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背景mRNA疫苗是将编码抗原的mRNA递送到人体细胞内,在细胞内翻译后产生相应的抗原蛋白,从而诱导机体产生有效的免疫反应。mRNA稳定性、翻译效率以及内在免疫原性是mRNA成药的关键。mRNA的5’帽子结构可以防止mRNA因外切酶降解,募集翻译起始因子(eIF4E)促进核糖体识别和翻译起始,防止mRNA被固有免疫受体识别。因此,优化mRNA帽结构(加帽)对于提高mRNA疫苗的生物活性和降低免疫原性是至关重要的。目前,共转录加帽(“一步法”加帽)是体外制备mRNA加帽的首选方法。但是,制备工艺复杂且结构受专利保护的帽类似物原料,成为了国内外mRNA上游供应链的“瓶颈”。无专利壁垒、加帽效果好且性价比高的新型帽类似物是mRNA疫苗/药物生产企业的首选,却也是mRNA原料企业亟需攻克的难题!申基生物,作为拥有核心技术的mRNA疫苗上游原料供应商,为了实现mRNA行业自上而下的全产业链替代,其强大的研发团队一直深耕于开发和优化新帽类似物结构,进行自主知识产权帽类似物原料产品研发,为全球mRNA研究者排忧解难!目前,申基生物已获得7项帽类似物结构专利,除了已经获批的帽类似物专利,申基还有10余项申报中的其他新型帽类似物专利。此前,申基生物已分享过自研帽类似物产品部分数据,本篇推文将特别展示申基自主知识产权新型帽类似物Cap5 (ENE) 的研究成果,旨在为心系新型帽类似物产品实验效果的mRNA行业人交出一份答卷!01项目背景带状疱疹(HZ),是由潜伏的水痘-带状疱病毒(VZV)再激活引起的,这种病毒通常在儿童时期引起水痘,水痘痊愈后,病毒依然会长期潜伏在体内。随着年龄增长,免疫功能逐渐下降,病毒会再激活并引发带状疱疹。与水痘不同的是,带状疱疹并非“一次中招,终身免疫”,且90%以上的成人体内都潜伏有水痘-带状疱疹病毒。截至目前,全球共有4款带状疱疹疫苗获批上市,主要技术平台为减毒活疫苗和重组蛋白疫苗。减毒疫苗对老年患者效果不佳,且不能用于免疫缺陷人群;亚单位疫苗虽对老年患者效果好,但副作用较大。mRNA作为新一代疫苗技术,凭借其快速的研发优势和平台化的生产工艺,有望成为新一代疱疹病毒疫苗的新选择。02实验方法申基与VZV疫苗项目的合作者一起设计开发mRNA疫苗。抗原选择—序列设计—体外转录—mRNA-LNP制备—动物实验,经过一步步实验验证,设计的VZV_mRNA1和VZV_mRNA2带状疱疹mRNA疫苗在小鼠身上表现出了非常强的免疫效果。另外,在合成VZV_mRNA1和VZV_mRNA2时,特使用了申基自主知识产权的新帽类似物Cap5(ENE)和传统的m7GpppAmG,以评估Cap5(ENE)的实验效果。03实验结果3.1 mRNA/LNP均达到交付标准申基生物具有mRNA/LNP制备以及检测能力,且在兽用生物制品领域如RABV、FMDV、PEDV、PRV、PRRSV、ASFV等动物mRNA创新疫苗研发与工艺研究方面提供整体解决方案,有着丰富的经验和多项成功案例。此次联合开发VZV mRNA疫苗,针对不同的序列进行mRNA/LNP制备,经检测,VZV-mRNA 疫苗均达到交付标准!Table 1. Cap5(ENE) vs. CAP m7GpppAmG mRNA总体制备CGE纯度≥82%;加帽率≥96%Table 2. Cap5(ENE) vs. CAP m7GpppAmG mRNA-LNP制剂 总体制备粒径90~100nm;PDI≤0.08,包封率≥95%3.2 细胞转染—靶蛋白表达水平高VZV_mRNA1和VZV_mRNA2 LNP制剂10μg分别转染HEK293T细胞,转染后48hr对靶蛋白gE进行特异性抗体(ab272686)WB表达验证;结果表明,Cap5(ENE) VZV mRNA疫苗gE蛋白表达水平显著高于CAP m7GpppAmG VZV mRNA疫苗,总体蛋白表达率为m7GpppAmG的2.04倍和1.72倍。图1 HEK293T细胞转染测试靶蛋白表达水平3.3 体液免疫—特异性抗体滴度高VZV_mRNA1和VZV_mRNA2疫苗和对照商品苗分别在D0、D21对小鼠进行10μg肌肉注射,每次免疫后在D7和D14眼眶取血,分离血清,进行血清gE特异性IgG抗体水平检测。结果表明,Cap5(ENE) mRNA疫苗抗体效价均高于CAP m7GpppAmG,其中VZV_mRNA2(Cap5(ENE))疫苗IgG抗体水平分别是VZV_mRNA2(CAP m7GpppAmG)的4.0倍(D7)、 1.43倍(D14)、1.46倍(D28)、 2.24倍(D35)。图2 血清gE特异性IgG抗体水平检测3.4 细胞免疫评价—IFNγ分泌高VZV_mRNA1和VZV_mRNA2疫苗和对照商品苗分别在D0、D21对小鼠进行10μg肌肉注射,每次免疫后在D7和D14取脾脏,分离脾淋巴细胞,进行脾gE特异性淋巴细胞IFNγ分泌水平检测。结果表明,Cap5(ENE) mRNA疫苗分泌高于CAP m7GpppAmG,其中VZV_mRNA2(Cap5(ENE))疫苗细胞因子IFNγ分泌水平分别是VZV_mRNA2(CAP m7GpppAmG)的1.07倍(D14)、1.06倍(D28)、 1.84倍(D35)。图3 脾细胞gE特异性细胞因子IFNγ水平检测 结论 自主知识产权Cap5(ENE),货号CAP5011CAP 5 m7G(5')vppp(5')(2'OMeA)pG 100mM Ammonium Solution✅ Cap5(ENE) mRNA疫苗在CMC制备参数上和CAP m7GpppAmG mRNA疫苗一致。✅ Cap5(ENE) mRNA疫苗在细胞水平上的靶蛋白表达水平高于CAP m7GpppAmG mRNA疫苗。✅ Cap5(ENE) mRNA疫苗在小鼠体内体液免疫水平-IgG和细胞免疫水平IFNγ均高于CAP m7GpppAmG mRNA疫苗。 真实评价 林昂 中国药科大学疫苗研发中心主任申基生物是国内少有的具有自主知识产权帽类似物的企业,他们的mRNA原料品质优良,帮助我们迅速完成早研阶段的摸索工作,新推出的CAP 5不仅能够突破专利壁垒,性能效果各方面也不逊于CleanCap!国内创新药物行业某知名企业帽类似物的专利壁垒,是我们下游医药企业一直如鲠在喉的事情,很高兴申基生物很早就在做新帽子攻坚的布局,不但有效打破了专利的壁垒,而且取得了不错的体内外药效,为我们后续项目的申报提供了强有力的支撑和保障。申基生物自主研发的新型结构的帽类似物的数量还在持续增加;这些新型帽类似物的实验数据还将继续更新;与此同时,我们收到越来越多的海内外合作伙伴给予新CAP的高度评价。未来会持续跟大家分享,请大家敬请期待。Feed back from global customers结语申基SYNTHGENE相对于帽类似物CAP m7GpppAmG,申基生物自主知识产权帽类似物Cap5(ENE)在体外转录制备mRNA时方法一致,只需在共转录时进行帽类似物替换;另外,申基生物对帽类似物进行了一系列生物学验证以及药性药理评价,结果表明,用帽类似物Cap5(ENE)制备的mRNA不仅靶蛋白表达水平高,且在小鼠体内体液免疫水平以及细胞免疫水平均高于常用帽类似物CAP m7GpppAmG。让我们一同期待Cap5(ENE)后期实验结果,届时申基生物也会进行数据分享。另外,对于申基生物已经获批专利的新型帽类似物,申基愿与mRNA行业人共享,郑重承诺不会收取任何专利费用,请大家放心使用! 申基产品SYNTHGENE PRODUCTS申基生物可提供mRNA体外合成所需要的帽类似物、特殊修饰的NTPs、NTPs,分子诊断与测序所需要的dNTPs和ddNTPs,小核酸药物原料所需要的核苷、亚磷酰胺单体以及递送系统原料等。产品订购热线 订购热线:400-885-0615联系电话:18136497538(微信同步)SYNTHGENE申基生物成立于2018年,专注于为客户提供生命科学领域上游原料的整体解决方案。公司核心成员源自南京大学化学生物学博士团队,拥有极强的化学生物学技术背景,多年来致力于生命科学卡脖子原料的研发和产业化,现已具有抗体发现平台、mRNA原液制备平台、mRNA-LNP制剂工艺平台、寡核苷酸制备平台、酶定向进化平台等技术,在此驱动下,衍生细胞基因治疗原料、基因核酸药物原料以及IVD原料三大产品板块。公司已入选南京市培育独角兽企业,已获多轮数亿元融资。
✦GalNAc已上市16款小核酸药物中,有11款药物未使用递送系统,其中,1款是核酸适配体,剩余10款为ASO药物;5款siRNA药物均使用递送系统,其中4款药物使用GalNAc共价连接递送系统,1款药物使用脂质纳米颗粒(LNP)!GalNAc共价连接递送系统的实现是小核酸药物发展历程中的重大突破,该技术解决了小核酸药物发展的三大痛点:靶向性差、脱靶效应严重、稳定性差,在肝脏靶向领域带来重大突破。PART.01小核酸药物递送系统小核酸药物的快速发展很大程度上依赖递送技术的进步,递送系统是小核酸药物能否进入细胞发挥作用的关键!目前使用较多的递送技术分为裸露RNA修饰递送技术、脂质纳米颗粒递送技术、共价连接递送系统等,其中,LNP和GaINAc技术相对成熟!目前,已上市的ASO药物是经过大量修饰的,因此递送载体并不是必须的,而siRNA因为其本身容易降解,所以多采用载体递送技术。向下滑动查看所有内容图1 已上市核酸药物一览2018年,首个siRNA药物ONPATTRO上市,使用LNP递送系统,继首款siRNA上市之后,之后四款siRNA药物都是基于GalNAc递送系统。虽然LNP和GalNAc都能在肝脏很好的蓄积和摄取,但GalNAc比LNP更有优势。GalNAc递送系统的优势在于:可以通过皮下注射的方式达到较好的药物分布效果,并且作用时效长达数月;由于高效靶向肝脏,所需药物剂量小,副作用小。图2 LNP和GalNAc-siRNA递送技术PART.02GalNAc递送原理GalNAc(N-乙酰半乳糖胺)是去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)的高亲和力靶向配体,ASGPR是一种内吞性受体,在肝细胞的膜表面上高度特异性地表达。ASGPR和网格蛋白介导的内吞作用可以有效地将GalNAc从细胞表面转运至细胞质。GalNAc连接siRNA是通过将GalNAc以三价态的方式共价偶联至核酸3’末端构成,经皮下注射后,能够迅速通过循环系统进入肝脏,之后经ASPGR受体介导快速被肝脏细胞内吞,并在溶酶体中积聚、缓慢释放,持久不断地装载到RNA诱导沉默复合体(RISC)上,从而实现长效抑制作用。图3 GalNAc-siRNA递送原理PART.03GalNAc递送结构目前已上市的4款GalNAc-siRNA偶联物均使用L96作为载体,结构均由3部分组成,分别为三触GalNAc靶头、连接臂以及siRNA分子。GalNAc以三触形态共价偶联到siRNA的正义链3’末端,形成GalNAc-siRNA偶联物。图4 GalNAc-siRNA偶联物PART.04申基GalNAc业务介绍申基生物作为核酸药物原料核心供应商,凭借强大的核酸化学研发能力,已搭建成熟的GalNAc递送分子合成平台。目前,常见的GalNAc递送分子包含三价GalNAc单元和单价GalNAc单元,申基可以提供高品质的GalNAc-L96、GalNAc-L96 Phosphoramidite和GalNAc-L96-SA! * For sale to licensed end-user only申基生物GalNAc产品列表 * For sale to licensed end-user only三价和单价GalNAc单元可以分解为下图的砌块。申基生物可以提供各种修饰GalNAc分子定制合成服务,包括碳链或PEG类型的GalNAc靶头、连接臂,链长可调。申基生物GalNAc砌块产品列表我们的优势1多种类成熟的GalNAc递送合成平台,递送分子及相关砌块,皆可提供!2高产能公斤级量产,可大量供应GalNAc相关产品!3高质量纯度高,HPLC≥95%!下单啦下单啦对于小核酸药物,申基可提供多种核苷、亚磷酰胺单体、GalNAc递送分子以及相关砌块等产品,同时可提供个性化定制服务!心动不如行动,GO!GO!GO!——申基申基产品SYNTHGENE PRODUCTS申基生物可提供mRNA体外合成所需要的帽类似物、特殊修饰的NTPs、NTPs,分子诊断与测序所需要的dNTPs和ddNTPs,小核酸药物原料所需要的核苷、亚磷酰胺单体以及递送系统原料等。往期回顾申基带你一起奔赴星辰大海 #“吸睛系列(四)”丨申基mRNA/LNP检测平台,为您的mRNA质量保驾护航! #“吸睛系列(三)”丨申基mRNA一站式解决方案,助力mRNA赛道产业化发展! #高复购率丨申基定制服务 及时!真实!如实! #“吸睛系列(二)”丨一文了解mRNA IVT副产物dsRNA #“吸睛系列(一)”丨mRNA疫苗核心原料,申基生物强势推出新型帽类似物 #基石丨亚磷酰胺,开辟小核酸药物大世界 #申基生物丨全球领先的核酸药物整体解决方案供应商 #小核酸药物原料知多少?申基大量供应各类核苷及其单体产品订购热线 订购热线:400-885-0615联系电话:18136497538(微信同步)SYNTHGENE申基生物成立于2018年,专注于为客户提供生命科学领域上游原料的整体解决方案。公司核心成员源自南京大学化学生物学博士团队,拥有极强的化学生物学技术背景,多年来致力于生命科学卡脖子原料的研发和产业化,现已具有抗体发现平台、mRNA原液制备平台、mRNA-LNP制剂工艺平台、寡核苷酸制备平台、酶定向进化平台等技术,在此驱动下,衍生细胞基因治疗原料、基因核酸药物原料以及IVD原料三大产品板块。公司已入选南京市培育独角兽企业,已获多轮数亿元融资。
╱ mRNA ╱信使RNA(mRNA)的治疗用途为对抗各种不治之症带来了巨大的希望。随着生物技术和分子医学的快速发展,mRNA引入人体作为疫苗或治疗剂能够产生几乎所有的功能性蛋白,这代表着一个精准医学领域正在崛起,其在预防和治疗许多难治性疾病方面前景广阔。PART.01mRNA结构元件提高mRNA疫苗/药物稳定性、翻译效率、蛋白表达以及降低免疫原性等,是mRNA疗法增强安全性和有效性的必要途径,也是众多研究者一直追求的终极目标!mRNA设计和合成是基于mRNA药物的关键步骤。mRNA具有五个功能区,包括5'帽、5' 非翻译区(5' UTR)、开放阅读框(ORF)、3'非翻译区 (3'UTR)、3'poly(A)尾。其中,帽子结构对mRNA来说至关重要,它不仅可与真核生物翻译起始因子(eIF4E)结合来启动翻译,而且还能保护mRNA不被核酸外切酶降解,同时可促使mRNA环化形成空间结构,增强稳定性。图1 mRNA体外转录(IVT) 及翻译起始PART.02mRNA加帽方式在mRNA体外合成过程中,目前可通过两种方式完成mRNA 5’末端的加帽:一种是使用加帽酶进行转录后加帽,另一种是使用帽结构类似物进行共转录加帽。多步酶促反应加帽(酶法加帽)导致制备工艺复杂,需多次纯化,也增加了QA/QC质检的难度,势必会使成本显著上升。“共转录加帽”则是在IVT反应体系中直接加入Cap 1帽类似物,实现一步法获得含Cap 1结构的mRNA,全程只需一次纯化。这种“一锅法”反应减少了制造步骤,进而有效缩短整体处理时间、简化纯化步骤,可迅速提升mRNA疫苗/药物的产能,是目前mRNA产业化制备最受青睐的mRNA加帽方式。图2 mRNA加帽方式PART.03申基自研新型帽类似物共转录加帽作为目前mRNA加帽的首选方法,但帽类似物不仅制备工艺复杂且结构受专利的保护,成为国内外mRNA上游供应链“卡脖子”的环节。因此,无专利壁垒、价格低廉且加帽效果好的新帽类似物是mRNA原料企业攻克的难题!申基生物,作为拥有核心技术的mRNA疫苗上游原料供应商,深知mRNA疫苗和药物生产企业面对的原料难题(帽类似物和修饰核苷酸原料成本占比50%以上),因此,申基强大的研发团队深耕于开发和优化新帽类似物结构,为全球mRNA研究者排忧解难!图3 申基AI帽类似物筛选平台通过AI分子动力学分析,申基生物筛选了一大批在五元糖环上不同结构修饰的帽类似物,发现了一批和eIF4E结合能力特别好的帽类似物,且经过后续一系列实验验证,证实新型帽类似物结构在产量、加帽率、完整性、蛋白表达、生物相容性与传统帽类似物无显著差异,且有的新型帽类似物生物活性更优!图4 申基自研新型帽类似物申基新型帽类似物产品优势1申基新型帽类似物皆为CAP1结构根据甲基化程度的不同,帽结构可分为3种:Cap 0型、Cap 1型和Cap 2型。研究表明Cap 1结构能够增强mRNA的翻译效率,它不仅与翻译起始有关,且针对外源RNA的先天免疫系统中,还可作为自身RNA的标志。因此,mRNA疫苗/药物需要形成Cap 1结构,才能在体内稳定表达!Cap 0和Cap 1的主要区别,在于第一个核苷酸的2'-O位羟基是否被甲基化,而Cap2则第一、二个核苷酸的2'-O位均甲基化。甲基化具有非常重要的活性和功能,可以提高mRNA在体内表达量,同时帮助mRNA逃脱体内免疫系统识别,更好地稳定mRNA结构。Cap 0存在于单细胞中,而Cap 1是多数生物体内的帽子形式,10%-15%真核细胞中存在Cap 2,但它的作用在很大程度上尚未得到探索。2新型帽类似物无专利困扰众所周知,关于mRNA疫苗的专利问题,已经出现几次诉讼,主要围绕mRNA的碱基修饰、新冠mRNA疫苗设计以及脂质纳米颗粒递送系统等,如何避开专利壁垒是众多mRNA研究者们非常关心的话题!申基自研新型帽类似物打破国际专利垄断,其结构不在已获批的帽类似物专利保护范围,可放心用于mRNA疫苗/药物的研发以及商业化!3新型帽类似物体外转录效果好为了验证自研新型帽类似物体外转录效果,我们做了不同帽类似物的 IVT实验,同时与市售一线帽类似物进行对比,结果表明,申基生物新型帽类似物在产量、mRNA完整性、加帽率以及dsRNA杂质方面,与市售一线帽类似物无显著性差异!图5 申基自研新型帽类似物体外转录效果4新型帽类似物抗脱帽能力强mRNAs在细胞内通过多种途径降解,但也会受到其5’帽(5’Cap)结构的保护。在其中一个降解途径中,5’Cap被脱帽酶除去,允许核酸外切酶从5’端开始降解。5’Cap的化学修饰可以通过阻断脱帽酶识别从而稳定mRNA。申基生物对不同帽类似物合成的mRNA进行脱帽实验(3次重复),结果表明,与市售一线帽类似物合成的mRNA相比,申基生物新型帽类似物CAP4抗脱帽能力脱颖而出!图6 申基自研新型帽类似物CAP4抗脱帽能力强5新型帽类似物合成的mRNA可高表达为了验证新型帽类似物修饰的mRNA在体内的表达情况,申基生物用不同种帽类似物合成luciferase mRNA进行活体转染,结果表明,与市售一线帽类似物相比,申基生物新型帽类似物合成的mRNA可在体内进行高表达!图7 申基自研新型帽类似物合成的mRNA体内蛋白表达情况6新型帽类似物具有良好的生物相容性为了更好的对新型帽类似物进行生物学安全性评价,申基生物特进行生物学相关实验,对小鼠分别进行尾静脉注射新型帽类似物合成的mRNA、新型帽类似物等,然后对小鼠进行相关分析,包扩体重、血液以及组织,和对照组相比,小鼠体重没有发生明显变化,且血液相容性和组织相容性良好!*生物相容性是生物医用材料与人体之间相互作用产生各种复杂的生物、物理、化学反应的一种概念。图8 新型帽类似生物具有良好的生物相容性结语基于mRNA疫苗在COVID-19中的作用,研究者们已从大量用于传染病mRNA疫苗的结构和化学修饰中受益,这也极大地推动了开发基于mRNA的疗法以提高其稳定性、翻译效率和免疫应答的热情。不甘只做旁观者,作为生命科学领域上游原料供应商,申基深耕核酸药物原料领域,拥有mRNA原液制备平台、mRNA-LNP制剂工艺平台、寡核苷酸制备平台,可提供mRNA体外合成所需要的帽类似物、特殊修饰的NTPs、NTPs以及小核酸药物原料所需要的核苷、亚磷酰胺单体以及递送系统原料等!未来,申基生物将继续积极探索,潜精研思,努力打造更优质的产品与服务,促进核酸药物研发与商业化进程!申基产品SYNTHGENE PRODUCTS申基生物可提供mRNA体外合成所需要的帽类似物、特殊修饰的NTPs、NTPs,分子诊断与测序所需要的dNTPs和ddNTPs,小核酸药物原料所需要的核苷、亚磷酰胺单体以及递送系统原料等。往期回顾— 在酷热的夏天尽情拥抱凉爽吧 — #基石丨亚磷酰胺,开辟小核酸药物大世界 #申基生物丨全球领先的核酸药物整体解决方案供应商 #小核酸药物原料知多少?申基大量供应各类核苷及其单体 #申基拍了拍你丨HiSignal® mRNA系列现货产品,种类上新,预订从速!! #一锅端丨质粒到mRNA原液,一气呵成! #干货满满丨mRNA原液制备工艺优化策略分享! #只此申基丨《The story of mRNA》新书首发!产品订购热线 订购热线:400-885-0615联系电话:18136497538(微信同步)SYNTHGENE申基生物成立于2018年,专注于为客户提供生命科学领域上游原料的整体解决方案。公司核心成员源自南京大学化学生物学博士团队,拥有极强的化学生物学技术背景,多年来致力于生命科学卡脖子原料的研发和产业化,现已具有抗体发现平台、mRNA原液制备平台、mRNA-LNP制剂工艺平台、寡核苷酸制备平台、酶定向进化平台等技术,在此驱动下,衍生细胞基因治疗原料、基因核酸药物原料以及IVD原料三大产品板块。公司已入选南京市培育独角兽企业,已获多轮数亿元融资。
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