在研口服小分子GLP-1受体激动剂HS-10535签署合作协议。翰森制药授予默沙东开发、生产和商业化HS-10535的全球独家许可权，翰森制药将获得1.12亿美元首付款，并有资格根据候选药物的开发、注册审批和商业化进展获得最高19亿美元的里程碑付款，同时还将获得基于产品销售的特许权使用费。在特定条件下，翰森制药可能会在中国共同推广或独家商业化HS-10535。默沙东在心脏代谢疾病领域具有深厚的研发实力和丰富的经验，翰森制药与默沙东的合作，将有助于HS-10535的开发和全球商业化，提升其在国际市场的竞争力。此外，闻泰医药通过借力箕星药业布局海外小分子GLP-1市场。这种“借船出海”的模式，对于中国药企而言，具有诸多优势。一方面，能够借助国际大药企的研发资源、临床开发经验和全球销售网络，加速产品的国际化进程，缩短研发周期，降低研发成本和市场推广风险。另一方面，通过与国际药企合作，能够获取更多的国际市场信息和技术交流机会，提升自身的研发水平和创新能力。然而，这种模式也存在一些潜在风险。首先，在授权合作中，中国药企可能会在一定程度上失去对产品研发和商业化的控制权。国际药企可能会根据自身的战略和利益，对产品的研发方向、临床试验设计、市场推广策略等进行调整，这可能与中国药企的初衷不完全一致。其次，在分成模式下，中国药企虽然能够获得一定的收益，但如果产品在国际市场取得巨大成功，其收益可能相对有限。此外，核心技术的长期掌控力也是一个隐忧。过度依赖授权合作，可能会导致中国药企在核心技术研发上的投入不足，从而影响其在国际市场的长期竞争力。一旦合作终止或出现其他问题，中国药企可能会面临技术断层的风险。因此，中国药企在“借船出海”的同时，也需要加强自身的研发实力，注重核心技术的掌控和创新，为长期的国际化发展奠定坚实的基础。产能与成本之困：小分子GLP-1的破局关键在GLP-1药物市场中，产能与成本一直是制约其发展和普及的重要因素，而小分子GLP-1药物的出现，被视为解决这些问题的潜在突破口。当前，多肽类GLP-1药物在市场上占据主导地位，但其生产过程面临诸多挑战。多肽类药物通常需要借助生物发酵技术进行生产，这一过程不仅需要复杂的发酵设备和严格的生产条件，还涉及繁琐的蛋白质纯化工艺。从原料的筛选、发酵条件的优化，到蛋白质的提取和精制，每一个环节都需要高度的技术和严格的质量控制，这使得生产成本大幅增加。此外，多肽类药物在储存和运输过程中，往往需要严苛的冷链条件，以确保其生物活性和稳定性，这进一步提高了产品的成本。例如，诺和诺德和礼来作为GLP-1药物的头部企业，一直深受生产和供应限制的困扰。诺和诺德为了解决产能问题，不惜重金收购生产工厂并自建场地，2024年2月，其以165亿美元的价格收购CDMO巨头Catalent，其中110亿美元用于收购意大利、比利时和美国印第安纳州的三个灌装工厂。礼来的替尔泊肽自上市两年以来，也一直在FDA的短缺药品清单上，尤其在减肥适应症获批后，市场需求大增，供应短缺问题更加突出，直到2024年12月FDA才证实其短缺问题得以解决。小分子GLP-1药物则具有明显的产能和成本优势。小分子药物可以通过化学合成的方法大规模制备，其生产工艺相对成熟，生产过程相对简单，能够在较短的时间内生产出大量的产品。这使得小分子药物在产能上具有很大的优势，能够更好地满足市场的需求。同时，小分子药物的原料成本相对较低，生产过程中的工艺质量强度（PMI）比多肽具有明显优势，从而降低了生产成本。较低的生产成本使得小分子GLP-1药物在市场竞争中拥有了强大的“价格武器”，有望吸引更多患者受益于GLP-1药物治疗，进而对整个GLP-1药物市场格局产生深远的影响。然而，小分子GLP-1药物在追求产能与成本优势的过程中，不能以牺牲安全性为代价。辉瑞的Danuglipron就是一个典型的例子。Danuglipron在研发过程中，虽然在疗效方面表现出一定的潜力，如在针对2型糖尿病患者的研究中，经过16周治疗，相对于安慰剂组，120mg剂量组的Hb1Ac下降1.16%，体重降低4.17kg。但其安全性问题却十分突出，在每日两次给药患者中，75%出现恶心，近1/2发生呕吐，1/4出现腹泻，导致患者停药率超过50%。2025年4月，辉瑞更是因1例严重肝损伤事件，决定终止开发Danuglipron。这一事件表明，小分子GLP-1药物在降低成本和提高产能的同时，必须高度重视安全性问题，确保药物的质量和安全性，才能在市场上立足。未来，小分子GLP-1药物若想在市场中取得成功，需要具备多方面的关键要素。首先，稳定的生产工艺是基础。只有拥有稳定的生产工艺，才能保证产品的质量一致性和稳定性，确保每一批次的产品都能达到相同的质量标准，为患者提供可靠的治疗药物。其次，差异化的临床价值至关重要。小分子GLP-1药物需要在临床疗效、安全性、患者依从性等方面展现出独特的优势，例如更高的降糖效果、更好的减重效果、更低的不良反应发生率以及更优的依从性等，才能在众多竞争产品中脱颖而出。此外，适应症扩展能力也是衡量小分子GLP-1药物竞争力的重要指标。随着对GLP-1药物作用机制的深入研究，其在心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、阿尔茨海默症等领域的潜在治疗作用逐渐被发现。能够成功扩展适应症的小分子GLP-1药物，将拥有更广阔的市场空间和发展前景。结语辉瑞的退场与礼来的进击，映射出小分子GLP-1赛道的冰火两重天。对于国内药企而言，授权合作虽是快速国际化的捷径，但若缺乏源头创新与临床差异化，恐难摆脱“为他人做嫁衣”的困境。随着礼来、硕迪等企业的数据陆续披露，2025年或成小分子GLP-1的“关键验证年”。谁能攻克安全性难关、平衡成本与疗效，谁就有望在这场百亿美元角逐中最终胜出。而中国药企，正站在技术引进与自主创新的十字路口。参考来源：各公司官网END【企业推荐】领取CPHI & PMEC China 2025展会门票来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

▎Armstrong诺和诺德与礼来的纠葛已有百年历史，从1920s年代班廷和贝斯特首次实现动物胰岛素提取，糖尿病就不再是一种致命性疾病，转为一种可以控制的慢性病。班廷（右）和贝斯特（左）胰岛素的产业化方面，礼来与诺和诺德从一开始就是主要的竞争对手。班廷、贝斯特实现提取牛胰岛素之后，多伦多大学将专利许可给礼来等药企。1922年，August Krogh（1920年诺贝尔生理学或医学奖获得者）与夫人Marie Krogh到耶鲁大学访问，听到了班廷、贝斯特提取牛胰岛素治疗糖尿病的报告。由于Marie Krogh本人就是二型糖尿病患者，两人对此格外感兴趣并与麦克莱德教授进行了商谈，最终拿到了北欧地区生产销售提取胰岛素的授权。1922年12月，Krogh夫妇与Hans Christian Hagedorn医生合作，创立了诺德胰岛素实验室（后因为创始人分歧，成立一家新公司诺和，几十年后的1989年重新合并）。长达几十年的时间里，礼来与诺和诺德都是主要的动物胰岛素厂商。1978年，基因泰克的科学家宣布在大肠杆菌中成功表达人胰岛素，开启了基因工程药物的新篇章。1982年，礼来获得基因泰克授权的人胰岛素获FDA批准上市，成为首个基因工程药物。从此，胰岛素进入基因工程重组的二代胰岛素时代，诺和诺德则发展起酵母表达胰岛素的技术。到上世纪90年代，三代胰岛素（速效和长效）开始取代二代胰岛素。此后的胰岛素迭代渐渐接近尾声，直到2024年周制剂胰岛素才获批上市，但整个胰岛素市场已经开始快速萎缩。与此同时，让糖尿病市场重新开始增长的动力开始出现，那就是GLP-1类药物，尤其是司美格鲁肽、度拉糖肽为代表的周制剂上市后，市场规模快速扩张，并很快超过胰岛素成为糖尿病领域的最大品类。利拉鲁肽尤其是司美格鲁肽开拓减重市场之后，GLP-1的市场规模进入爆发式增长阶段，2024年，GLP-1市场规模超过500亿美元，由诺和诺德、礼来统治整个市场。2024年，由于GLP-1在减重市场的快速扩张和庞大的潜在市场空间，礼来、诺和诺德一度占据药企市值第一、第二的位置，但礼来双靶点替尔泊肽在疗效上具有迭代优势，放量速度更快，与诺和诺德市场份额差距快速缩小。（虚线的Wegovy、Zepbound、Saxenda为减重适应症）在迭代药物的开发方面，礼来在双靶点之后，三靶点GGG、小分子GLP-1都居于领先地位，小分子GLP-1受体激动剂Orforglipron刚刚宣布糖尿病三期临床获得成功。诺和诺德走的是Amylin联合司美格鲁肽治疗路线，虽然在三期临床获得成功，但疗效为双靶点水平，GLP-1/Amylin初步疗效更好，但尚处于一期临床阶段。为了弥补多靶点的缺失，诺和诺德重金引进联邦制药的GGG三靶点产品。此消彼长之下，礼来市值逼近8000亿美元，稳坐药企市值第一的宝座，诺和诺德则市值则下滑到2600亿美元，不足礼来的三分之一。总结面对减重这一新市场，GLP-1已经不仅仅是礼来、诺和诺德的双巨头之战，越来越多的MNC和biotech开始加入战场，中国企业也开始扮演举足轻重的角色。罗氏收购Carmot，引进Zealand的Amylin，勃林格殷格翰引进Zealand的GLP-1/GCG,艾伯维引进Gubra的Amylin，辉瑞、安进走自主研发路线，辉瑞布局小分子GLP-1但失败，安进重点开发GIPR抗体偶联GLP-1。国内方面，联邦制药的三靶点GGG授权给诺和诺德，恒瑞医药的双靶点、三靶点和小分子GLP-1通过NewCo出海，诚益生物的小分子GLP-1授权给阿斯利康，翰森制药的小分子GLP-1授权给默沙东，闻泰医药的小分子授权给箕星药业，先为达的每周口服GLP-1和Amylin通过NewCo出海。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin 6靶点全梳理；Claudin 18.2靶点全梳理；靶点冷暖，行业自知；中国大分子新药研发格局；被炮轰的“me too”；佐剂百年史；胰岛素百年传奇；CUSBEA：风雨四十载；中国新药研发的焦虑；中国生物医药企业的研发竞争；中国双抗竞争格局；中国ADC竞争格局；中国双抗技术全梳理；中国ADC技术全梳理；Ambrx技术全梳理；Vir Biotech技术全梳理；Immune-Onc技术全梳理；亘喜生物技术全梳理；康哲药业技术全梳理；科济药业技术全梳理；恺佧生物技术全梳理；同宜医药技术全梳理；百奥赛图技术全梳理；腾盛博药技术全梳理；创胜集团技术全梳理；永泰生物技术全梳理；中国抗体技术全梳理；德琪医药技术全梳理；德琪医药技术全梳理2.0；和铂医药技术全梳理；荣昌生物技术全梳理；再鼎医药技术全梳理；药明生物技术全梳理；恒瑞医药技术全梳理；豪森药业技术全梳理；正大天晴技术全梳理；吉凯基因技术全梳理；基石药业技术全梳理；百济神州技术全梳理；百济神州技术全梳理第2版；信达生物技术全梳理；信达生物技术全梳理第2版；中山康方技术全梳理；复宏汉霖技术全梳理；先声药业技术全梳理；君实生物技术全梳理；嘉和生物技术全梳理；志道生物技术全梳理；道尔生物技术全梳理；尚健生物技术全梳理；康宁杰瑞技术全梳理；科望医药技术全梳理；科望医药技术全梳理2.0；岸迈生物技术全梳理；礼进生物技术全梳理；康桥资本技术全梳理；余国良的抗体药布局；荃信生物技术全梳理；安源医药技术全梳理；三生国健技术全梳理；仁会生物技术全梳理；乐普生物技术全梳理；同润生物技术全梳理；宜明昂科技术全梳理；派格生物技术全梳理；迈威生物技术全梳理；Momenta技术全梳理；NGM技术全梳理；普米斯生物技术全梳理；普米斯生物技术全梳理2.0；三叶草生物技术全梳理；贝达药业抗体药全梳理；泽璟制药抗体药全梳理；恒瑞医药抗体药全梳理；齐鲁制药抗体药全梳理；石药集团抗体药全梳理；豪森药业抗体药全梳理；华海药业抗体药全梳理；科伦药业抗体药全梳理；百奥泰技术全梳理；凡恩世技术全梳理。