Peking University Health Science Center

*仅供医学专业人士阅读参考 糖尿病细胞治疗在昨日迎来里程碑的突破。 南开大学附属天津市第一中心医院沈中阳、王树森，北京大学医学部邓宏魁研究团队在《细胞》杂志发表论文，公布了首例自体化学重编程诱导多能干细胞（CiPSC）制备胰岛细胞移植治疗1型糖尿病临床研究的成果。 这名患者血糖控制不佳、经胰岛移植失败，但在CiPSC胰岛细胞移植75天后实现了自主、稳定的血糖控制，随后血糖达标率从43.18%提升至98%以上，糖化血红蛋白（HbA1c）降至5%以下。目前患者病情已经持续稳定1年以上，实现了临床功能性治愈。 值得一提的是，研究者们采用了一种与传统方法不同的移植策略，“腹直肌前鞘下移植”，不仅避免了肝门静脉移植的局限性，同时还具有侵入性极小、方便后续监测等优点。 就在今年4月，中科院/长征医院团队完成了世界首例iPSC胰岛移植治愈2型糖尿病病例。我国科学家在糖尿病再生疗法领域，真是大写的🐮 论文题图 想必大家都对诱导多能干细胞（iPSC）并不陌生。iPSC通过转录因子组合或核移植令成体细胞“返老还童”，逆转回发育早期的多能干细胞状态，可再次发育为其他类型细胞。 化学重编程诱导多能干细胞（CiPSC）则是仅使用外源性化学小分子来实现这一逆转过程。2013年，邓宏魁团队在《科学》杂志首次发表论文提出了CiPSC技术，在2022年的《自然》论文中证实了CiPSC在人类细胞中的应用；同年，该团队在《自然·医学》杂志发表论文，摸清了人类CiPSC胰岛细胞的生成技术，并证实了CiPSC胰岛可改善非人灵长类动物的糖尿病。 于是，顺理成章的，研究者们在2023年开展了临床试验。 这名参与临床试验的患者为女性，2023年25岁，BMI 27.3。她在2012年确诊1型糖尿病，2014年和2016年两次因隐源性肝硬化进行了肝移植；2017年因血糖控制不佳进行胰脏移植，但由于严重的血栓并发症，移植胰腺在1年后切除，对后续异体移植排斥的可能性也很高。 入组前，患者血浆C肽水平低于监测极限，即使接受54±0.9单位的强化胰岛素治疗也无法达到目标血糖，HbA1c水平为7.4%-8%。她的血糖波动很大，移植前一年出现过三次严重低血糖。 患者病史 在动物实验中确认了CiPSC胰岛细胞移植的治疗潜力和安全性之后，研究者们准备好了手术。 腹直肌前鞘下移植只需将CiPSC胰岛细胞通过超声引导注射至腹直肌前鞘下，这避免了肝门静脉移植的立即经血液介导炎症反应（IBMIR）等局限性。注射的侵入性非常小，较浅的位置也方便后续取出或者成像监测。 这场手术仅用了不到半个小时。 试验流程 移植完成后，患者每日需求的外源性胰岛素用量稳定下降，在第75天脱离了胰岛素治疗，此后空腹血糖值也维持在了糖尿病诊断阈值（126mg/dL）以下。 胰岛素治疗用量和空腹血糖变化 根据血糖动态监测数据，移植4个月后，患者的血糖控制率从43.18%上升至了96.21%，并在5个月时稳定在98%以上持续至今。 血糖控制率变化 患者Hb1Ac也在移植75天后达到了＜7%的试验主要终点，后续稳定在5%上下。 Hb1Ac变化 随访的1年间，研究者通过MRI监测了移植部位组织的形态，并未发现畸胎瘤形成、周围组织也未受影响。血清中未见肿瘤相关生物标志物和自身抗体。这足以证实CiPSC胰岛细胞移植的安全性。 不过考虑到患者因肝移植在服用免疫抑制药物，目前还无法完全评估CiPSC胰岛细胞的排斥风险。虽然CiPSC胰岛细胞属于患者的自体细胞，但1型糖尿病的自身免疫特性仍导致了排斥风险。研究者团队正在尝试开发避免自身免疫的CiPSC。 这项临床研究还有另两位参与者，将在今年底达到1年随访。 糖尿病只是CiPSC的起点，这项临床试验的成功证实了CiPSC的潜力，它将在更多疾病的治疗上大显身手。 奇点糕近期推出了《2024ASCO年会深度盘点》课程，为大家系统盘点了2024ASCO年会上实体瘤领域的重磅进展，让您在100分钟内迅速深入把握前沿。长按识别下图中的二维码即可购买，购买后您可以在「奇点网小程序」收听，或下载奇点网「医学奇点」苹果客户端收听。如果遇到任何技术问题大家可以戳我们下图中的客服小伙伴来解决~~ 参考资料： [1]https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell/abstract/S0092-8674(24)01022-5 本文作者 | 代丝雨

大脑如何通过整合外部的威胁性刺激与内部状态以协调适当的情绪和行为反应，一直是神经科学的核心问题之一。对外部负面刺激产生恰当的厌恶反应对于学习和生存至关重要，而过度厌恶则与一系列精神疾病如抑郁症、焦虑症甚至是毒品成瘾戒断有关。尽管杏仁核在厌恶处理中的作用已经广为人知，但放大厌恶感觉的具体神经通路一直未被阐明。 2024年9月12日，北京脑科学与类脑研究所罗敏敏团队在Neuron上发表题为A brainstem circuit amplifies aversion的研究论文。该研究被Nature杂志遴选为“研究亮点”（Research Highlights）。该研究表明，位于脑干的脚间核（Interpeduncular nucleus，IPN）-未定核（Nucleus incertus, NI）环路是大脑中对厌恶反应的放大器（Amplifier），这一发现为情感障碍治疗及阿片类药物复吸预防提供了新的理论基础和潜在的治疗靶点。 IPN是位于中脑腹侧的一个卵圆形核团，被认为是将前脑和中脑信息传递到后脑的一个重要中继站，其主要神经元类型为抑制性GABA能神经元。研究人员以Pax7-CreER转基因小鼠作为主要的研究对象，利用Cre-Loxp系统和腺相关病毒载体（AAV），特异而充分地标记了IPN的GABA能神经元（图1）。 为了探究IPN神经元对于各种刺激的反应情况，研究人员采用巴普洛夫式的行为训练模式，将不同的声音信号与足部电击、奎宁溶液以及糖水这三类外界刺激相关联，并通过钙离子指示剂（GCaMP8s）结合光纤记录系统监测小鼠IPN的神经元活动情况。研究发现，IPN神经元能被足部电击和奎宁溶液这些厌恶刺激所激活，并且刺激强度越大，IPN的反应强度越高。另外，IPN神经元能迅速习得厌恶刺激与声音信号之间的关联，并被声音信号激活，激活强度同样与刺激强度正相关（图2）。然而，不论是糖水这一奖赏刺激本身还是其关联的声音信号均不能激活IPN神经元。这说明，IPN能够特异性地编码厌恶刺激及相关的声音信号，其神经元活性能准确反映外界刺激的强弱。 为了探究IPN对厌恶刺激反应的调控作用，研究人员使用基于鼻触的操作条件反射行为模式来评估神经元激活后对厌恶反应的影响。经过为期三天的训练阶段，小鼠学会通过将鼻子伸进指定小孔的方式获得糖水奖励。第四天，在每两次鼻触行为后，小鼠除了会获得同等的糖水奖励外，还会受到一次足底电击（0.3mA）。结果显示，这种轻微的电击不足以使对照组小鼠因对电击的厌恶而回避鼻触。然而，化学遗传学（hM3Dq+CNO）激活IPN神经元却可显著降低实验组小鼠的鼻触次数。这表明提高这些神经元的活性加剧了机体对外界刺激的厌恶感（图3）。需要指出的是，消除IPN神经元并没有改变小鼠的痛阈，直接激活IPN神经元也并未引起条件性位置厌恶。因此，IPN Pax7神经元对厌恶反应的作用并不是直接“有无”的调节，而是起到一个“放大器”的效果。 考虑到IPN Pax7神经元对厌恶刺激关联的声音信号的学习反应，研究人员采用经典的恐惧条件反射实验评估了这些神经元对厌恶学习和记忆行为的影响。在训练（conditioning）阶段，小鼠首先会听到20秒的声音信号，在声音结束前会有持续1秒的足底电击。如此反复关联5次，小鼠逐渐学会声音和电击之间的联系，从而对声音产生恐惧记忆。随后，小鼠在一个新的环境中连续三天接受无足底电击的声音刺激测试（test）。通过计算小鼠凝滞不动（freezing）的时间来评估恐惧记忆学习的效果。结果显示，IPN Pax7神经元的消除导致freezing时间显著减少；相反，如果用化学遗传学激活IPN Pax7神经元，则显著增加了test阶段freezing的时长（图4）。这些发现阐明了IPN神经元对维持正常厌恶学习记忆的必要性以及对调节其强度的充分性。 接着，研究人员利用稀疏标记和断层成像技术发现IPN Pax7神经元主要分为两个亚群，分别是在IPN内部投射的中间神经元（interneuron）和投射到脑干核团未定核（Nucleus incertus, NI）的亚群（NI-projecting）。进一步的研究发现，这个亚群在处理厌恶信号中发挥的作用与IPN整体的效果基本一致，也就是说，NI是IPN放大厌恶反应的主要效应器。 另外，研究人员发现，NI-projecting神经元大量接收μ阿片受体（μ-opioid receptor，MOR）阳性的内侧缰核（medial habenula，MHb）神经元的输入。MORs是内源性阿片类药物的主要靶点，并介导阿片类药物的成瘾特性。长期使用吗啡等阿片类药物后突然戒断会引起身体和情感上的厌恶反应，这也是导致吗啡复吸的重要诱因之一。 鉴于此，研究人员提出了一个问题：这条神经通路是否也调节与阿片类药物戒断相关的厌恶过程？为此，他们探究了在纳洛酮诱导的吗啡戒断过程中IPN-NI通路的神经元发放情况。具体来说，小鼠接受连续四天剂量逐天增加的吗啡注射，建立起对吗啡的依赖。在此基础上，给小鼠腹腔注射阿片受体阻滞剂纳洛酮，即可诱导出其强烈的生理和心理戒断症状。结果表明，当小鼠进入到与纳洛酮注射偶联的环境之时，IPN-NI Pax7通路显示出与对照组相比更高的神经元活性，提示该通路与纳洛酮介导的吗啡戒断反应关联。更进一步，如果损毁IPN-NI通路，则可显著缓解由吗啡戒断诱导的条件位置厌恶（图5）。这些数据表明，IPN-NI通路不仅参与自然条件下的恐惧调节，而且在阿片类药物戒断等特殊过程中也起到重要作用。 综上所述，IPN神经元接受来自MHb和前脑、中脑各区的信息，再通过内部微环路将信息进一步整合，最终传递给其下游NI。IPN-NI环路不仅可以放大恐惧反应，增强回避行为，还参与药物戒断相关的厌恶反应。与杏仁核等相关环路不同，IPN-NI环路并不直接产生厌恶情绪，而是作为厌恶反应的放大器，能够灵活而精确地对外部刺激做出适应性调节，为治疗精神疾病以及药物戒断提供了新的潜在治疗靶点。 北京生命科学研究所梁婧文博士（现为英国MRC分子生物学实验室博后）、北京脑科学与类脑研究所和北京大学联合培养博士生周钰为本文共同第一作者，周钰和罗敏敏博士为共同通讯作者。该论文的其他作者还包括北京生命科学研究所的冯琦茹博士和周宥彤，华中科技大学的江涛博士、贾雪艳和龚辉教授，海南大学的任淼博士，首都医科大学的狄润和北京大学医学部的焦培杰。 本研究受科技部科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目、中国医学科学院医学神经生物学创新单元、新基石研究员项目及北京市政府的资助。 论文链接： https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/neuron/fulltext/S0896-6273(24)00582-8 原文链接： https://www.cibr.ac.cn/science/result/detail/1458&science?language=cn 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

药物警戒是确保药品安全的重要环节，它涵盖了药品的全生命周期，包括药品上市前和上市后的监测、识别、评估和控制药品不良反应及其他有害反应。这个过程从药品的非临床实验开始，经过严格的审评审批，到人体临床试验，最终到药品上市及广泛使用。 本期药通社直播间 邀请到  【施海坤-杭州坤煜生物医药有限公司  创始人  CEO/CMO；苏州科林利康医学研究公司  高级副总裁  临床研究和药品安全首席专家】  为医药同行进行分享！  本次直播还会创建直播交流群为您提供互动交流的机会。欢迎点击下方预约 2024年9月24日 19:00药通社直播间! 嘉宾简介-施海坤 报告主题：《施老师的PV小讲堂-药品安全的前世今生》 个人简介：北京大学医学部临床外科学博士，以色列魏兹曼研究所博士后，获得美国医生资格认证，并在美国接受住院医生培训，拥有中美双向的临床经验。师从国际知名免疫学家，欧洲科学院院士，Prof，Irun Cohn 和以色列国家科学院院长，Prof.Haim Garty 从事肿瘤和疫苗的基础研究和治疗药物的研发 20 余年在美国罗氏+瑞士罗氏+Express Scripts 等跨国医药公司担任临床研究副总监总监和资深总监，并作为项目的核心成员先后参与了世界级的重磅药物AVASTIN，VEMURAFENIB，OCRELIZUMAB和TAGRESSA的临床研发并成功地推动了药物的研发成功和后期获得FDA的批准上市。 2017年做为联合创始人在美国创立了Teclison Limited，并担任公司的CMO，领导团队先后成功的与FDA，EMA和NMPA的举行了Pre-IND 和 EOP1会议，成功地开发了一个全球新的被FDA授予了孤儿药的资格的，治疗肝细胞癌的小分子药物，并在美国，中国完成了药物I期和u期临床试验，目前在中国进行m期临床试验。 【施老师的PV小讲堂】直播预告：