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随着2023年大量ADC项目实现出海,成就了资本寒冬之下的中国奇迹,隐藏背后的CDMO们也迎来了新的发展机遇。虽然市场上充斥着几十家生物药CDMO,而化学CDMO更是数不胜数,但能够将两者有机结合在一起,从而有能力承接ADC项目的CDMO却是为数不多,有一定完整申报项目经验的更是稀缺资源。于是,又有多家CDMO开始布局这一领域,以期在变成红海之前就能占据一席之地。既然是偶联药物,那么CDMO的偶联能力是基本要素,而且应当是拥有中试规模偶联能力。本文就此盘点布局ADC的CDMO企业。先行者在企业家的高瞻远瞩和创业魄力的加持之下,这些企业在行业风口来临前就早早布局了ADC赛道。哪怕这先行一步只是三五年,恰好踩准了ADC发展的高光时刻,也就足以占据先发优势。以下先行者在项目经验、业绩表现都处于前列,从而成为众多ADC项目biotech的首选CDMO,进一步帮助积累项目经验,提升业绩表现,也就进入了良性循环。药明合联2023年11月17日,作为全球唯一专注于偶联药物一体化一站式服务的CDMO,药明合联在港股挂牌上市。此时距离这一药明系新成员正式成立不足三年时间。脱胎于药明生物,药明合联的历史最早可以追溯到2013年,当时是药明生物内部的一个ADC研发生产业务单元。基于营业收入,药明合联目前是全球第二大ADC等生物偶联药物的CDMO。2023年上半年营收为9.93亿元,毛利为2.29亿元,利润为1.77亿元。2024 年2 月1 日,药明合联发布正面盈利预告,公司预计2023 年销售收入增长超过100%,净利润增长超过80%,经调整净利润增长超过100%。表现出强劲增长势头,可以说又是一个药明奇迹。截止2023年6月30日,公司有11个进行中的整体项目,提交了47个ADC项目的IND申请,一共执行350个发现项目。其实,药明合联正式亮相的时间很短。2021年3月30日,药明生物发布公告计划与合全药业成立合资公司药明合联,并于5月14日正式成立,紧接着在7月19日开业。成立之初,公司有三个基地位于无锡、上海及常州,分别用于偶联原液和制剂生产,生物偶联药物发现及工艺开发,以及开发生产linker-payload,也就是说分别是GMP偶联大生产、非GMP中试车间以及化学生产。三地相距不过200公里,相当于两小时车程,有利于工艺转移和样品运输。至于抗体部分,公司原先设想是利用药明生物的巨大产能和丰富经验。但是随着药明合联独立以及在港股上市,已经脱离药明生物体系,换句话说两家公司是不同的质量管理体系。这在目前国内监管环境下是存在巨大缺陷的,即生物药上市申请和商业化是不允许分段生产。好在2023年9月,原本就具备偶联原液和制剂生产能力的无锡基地增加了抗体生产能力,这样就能在先决条件上符合国内监管要求了。不过,如果在这两年时间里有客户有三期临床样品生产和上市申请的安排,就不得不耽搁下来了。此外,药明合联还计划在无锡基地运营linker-payload的开发和生产设施。如此一来,无锡基地就拥有了ADC的完整生产能力,就这一点而言便可以碾压一切对手。不过,既然是独立运营了,那么除了偶联平台之外,抗体部分以及linker-payload就有可能与两家母公司存在业务竞争了。这就看药明系内部如何协调资源了。迈百瑞母公司荣昌生物拥有第一个批准上市的国产ADC,这是迈百瑞有别于其他家所特有的得天独道的优势,即便是RC48的商业化生产最终并未落地迈百瑞。不过,这并不妨碍迈百瑞在一众生物药CDMO同行中是最早一家打出ADC特色业务,由此也带来很多ADC项目。截止2022年底,公司累计承接了143个ADC项目,占比近一半,其中就包括国内第一个ADC新药。从项目经验来说,在国内属于领先地位。2022年,公司整体收入突破5亿元人民币,绝大部分来自于CDMO服务。但到了2023年出现下滑趋势,在上半年整体收入也就是刚好超过2亿元人民币。不过从项目类型来看,ADC项目已经突破一半。一方面是公司的业务定位逐步进入收获期,另一方面也反映了市场热点的变化,公司早期的业务定位也顺应了市场发展趋势。现在对于迈百瑞来说最大的事情莫过于IPO何时可以实现。早在2023年6月就已经通过上市委会议,但迟迟未能提交注册,其中缘由不得而知。但是,正所谓夜长梦多,拖得越久就越不利,尤其是2023年的业绩大概率是低于2022年,而且2024年是否迎来反弹,估计心里也都是没有底的。加之,现在IPO审核是收紧的,一旦没有充足理由证明业绩持续成长性,上市之路是蒙受阴影的。东曜药业这家公司的厉害之处就在于能够认清行业和市场形势,领先众多公司实现业务转型并向行业凸显出自己的优势业务(见:东曜药业成功转型 CDMO,对我们有什么启示?)。东曜药业曾开发TAA013,这是一种含有曲妥珠单抗及美坦新(曲妥珠单抗-MCC-DM1)的ADC,旨在成为Kadcyla的仿制产品。不过,东曜药业在2023年3月宣布终止该产品的临床开发。当时,已经启动III期临床试验并完成全部患者入组。之所以选择放弃该产品,主要基于三点考虑,其一是公司在2021年宣布全面转型CDMO,尤其是主打ADC产品;其二是随着DS-8201的横空问世,Kadcyla的市场预期会被大量蚕食,作为一款仿制产品的市场前景同样暗淡。其三,公司承受巨大资金压力,当前最重要的任务是开源节流,实现生存下去。因此,公司如果进一步投入资源完成临床试验并申请上市,显得不合时宜,也就只好忍痛放弃。公司做出这样的抉择必然是经过是深思熟虑。但反过来说,既然公司是决定转型为一家以ADC为特色的CDMO企业,如果能坚持做完这个产品,就可以收获BLA经验,验证其完整的ADC生产能力和质量体系,或许还能凭借这一点更加毫无争议地占领这一细分赛道的高地。不过这也是旁观者事后的一家之言,决策没有对错,只能找当下最合适自己的最优解。东曜药业拥有抗体、偶联和灌装生产能力,而在linker-payload方面则是选择寻找合作伙伴。早在2021年是与同在苏州的博瑞生物搭档。到了2023年则找来了皓元医药,不过后者也在重庆开工建设ADC生产线了,后文会另行讨论。从生物切入生物药CDMO进入ADC领域是通常的做法,毕竟ADC也是按照生物药管理的,对无菌要求高。而且,抗体药部分的生产规模较大,而小分子部分可以当做原材料,外购即可。ADC偶联部分的产能需求,相比抗体药而言显著下降,有一种降维打击的感觉。当然,实际运营过程中,ADC也有其特殊之处,绝非易事。臻格生物臻格生物成立于2017年末,属于生物药CDMO如雨后春笋般集中诞生的年代。公司也是较早就意图布局ADC领域。为了解决化学部分的供应问题,就从一开始选择与皓元建立合资公司。臻皓就在2020年6月注册成立,由臻格生物作为大股东承担日常运营。不过,合作时间并不长,双方在2023年1月正式分道扬镳。臻格生物独立开展ADC的CDMO业务。而皓元则是另一个故事,后文再说。臻格生物从最初配备了完整的抗体药生产设施,在偶联能力方面,ADC原液车间具有临床及商业化两条产线,配置了从50L-200L规模的Pall和Merck的偶联反应器各一套,商业化产线正在配置500L偶联反应器。ADC制剂灌装联动线配备了OEB-5级别的隔离器系统。2023年9月宣布ADC制剂车间第一批制剂成品完成冻干操作,这标志着臻格生物ADC业务板块打通了从研发到商业化生产的全流程。ADC研发中心早研团队已交付客户约一千个涵盖各种偶联方式的ADC样品。夏尔巴生物虽然系出名门,但从成立之初,夏尔巴就引起业内的热议。如何在母公司和客户之间建立起牢固的防火墙是大家都关注的问题。当然,这也是这类企业共同面临的考题。信达生物本身就有丰富的管线,如何从一开始就避免靶点冲突?真的能做到靶点排他吗?都是需要夏尔巴采取行动说服客户的关键问题。当然,夏尔巴还是有很多优势的。首先,依靠信达生物输送的项目足以将团队经验培养成熟,而且这些经验不仅仅是技术上,也包括作为一家biotech如何一步步经营新药研发项目从早期到临床最终实现商业化的宝贵经验。2023年7月,夏尔巴位于苏州的ADC中试车间竣工投产。位于杭州的ADC商业化生产大楼,预计在2024年下半年投入使用。杭州工厂将配备100L和1000L生物偶联反应器,以及抗体生产和灌装生产能力,成为ADC一体化生产平台。澳斯康澳斯康也是一家十分有话题的公司。从最开始的培养基业务已经逐渐成熟,而CDMO业务也在逐步成长。尤其是在新冠疫情期间,康希诺给予的大订单让公司大赚一笔之后,也经历着后新冠时代业绩急剧下滑的窘迫,不得不在2024年开年便忍痛撤回IPO申请。不过,也是有好消息的。2023年夏天,位于上海临港的ADC研发和生产基地正式投入使用。该生产基地拥有多条50L、200L、500L、2000L裸抗生产线,50L、200L、500L一次性/玻璃/不锈钢偶联反应釜,以及ADC成品灌装线,裸抗/ADC原液/ADC制剂三个GMP车间均位于同一生产场地,规避ADC药物分段生产的申报注册风险。根据澳斯康IPO问询回复所披露的信息,2022年在执行4个ADC项目,合同金额5200万元。也是在逐步积累项目经验。皓阳生物位于杭州临平的皓阳生物,这些年来一直稳扎稳打,以细胞株开发为主打业务,建立了良好的口碑。抗体药工艺开发、临床样品生产也在顺利扩大中,在建6*2000L规模抗体商业化生产线预计在2024年投入使用。公司也适时进入ADC领域已经积累了丰富的早期开发和样品供应经验。2023年一共交付了350个ADC开发项目。中试生产基地建有完善的250L/500L规模抗体原液和成品GMP生产线和100L规模ADC原液GMP生产线。同时,公司在建500 L规模的ADC商业化生产线计划在2024年投入使用。智享生物从苏州主城区搬迁至常熟市的智享生物,如同鲶鱼一般搅动着生物药CDMO市场,以其价格策略吸引了众多客户,也引发了不少热议。在ADC方面也有成功完成IND申报案例。从化学切入从化学起家延伸到生物药领域,有其独到之处,那就是从linker-payload开始就建立起了一定客户基础,而且相比原本的生物药CDMO,更容易做到一体化。一般来说,生物药CDMO不会布局化学板块,毕竟这是新的领域,而且也不具备任何优势。反而化学本身就已经为ADC客户提供linker-payload服务,加上新建设的生物药设施,从而实现antibody-linker-payload完整链条,更是可以在业务上打出组合拳,以linker-payload的供应和质量打动客户。从现在来看,antibody部分已经十分成熟,ADC的重难点和竞争点反而是linker-payload的研发。联宁生物最初作为Sorrento Therapeutics在中国的化学研发中心,联宁生物也算是ADC研发服务领域的老江湖了,长期以来都是专注于偶联技术和linker-payload的开发,已有10个linker-payload产品完成美国DMF备案,也可以提供ADC的早期样品。为了顺应市场发展需要,联宁生物在2022年12月开工建设偶联生产设施,包括两条偶联生产线、完整的QC检测实验室,以及配套的制剂、抗体、偶联研发实验室和用于质量研究的分析实验室等。就此打造涵盖抗体、linker-payload与偶联生产、灌装及商业化产线的ADC全产业链服务体系。凯莱英生物在众多从化学端进入ADC领域的CDMO中,凯莱英是大踏步走在了前头。其实,凯莱英早些年就在上海金山建设了抗体药生产线,只是在业内并未引起多大注意,可以说是错过了之前的一波生物药CDMO的市场机遇。从之前高瓴资本投资建设凯莱英生物的公告中可以看到,凯莱英金山工厂业务稀少,但好在能够运营起来了。更重要的是,凯莱英结合自身强大的化学实力,又敏锐地发现了ADC的研发热点,及时并顺利切入ADC的CDMO领域。借助linker-payload的研发生产服务所建立起来的良好口碑,可以有效引流部分客户,从而体现出强大的集团作战实力。就这一点而言,凯莱英生物相比其他从化学切入的CDMO已经领先一个身位了。博腾在化学CDMO领域,博腾与凯莱英属于伯仲之间。而在化学之外的布局,两家却有不同策略。博腾选择的生物药方向是CGT,目的是为了避开已经一片红海的抗体药领域。从之前来看,博腾的这一选择相较于凯莱英而言是更加明智的。然而,时过境迁。随着ADC研发井喷,抗体药生产能力又成为进入这一赛道的标配。于是,博腾又不得不将抗体药的产能建设重新摆上议程。先是在2023年9月,启用了位于上海外高桥的ADC研发中心,可以提供早期样品。具体功能包括抗体原液工艺开发中心、ADC偶联工艺开发中心、抗体和ADC制剂工艺中心、质量研究和检测中心等。紧接着在2024年1月,一纸公示也宣告在总部重庆开工建设ADC商业化平台,总投资10.8亿元。重庆ADC商业化基地将新建2条抗体原液生产线,1条抗体制剂灌装线和1条全自动包装线,以及2条50~500L规模的ADC偶联生产线、1条ADC偶联制剂灌装线和1条全自动包装线,实现年产ADC偶联制剂成品220万瓶。预计在2026年投产。皓元医药在与臻格分道扬镳之后选择与东曜药业建立合作的皓元,其最大的优势就在于具有丰富经验linker-payload研发供应能力,尤其是助力第一个国产ADC上市的成功经验,在当下ADC研发火热的市场环境下牢牢建立起先发优势。当然,皓元也并不满足于仅仅是在化学部分赚钱。在与先前的臻格还是现在的东曜的合作过程中,也让其深刻认识到拥有抗体药生产能力,从而具备ADC完整开发生产能力的重要性。于是,在2023年9月,皓元计划投入10亿元,入驻重庆国际生物城建设ADC生产基地,包含建设抗体200L、500L、2000L生产线,液体制剂灌装线1条,冻干制剂2条,以及偶联200L产线1条等。不过,皓元选择遥远的大西南是令人诧异的。纵观上述同行,除了迈百瑞位于烟台,那是因为与母公司荣昌生物息息相关,以及博腾是因为大本营就在重庆。皓元将未来重点发展业务放在重庆,放弃公认的ADC研发高地长三角,同时也是公司总部所在地,唯一能合理解释的理由就是当地园区给与了非常优惠的政策支持。但与客户的沟通成本,以及招揽优秀人才,都是未来更大的考验。而对于当地园区来说,希望能够在博腾和皓元的推动下,塑造生物医药行业的重庆名片。以ADC为切入口,也不失为一种弯道超车的上佳选择。除了上述专注于ADC的CDMO之外,还有两家biotech也十分活跃,与上述企业保持频繁互动。包括启德生物与药明合联、夏尔巴、澳斯康和智享生物建立合作,提供其偶联技术平台;而岩唐生物则与臻格和皓阳就糖定点偶联技术建立合作。在去年ADC纷纷出海的大背景下,国内ADC研发在寒冬之中迎来一波热潮。2024年龙年新春一过,就有许多以ADC为主题的会议论坛聚拢人气。作为ADC生态链重要环节的CDMO,也必然要在这一场盛宴之中,力争分得一杯羹。而在这场竞争中,选手们之间的差距并非遥不可及,都还是起跑阶段。因为无论是先行者还是后来者,普遍也都是这几年才开始布局这一领域。后来者有些是从生物端切入,有些是从化学端切入,都并不是完全从头开始的,在各自原先的领域还是有一定储备基础的。可以说各有优势,至于如何胜出,就看各家如何充分发挥优势,抢占十分有限的市场机会,率先帮助客户完成BLA,实现第二个国产ADC上市,从而可以实现登顶制高点。华义文专栏CRO/CDMO公司业绩:2016;2017;2018; 2019;2020;2021CRO/CDMO大事记:2017;2018;2020;2021;2022CRO排名:2021;2022CRO/CDMO热点:生物药CDMO; 生物制药CDMO(续);CRO背景创新药公司创始人; 有望上市CRO;繁荣和隐忧 ;风起云涌药品:儿童药;抗体偶联药物;阿尔茨海默病药物;登革热疫苗;阿立哌唑;单抗抗生素;原料药;妇产科药物;眼科 ;疫苗药政:进口药品核查;EMA搬迁;WHO预认证;一致性评价;限抗 ; 带量采购投资并购:外资药企在中国;并购5大雷区;跨国药企业务拆分ADC是2023年中国创新药最炙手可热的赛道,license out交易频出并不断刷新记录,为时下略显低迷的创新药行业注入了资金和信心。这种热度能够持续多久?ADC企业的竞争力在哪?医药魔方3月28日举办的2024医药投融资交易大会暨第二届医药魔方TOP15榜单发布大会将会有ADC投资交易相关话题讨论,敬请关注!↑长按识别二维码 / 扫码即可报名↑Copyright © 2023 PHARMCUBE. 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// 什么是真正具有全球潜力的新药?这是中国药企在创新药出海的热潮中,需要思考的问题。 2023年共宣布对外授权许可交易73笔,交易总金额425.28亿美元,相对于前一年上涨了63.32%。2023年是中国创新药出海爆发的一年。据研发客统计,全年共宣布对外授权许可(out-licensing)交易73笔(详见文末表格),交易总金额425.28亿美元,相对于前一年上涨了63.32%。与此同时,2023年新药初创公司的融资额仅为47.61亿美元,下降了41.22%。在融资难的情况下,越来越多的中国药企将资产权益出售给外资药企,成为获得资金来源的另一个方式。此前,研发客在与生物药企Galapagos的CEO、原强生首席科学官Paul Stoffels交流时,他反复提到“global potential”(全球的潜力)。Paul认为,新药开发成本高昂,因此必须获得资金支持。而要获得所需的资金,药企必须要有全球化的思维,开发出真正具有全球潜力的产品,并将产品提供给全球的患者,在全球产生影响力。拓展阅读有40亿美元想买中国项目,还拥有七天生产CAR-T的技术 | 买家那么,什么样的创新药具有全球潜力?在本篇年度总结里,我们基于2023年达成的出海交易的首付款,来看看海外大药企花大钱购买了哪些中国新药。香饽饽:ADC2023年12月12日,来自四川的生物药企百利天恒宣布,与BMS就EGFR×HER3双抗ADC BL-B01D1达成了总价值高达84亿美元的高额交易,交易首付款高达8亿美元,创下了中国创新药出海首付款的新纪录。三天后,和铂医药子公司诺纳生物以5300万预付款、总额10.5亿美元的高价,将基于和铂平台开发的MSLN ADC HBM9033,授权给被辉瑞收购的Seagen。一周后,又一项首付款超过1亿美元的高额交易达成:翰森制药将其一款B7-H3靶向的ADC HS-200093的中国区以外权益授权给GSK,交易额包括1.85亿美元的首付款和15.25亿美元的里程金。这也是翰森和GSK在两个月里达成的第二项授权协议。两个月前,两家公司就另一款B7-H3靶向的ADC HS-20089已经达成交易,翰森将收到8500万美元的首付款和最高达15亿美元的里程金。ADC药物同时具备了抗体的高靶向性和小分子药物的高活性,在肿瘤治疗中展现了很好的疗效,近年来日益受到大药企的关注。辉瑞、强生、艾伯维、礼来等都在该领域达成交易,以获取相关技术和候选药物。ADC也是中国新药出海的主力。过去三年,国内药企已经达成了超过20项涉及ADC药物的对外授权协议,其中14项发生在2023年,且不乏大交易。2023年4月,映恩生物将两款ADC授权给BioNTech,首付款高达1.7亿美元。10月,GSK以8500万美元的首付款获得了翰森制药2期临床阶段的B7-H4 ADC HS-20089。康诺亚、启德生物和礼新医药2023年达成的ADC出海交易首付款也都超过了1000万美元。此外,恒瑞与德国默克就第二代PRAP1抑制剂HRS-1167达成的交易中,还包括有Claudin-18.2 ADC药物SHR-A1904的独家选择权。这个交易的首付款达到了1.6亿美元。新猎物:CAR-T2023年底,首个跨国药企收购中国生物技术公司的交易传出:阿斯利康以总价12亿美元收购CAR-T疗法公司亘喜生物,凸显出CAR-T细胞疗法对大药企的吸引力。 强生在CAR-T领域则有更早的动作。传奇生物的BCMA CAR-T疗法Caryvykti凭借与强生的合作,于2022年先后登陆美欧市场,并在2023年前三个季度获得了3.41亿美元的销售额。拓展阅读PI视角:CAR-T如何差异化创新这一成功模式能否复制?显然,传奇和强生希望如此。2023年,传奇生物和强生均在CAR-T领域再度达成了授权许可协议,且交易首付款都超过了1亿美元,只不过,这次双方都另外选择了合作伙伴。11月,传奇将DLL3靶向的系列在研CAR-T细胞疗法授权给诺华,获得1亿美元的首付款。这类疗法将被用于实体瘤的治疗,其中LB2102已经在开展小细胞肺癌(SCLC)和大细胞神经内分泌瘤的1期研究。交易还包括未来潜在的10.1亿美元里程碑付款。诺华的Kymriah是全球第一个上市的CAR-T疗法,已经获批三个适应症,但销售并不容乐观。与吉利德、强生和BMS同类产品的强劲表现相反,2023年上半年销售额为2.6亿美元,比上一年下降了10%;三季度销售额1.39亿美元,同比下降9%。此次下注于传奇的实体瘤CAR-T疗法,可能是希望在新的赛道上有所突破。强生则选择牵手西比曼。5月,西比曼将两款在研CAR-T疗法——抗CD19和CD20双特异性C-CAR039和抗CD20 的C-CAR06中国以外的权益授权给强生,换取2.45亿美元的高额首付款。12月,两家公司进一步拓展了这笔交易,强生获得了这两款药物在中国的商业化权益。不过,整体而言,CAR-T 产品相关的交易并不多。除上述三笔交易外,2023年仅有一项未披露交易额的CAR-T相关交易:森朗生物将纳米抗体BCMA CAR-T产品在韩国的权益授权给VaxcellBio公司。而近期FDA对CAR-T疗法导致T细胞恶性肿瘤的调查,以及科济药业三款CAR-T临床试验被FDA暂停,又为这类疗法未来的前景带来了不确定性。从未放弃:小分子肿瘤药在双抗、细胞治疗等新兴疗法吸引业内关注的同时,小分子肿瘤药仍然是各家跨国巨头的狩猎目标。2023年,有超过10个小分子肿瘤药的对外授权交易首付款超过了1000万美元,这些药物均在缺乏治疗药物的难治性癌症上存在治疗潜力。2023年初,和黄医药将该公司的首款上市产品呋喹替尼中国以外权益授权给日本武田制药。这笔交易的首付款达到了4亿美元,为全年第二。11月,该药物获得了FDA的批准。呋喹替尼也是和黄自主研发的口服VEGFR抑制剂,早在2013年就凭着出色的早期数据吸引了礼来的注意,就其在中国的开发和合作达成了协议。武田在新闻稿中表示,呋喹替尼在难治性转移性结直肠癌上的潜力是他们选择该产品,并期待将其带到全球市场的原因。12月,和誉医药签署协议将小分子CSF-1R抑制剂pimicotinib (ABSK021)中国以外权益授予德国默克公司。交易总价6.055亿美元,其中包括7000万美元首付款。拓展阅读5亿首付!和誉医药与默克达成pimicotinib商业化独家许可协议pimicotinib正在开展全球多中心3期临床试验,并已经在中国、美国和欧盟获得突破性药物认定和优先药物认定,用于治疗不可手术的腱鞘巨细胞瘤(TGCT)。腱鞘巨细胞瘤是一种罕见关节肿瘤,目前在美国仅有pexidartinib一种针对该适应症的药物获批,且因为可能导致肝脏损伤只能通过REMS(风险评估和缓解策略)计划获得。默克表示,“pimicotinib提供了解决重大未满足医疗需求的机会,并让默克在中国这一全球第二大医药市场扩大肿瘤治疗的商业足迹。”HER2抑制剂ZN-A-1041是成立仅五年的赞荣医药唯一一款进入临床阶段的产品,它的特色在于具备高度的血脑屏障通透性,因此有潜力可用于治疗HER2阳性的乳腺癌脑转移患者。5月,罗氏以7000万美元的首付款和近期里程碑付款,以及另外6.1亿美元的里程碑付款获得该产品在全球的权益。等待巅峰:减重药最初为糖尿病开发的GLP-1类药物,因为在减重上的卓越表现成为众多药企竞相开发的一类产品。诺和诺德和礼来也因为领跑该领域而推升了公司市值。 拓展阅读GLP-1蓝海依旧吗?| 老梁说药不止减重,GLP-1还踩了NASH的地盘2023年虽然仅有一款GLP-1药物的对外授权交易,但价格不菲。11月,诚益生物和阿斯利康就ECC5004达成独家许可协议,诚益生物获得1.85亿美元首付款和未来18.25亿美元的里程碑付款。ECC5004是下一代口服GLP-1受体激动剂,其结构上做了提高口服利用率的优化改进。阿斯利康表示,“诚益生物的1期临床数据非常有前景,我们相信,这种口服GLP-1受体激动剂小分子有望为目前的注射疗法提供替代方案,既可以作为潜在单一疗法,也可以用于多种心血管代谢疾病包括2型糖尿病、肥胖症的联合治疗。”随着减重赛道的持续火热,或许2024年,我们会看到更多中国的GLP-1产品成功授权海外。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2030期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com
2022年,全球ADC药物市场规模达到75亿美元,预计今年这一数字将超过100亿美元。而其中,我们可以看到越来越多本土药企的身影。公开资料显示,国内申报临床的ADC已经达到百款。在激烈的竞争中,研发差异化受到格外重视。定点偶联和双药ADC是颇具前景的创新方向之一。下面就ADC的偶联技术和双药ADC技术展开介绍。1偶联技术概况目前,全球获批上市的ADC共有15款。这其中,只有3款采用了定点偶联。它们分别是第一三共和阿斯利康开发的Enhertu、吉利德(Immunomedics)开发的Trodelvy,以及ADC Therapeutics开发的Zynlonta。从既往研究来看,定点偶联对ADC有效性、安全性、CMC等具有重要的影响。从四个方面展开分析:1)偶联位点,与抗体结合的偶联位点选择,不能影响抗体的功能;2)连接子(Linker)的稳定性,如果过早释放payload会降低疗效,增加ADC脱靶毒性;3)药物-抗体比(DAR),优化DAR对于ADC分子整体的理化性质特别重要,同时便于CMC生产;4)偶联的反应,必须是可控、快速、有选择性。下图展示了提高DAR(A)、不同结合位点(B)、对ADC的治疗效果的影响(C)。偶联技术可分定点偶联和非定点偶联。非定点偶联更多的是从氨基和巯基的偶联,而定点偶联,则涉及特定氨基酸偶联、插入非天然氨基酸偶联、酶催化偶联、糖基化偶联。Concortis报道了一种K-Lock的赖氨酸偶联技术,该技术将细胞毒性有效载荷连接到预先设计抗体位点,从而产生位点特定的ADC。这可以有效解决非定点偶联方式引起的难题。同时,Concortis开发另一种针对Cys 的偶联技术C-Lock,该技术可以增强ADC的稳定性、较好的PK行为、减少脱靶效应。与C-Lock的化学原理类似,基于链间二硫键Cross实现位点特异性偶联,能形成一个比较均一、稳定的DAR 4,但弊端是存在一定程度的巯基错配。这方面的代表公司有Abzena、UCL cancer Institute。基因泰克,引进半胱氨实现位点特异性偶联技术,优势是偶联获得均一的DAR 2,不足是需对抗体进行多步工程化修饰。引进非天然氨基酸实现位点特异性偶联,优势是偶联获得均一的DAR 2,不足是该技术需要特殊细胞平台支持。代表公司有Ambrx、Sutro等。酶催化偶联技术通过特定酶(例如MTGase、Sortase等),获得均一DAR产品,该技术的制约因素是需去除N-295糖,或者插入酶底物;代表公司有Rinat/辉瑞、Innate Pharma、NBE therapeutics、启德生物等。糖基化工程改造实现位点特异性偶联,要对抗体进行多步反应操作,以及需开发特殊试剂和酶。代表性公司有SynAffix(乐普是生物、华东医药)、GenZyme等。综合来看,定点偶联可以取得一个比较均一的产品,但同时也都存在一些技术不足,或者具体生产时面临需提高的方面。所以需要一种可控、简便、经济的定点偶联方式。2ADC双药偶联顾名思义,双药ADC就是在一种抗体上,偶联两种不同载荷,或者同一载荷,两种不同linker。研究双药ADC意义:克服耐药因素、多机制协同、扩展适应症等。ADC作为一种外源性药物,耐药性是连续给药的一大难题。同时ADC的耐药涉及到大小分子,机制复杂,如下图所示:ADC高度依赖抗原表达,来发挥其靶向细胞毒性作用,因此ADC耐药性的一个可能机制,是长期相关抗原下调。此外,内吞、转运体、溶酶体的改变也都与ADC耐药相关。既往研究表明,载荷相关的耐药,是一个重要的研究内容(作用靶点的改变、DNA修复、凋亡相关耐药、转运体导致外排),同时亦是开发双药ADC的一个重要方向。ADC载荷,根据作用机制分类:1)拓扑异构酶类、微管蛋白抑制剂类、RNA聚合酶等;2)抗菌类、免疫调节类、蛋白降解类、DDR抑制剂等。ADC双药偶联,从Payload和抗体连接的site进行区分,一个维度是single site,包括串联和并联两种方式;另一个维度是double sites,主要是Engineered、Unnatural AA、Glycan、mTG这四类,用了两步的方式,引入两个Payload。检索文献专利,目前报道最多的,是single site的这种树枝状的方式,这方面有不少公司相关的专利披露。单点双药连接容易产生高缔合物和免疫原性。因为payload大多是脂溶性分子,疏水性较强,单点双药偶联,使ADC的高缔合物升高,药效降低,毒性增加,同时会有相关的免疫原性。双点双药连接要求更复杂的偶联技术,是Engineered、Unnatural AA、Glycan、mTG这四类偶联方式组合使用。很多专家提到ADC 药物的CMC控制,一个单点偶联控制ADC尚且如此困难,引入两套机制去做,影响参数的叠加效应会使得控制难度增加。3爱科瑞思平台对于ADC研发,爱科瑞思主要有三个技术平台:新型毒素平台、多功能连接子平台、多功能定点定量偶联平台。单药偶联DAR可以精确到4、6、8,双药偶联的DAR是6、8、10。同时,ADC的均一性和稳定性是比较好的,我们不改变抗体结构,两个药物可以进行协同。DAR4对比数据展示:爱科瑞思定点定量偶联DAR4-ADC,未纯化,HIC数据可以达92%;而Seagen随机偶联DAR4-ADC,HIC数据为47%左右。此外,我们还做了其他的组合探索,例如定点定量DAR2-ADC,HIC 数据为95%;定点定量DAR6-ADC(DAR2+DAR4),HIC 数据为85%;定点定量DAR8-ADC(DAR4+DAR4),HIC 数据为89%。总结来说,爱科瑞思多功能定点定量偶联(MuSCTM, Multifunctional Site-specific Conjugation)具有以下技术特色:1)定点、定量偶联技术,可精确控制载荷药物的DAR值为2、4、6、8、10;2)多功能, 可同时搭配不同的载荷药物payloads,制备双药ADC;3)普适性高,适用于多种抗体,多类型的linker-payload;4)不改变抗体结构,不需要引进外来因素如酶促反应等;5)操作简便,无需纯化或只需简单纯化步骤,利于规模化生产。4开发案例介绍爱科瑞思管线中,目前进展最快的是ADC2122(ZV0203), 这也是全球首个进入临床的帕妥珠ADC产品,2021年8月启动I期临床,预计今年7月完成入组。结构上,ADC2122是采用定点定量的偶联技术,高活性微管蛋白抑制剂Duo5,通过缬氨酸-瓜氨酸二肽连接子与帕妥珠单抗定点偶联,DAR值约为2;Payload-linker与A-166相同,临床II期安全有效,安全有保障。ADC2122兼具ADC和ADCC功能,有望进入一线治疗。这得益于该药靶向可以阻断Her2的同二聚体,以及Her2与EGFR、Her3、Her4的异二聚体;同时,该药的PK与裸抗帕妥珠相同,保留帕妥珠单抗的ADCC效应。我们为ADC2122制定了不同的临床开发计划,涉及单药和多种联用治疗方案,可单独开发或与曲妥珠单抗、ARX788、A166联用。目前该项目临床一期各剂量组安全性表现优异,无DLT事件,且在低剂量组已看到初步疗效,预计今年8月完成I期入组和评估。第二个在研产品是ADC2202,靶向Her2低表达适应症人群,对标DS-8201。众所周知,DS-8201开拓了Her2低表达市场,改变了乳腺癌的治疗格局,70%乳腺癌患者均可收益。Destiny Breast04临床研究表明,DS-8201对Her2低表达甚至阴性的乳腺癌患者均有临床获益。正在进行的Destiny Breast06临床研究,将DS-8201适应范围从Her2低表达进一步扩充到Her2超低表达的乳腺癌群体(90%),甚至到所有乳腺癌患者(100%)。但是,DS-8201在临床上仍存在局限性,存在严重的副作用 ,如间质性肺炎。DS-8201与药物相关的ILD/肺炎发病的中位时间为5.4个月(范围<0.1-46.8个月);5级发病的中位时间更短,只有3.2个月(范围,<0.1-20.8个月)。ADC2202项目设计包括:1)具有高活性的payload;2)有协同作用机制的双药,D1和D2分别作用于细胞扩增的不同关键靶点,达到协同抑制细胞生长的作用,降低肿瘤产生耐药性的可能;3)创新的定点定量偶联技术和全新的linker设计和药物释放机制,可以使双药D1和D2定点分布在抗体的铰链区,确保payload在循环中稳定,在肿瘤部位特异性释放。爱科瑞思另一个项目是ADC2154,靶向临床价值和市场前景巨大的肿瘤起始细胞。靶抗原是胚胎滋养层糖蛋白是一种N-糖基化跨膜蛋白,在胚胎滋养层细胞高表达,成人正常组织表达量低或不表达。靶抗原蛋白高表达于多种实体瘤。ADC2154选择DAR 8定点偶联,抑瘤效果显著超越化疗阳参和Dxd-ADC(DAR 8)阳参,同时安全性良好,预计今年第三季度,进行IND申报。基于爱科瑞思平台技术,2023年2月,爱科瑞思与鲁南制药双方就ADC项目达成共同开发的战略合作。根据协议,爱科瑞思和鲁南制药将发挥各自优势,就1-2个项目开展ADC药物开发合作,探索其潜在的临床前和临床效果,以及商业化开发价值,实现在新一代ADC新药研发领域上的合作共赢。— 小结 —面对激烈的ADC行业竞争,爱科瑞思的MuSCTM偶联技术脱颖而出,定点偶联、双药ADC拥有更广阔的市场前景和应用空间。该技术除支持公司的创新ADC产品开发之外,还欢迎与国内外的制药公司和生物技术公司合作,共同开发、授权使用或委托开发。
100 项与 Shanghai Qide Biotechnology Co., Ltd. 相关的药物交易
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