IGAN Biosciences, Inc.

欢迎关注凯莱英药闻 2024年12月11日，Arrowhead Pharmaceuticals（“Arrowhead”）公布了 在研药物ARO-CFB的1/2a 期临床研究中期结果。 ARO-CFB是针对补体因子 B（CFB）开发的RNA 干扰 (RNAi)治疗药物，研究显示，采用该药物后溶血活性和替代补体途径的功能活性几乎完全受到抑制。 关于最新研究数据 AROCFB-1001是一项正在进行的 1/2a 期剂量递增研究，旨在评估 ARO-CFB 在多达 66 名正常健康志愿者 (NHV) 和补体介导的肾脏疾病患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。 在研究的第 1 部分，NHV 将接受一剂或两剂 ARO-CFB 或安慰剂。在研究的第 2 部分，患有 IgAN 的成年患者将接受ARO-CFB。 截止2024 年 11 月 15 日，结果显示： 循环中 CFB 蛋白剂量依赖性减少高达90%，持续时间超过 3 个月；其中，采用单剂量400 mg后平均减少 90%，采用两剂量100 mg后平均减少 90%。 根据 Wieslab AP，单剂量和多剂量 ARO-CFB 导致替代途径活性几乎完全被抑制。其中，单剂量 200 mg和 400 mg后，到第 4 周平均减少100%；两剂量 100 mg和 200 mg后平均减少 92% 和 100%。 通过 AH50 测量，单剂量和多剂量 ARO-CFB 导致替代途径溶血活性几乎完全被抑制。 总体耐受性良好，没有出现导致研究或研究药物中止的治疗突发不良事件(TEAE)，大多数 TEAE 严重程度较轻。 关于ARO-CFB ARO-CFB旨在降低CFB在肝脏中的表达，目前正在开发用于作为补体介导的肾脏疾病（如免疫球蛋白 A 肾病 (IgAN)）的潜在治疗方法。 临床前研究显示，ARO-CFB可使食蟹猴体内的CFB和Bb蛋白降低约98%。 在猴子中，沉默CFB选择性地降低了替代途径的活性，同时使总补体活性保持不变。 此外，沉默CFB选择性地减少了通过替代途径介导的膜附着复合物（MAC）的形成。 关于靶向CFB的药物 补体系统是先天免疫系统的一部分，补体由经典通路、替代通路和凝集素通路三种途径之一激活，产生一系列蛋白水解裂解，以增强免疫反应或形成膜攻击复合体(MAC)。C1处于经典通路的上游，C3属于三条通路的汇集点，而C5则位于通路末端。在正常情况下，血管内溶血由CD59阻断，CD59能阻止补体反应的最后一步，即阻止在靶细胞上形成孔的MAC。倘若患者红细胞缺乏，将CD59连接至其表面的GPI锚而导致血管内溶血；靶向末端补体C5能阻止MAC复合物的形成，阻断血管内溶血。 补体因子B是一种丝氨酸蛋白酶，是调节补体旁路途径级联反应的必需蛋白，在此过程中，补体因子B 被补体因子D分解为两个亚基 Ba 和 Bb。Bb 与C3b 一起形成了替代途径的C3 转化酶 C3bBb，然后形成C5 转化酶（C3bBbC3b），最终形成膜攻击复合物。 据不完全统计，目前针对补体因子B开发的在研药物近30种，研究类型涵盖小分子抑制剂、单抗、反义疗法、RNAi等。 关于IgAN 免疫球蛋白A肾病（即IgA肾病/IgAN）是一种免疫复合物引起的肾小球肾炎，通常表现为血尿、蛋白尿及进展型肾衰竭。IgAN虽然被认为属罕见病，但却是全球原发性肾脏疾病的最常见原因。IgAN与肾脏炎症、血尿及蛋白尿有关。患者最终会进展为肾衰竭或终末期肾脏疾病（ESRD）；在整个疾病过程中，多达50%的患者需要进行透析或肾脏移植。 全球及中国IgAN患者人数未来预计保持相对稳定。根据弗若斯特沙利文报告，全球IgAN患者人数由2016年的887.64万人增加至2020年的926.69万人（包括中国的220万人）。预计全球IgAN患者总数将于2025年达到973.06万人（包括中国230万人），并于2030年达到1,016.52万人（包括中国237万人）。 根据艾昆玮测算，2020 年到2025 年，全球IgA 肾病治疗药物市场预计将从5.67 亿美元增至 11.96 亿美元，CAGR 达16.1%。预计到 2030 年全球 IgA肾病治疗药物市场总规模将达到数十亿美元甚至更高水平。 目前IgAN的治疗方案仍以支持治疗以及缓解症状为主，支持治疗主要以血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）控制血压以降低尿蛋白，糖皮质激素、免疫抑制剂等也被用于长期的治疗。当前治疗方案可能伴随较多的副作用，并且临床效果有限。 Iptacopan（伊普可泮，商品名：Fabhalta）于2024年8月获FDA加速批准用于降低成人IgA肾病（IgAN）患者的蛋白尿水平；Iptacopan是一款口服、强效、选择性、小分子FB抑制剂，通过作用于补体系统C5末端通路的上游；它可能在治疗多种替代通路功能异常导致的疾病同时，不影响其它补体通路介导的对微生物入侵的免疫反应，降低患者受到感染的风险。 Nefecon是一种布地奈德的缓释制剂，也是第一款获FDA及EMA批准上市，用于治疗IgAN的药品，通过在回肠派尔集合淋巴结处释放布地奈德进行治疗。该药物于2023年11月在国内获批，云顶新耀拥有在大中华区的开发权。 Sparsentan是一种双重内皮素血管紧张素受体拮抗剂(DEARA)，靶向阻断内皮素A受体和血管紧张素II亚型1受体通路，能够保护肾小球足细胞，防止肾小球硬化和系膜细胞增生，并减少蛋白尿产生；它是首个获批的IgA肾病非免疫抑制疗法。 关于Arrowhead Arrowhead致力于开发通过抑制致病基因来治疗难治性疾病的药物。利用广泛的RNA化学成分组合和高效的给药模式，Arrowhead疗法可触发RNA干扰机制，快速、深入、持久地敲除目标基因。 Arrowhead的TRiM技术平台：能使siRNA分子精确地传递到特定组织。TRiM平台根据需要为每个候选药物优化4个组件：具有序列特异性稳定化学性质的高效RNAi trigger；高亲和力靶向配体；各种接头和化学成分；增强药代动力学的结构。TRiM平台采用模块化的方法，允许不同的化学成分进行交换，以期达到最好的治疗效果。 目前，Arrowhead的产品主要靶向肝、肺、肌肉，适应症覆盖乙肝、代谢、心血管疾病等领域。 在合作上，Arrowhead与武田、安进和GSK等制药巨头合作，共同开发和商业化RNAi疗法。 Arrowhead制定了一个大胆的目标，在2025年将有20种合作或全资拥有的药物进入临床试验或者上市。 参考资料 1、公司官网 2、国信证券、华创证券 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

导语 IgA 肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球疾病，也是我国慢性肾脏病和终末期肾病的主要原因之一，高达 40% 的 IgAN 患者在诊断后 20 年内达到终末期肾病（ESRD）[1]。临床迫切需要新型药物助力 IgAN 的治疗。 2024 年 10 月 16～20 日，由中华医学会、中华医学会肾脏病学分会主办的中华医学会肾脏病学分会 2024 年学术年会（CCSN 2024）在重庆盛大召开，助力我国肾脏病领域最新研究进展交流。 泰它西普是一种新型双靶点生物制剂，通过靶向 B 细胞相关的 B 淋巴细胞刺激因子（BLyS）/增殖诱导配体（APRIL）细胞因子，实现肾脏保护[2]。此次 CCSN 2024 大会期间，多篇有关应用泰它西普治疗 IgAN 的研究公布，丁香园特邀中国医科大学附属盛京医院李德天教授、武汉大学人民医院梁伟教授以及复旦大学附属中山医院章晓燕教授，就此次大会上公布的泰它西普在 IgAN 领域的最新研究进行分享。 李德天教授：泰它西普有望解决 IgAN IV/V 级治疗难题 Q1：我们关注到，您在本次大会上分享了一篇研究，该研究对泰它西普与传统治疗在 IgAN IV/V 级的疗效进行了比较，能否请您介绍一下该研究的相关结果？ IgAN 是目前临床上治疗的难点和热点。通常而言，IgAN Lee 氏分级越高，肾小球硬化越多，治疗难度也越大。该研究回顾性地分析了我科 58 例肾穿刺活检确诊 IgAN IV/V 级且治疗及随访期 ≥ 12 周的患者，其中使用支持治疗和泰它西普单用或联合半量糖皮质激素的患者 22 例（泰它西普组），使用传统治疗，即支持治疗和/或糖皮质激素和/或免疫抑制剂（如环磷酰胺/吗替麦考酚酯/来氟米特等）的患者 36 例（传统治疗组），研究主要比较两组的治疗有效率及主要终点事件发生率的差异。研究结果显示[3]： 治疗有效率方面，与传统治疗组患者相比，泰它西普组患者的 24 h 尿蛋白下降率在 12 周、24 周及 48 周均显著高于传统治疗组。当以 24 h 尿蛋白下降率 ≥ 50% 作为治疗有效时，泰它西普组在各随访点的治疗有效率均显著高于传统治疗组，这提示，泰它西普较传统治疗能更早和更有效地减少尿蛋白。 主要终点事件发生率方面，当以肾小球滤过率（eGFR）下降率 ≥ 50% 作为主要终点事件，两组在各随访点的主要终点事件发生率无明显统计学差异。 安全性方面，两组在随访的过程中不良事件的发生率无统计学差异，传统治疗组在治疗 24 周出现一例重症肺炎，终止糖皮质激素和免疫抑制治疗，而泰它西普组无因不良事件终止治疗。 尽管糖皮质激素治疗已被不同程度地应用于 IgAN，但人们对其益处和风险仍有很大争议。其中，评价糖皮质激素治疗 IgAN 长期疗效和安全性的 TESTING 试验，还一度因为过多的严重不良事件的发生，致使独立数据安全监查委员会建议提前终止[4]。 而此次研究则表明，与激素等传统治疗相比，泰它西普单用或联合半量激素，可迅速、显著且持久地降低蛋白尿，显著提升了治疗的有效率；蛋白尿是预测 IgAN 预后的重要因素，因此基于此研究结果可推测，延长观察期可能会发现泰它西普对肾功能良好的保护作用。本研究暂未观察到泰它西普对肾功能的保护作用，这可能与观察期较短以及入组患者病情较重相关[3]。但本研究也为 IgAN IV/V 级治疗方案提供了新的治疗思路，为此类患者的治疗带来了新希望，期待未来能进一步扩大样本量和延长临床观察，以获取更多的循证医学证据。 Q2：IgAN 的 Lee 氏 IV/V 级是以局灶或弥漫增生硬化为主，且是进展至终末期肾脏病较快的一类病理类型，能否请您为我们介绍一下，这类病理类型的患者在临床上的治疗难点有哪些？您认为泰它西普这类 BLyS/APRIL 双靶点的生物制剂在 IgAN 患者中的治疗有哪些优势？ Lee 氏分级的优势在于把肾小球、肾小管纤维化和硬化的程度进行了分级，而 IgAN IV/V 级肾小球硬化和肾小管萎缩的比例逐渐升高（V 期患者比例超过 50%），肾功能逐渐下降，患者可能面对更加严重的症状[5]。目前，临床上缺乏特效治疗 IgAN 的方法，尤其 IgAN IV/V 级对激素和免疫抑制剂等传统治疗远期效果不确切，且可能面临相关不良风险[3]。例如我们研究中，治疗前的平均尿蛋白定量已经达到 2.194～3.458 g/d，但是考虑到穿刺可能存在异质性，以及患者eGFR情况尚可，部分患者仍使用了免疫抑制治疗[3]。 泰它西普可作用于 IgAN 致病的源头环节，可阻断 BLyS 和 APRIL 双重通道，进而抑制 B 细胞活化，阻止致病性 IgA1、即半乳糖缺乏的 IgA1（Gd-IgA1）抗体产生；包括后续 Gd-IgA1 免疫复合物在系膜沉积激活补体等致病环节中，泰它西普也可发挥重要作用，从而达到治疗 IgAN 的目的[2]。这是本研究中 22 例 IgAN 患者获得良好疗效的病理生理学和免疫学的基础。 目前已有证据支持泰它西普对 IgAN 有较好的疗效，这可能为治疗 IgAN、尤其是一些疑难 IgAN 患者提供新的治疗方案[2]。 梁伟教授：IgAN 合并妊娠用药新方向 Q1：我们关注到，您在本次大会上分享了一篇泰它西普治疗 IgAN 合并高危妊娠的病例研究，能否请您就这一病例研究为我们做简单的介绍分享？ 该患者为 35 岁女性，18 年确诊 IgAN，期间蛋白尿反复升高。由于患者妊娠意愿强烈，在调经、备孕过程中可用药物有限。在患者受孕后，24 h 尿蛋白一度升高，因此在妊娠期间加用他克莫司和泰它西普，随后患者的 24 h 尿蛋白有所降低并维持稳定。孕 27～28 周，该患者血压增高、尿蛋白升高，诊断为先兆子痫，紧急行剖宫产诞下一男婴。产后患者顺利出院，产后 11 月最后一次随访 24 h 尿蛋白降至 0.28 g，且婴儿经新生儿科治疗后健康出院，随访发育良好，行为正常[6]。 图 1 患者治疗情况[6] 既往相关研究提示，泰它西普治疗进展型 IgAN 初显疗效，但其生殖风险暂不明确[2]。该病例对泰它西普的生殖风险进行了探索，在高龄 IgAN 女性患者孕期使用泰它西普，有效降低了蛋白尿，可能是一种潜在的治疗选择。当然，泰它西普的生殖安全性仍需要未来进一步研究提供依据。 Q2：妊娠期间的蛋白尿水平与不良妊娠结局密切相关，目前临床上 IgAN 合并妊娠患者的蛋白尿治疗存在怎样的治疗难点？您认为泰它西普这类 BLyS/APRIL 双靶点的生物制剂对于 IgAN 合并妊娠患者的管理可能带来怎样的帮助？ IgAN 常见于青中年，许多患者是有妊娠需求的女性，蛋白尿的控制是十分必要的，但这类患者的治疗在临床上也是一大难点。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素受体抑制剂（ARB）是指南推荐的控制尿蛋白的基础药物，但由于致畸性风险增加，妊娠期间禁用。包括免疫抑制治疗，在这一人群中的应用也受到限制。因此需要进一步探索安全有效的治疗方案，以期降低肾病活动度减少蛋白尿[1,7]。 泰它西普作为一种双靶点受体-抗体融合蛋白，通过与 BLyS/APRIL 双靶点结合，可有效抑制异常 B 细胞的成熟和分化，进而可减少免疫复合物在肾脏的沉积，控制 IgAN 病情[2]。 对于有妊娠需求的 IgAN 女性患者，既往已有相关案例报告，传统治疗病情缓解不佳加用泰它西普治疗后，蛋白尿、血尿及肌酐水平明显下降，病情得到明显控制，停用药物成功妊娠，并在产后成功维持健康状态[8]。本次大会报道的研究是在妊娠后加用泰它西普，也显示出了泰它西普对于 IgAN 合并妊娠患者降低蛋白尿的重要作用。 尽管现阶段 IgAN 合并妊娠患者的治疗手段非常有限，但随着未来临床研究的深入，泰它西普或许也能在该人群中发挥较大的作用，从而为 IgAN 合并妊娠患者带来更加安全、有效且合理的治疗手段，同时也为安全孕育带来希望。 章晓燕教授：降低蛋白尿，稳定肾功能，生物制剂治疗 IgAN 有巨大潜力 Q1：我们关注到，您在本次大会上分享了一篇研究，该研究对泰它西普单药治疗原发性 IgAN 的有效性和安全性进行了分析，能否请您介绍一下该研究的相关结果？ 该研究回顾性分析了 20 例使用泰它西普单药治疗 12 周的原发性 IgAN 患者（经肾穿刺活检证实，且排除继发性 IgAN），评估泰它西普单药治疗前后患者的尿蛋白定量、血肌酐、eGFR、IgG 和 IgA 等指标变化，同时记录并分析随访过程中不良事件发生情况。研究结果显示[9]： 蛋白尿方面，患者在泰它西普单药治疗 8 周（0.98 ± 0.68 g/d）和 12 周（0.78 ± 0.48 g/d）后，尿蛋白定量均较基线（1.71 ± 0.97 g/d）有明显下降，且下降幅度较治疗前均具有统计学意义。 肾功能方面，血肌酐与治疗前均无显著性差异，治疗 4 周的 eGFR 与治疗前相比有所下降，其余时间点 eGFR 与治疗前无显著性差异。 免疫指标方面，IgG 在治疗 8 周和 12 周与治疗前相比均有明显下降，IgA 则在治疗 4 周、8 周和 12 周，均较治疗前有显著下降。 安全性方面，所有患者对泰它西普耐受性较好，除局部注射反应外，共发生 1 例不良事件（甲流）。 整体而言，泰它西普单药治疗原发性 IgAN 可使尿蛋白显著下降，肾功能保持稳定。这一小样本回顾性研究验证了泰它西普的有效性和安全性，但泰它西普单药治疗能否实现 IgAN 良好的临床缓解，仍有待未来临床试验的进一步探索。 Q2：IgAN 是一种慢性进展性疾病，目前临床上的治疗手段主要有哪些？近年来，应用生物制剂治疗 IgAN 已成为一大治疗趋势，您认为它在 IgAN 治疗中的作用和应用前景如何？ 目前临床上缺乏特效治疗 IgAN 的方法， IgAN 的治疗主要包括支持治疗和免疫抑制治疗等。尿蛋白是重要指标，治疗目标是至少控制在 < 1.0 g/d，尽可能 < 0.5 g/d，理想目标是 < 0.3 g/d[1]。 其中优化支持治疗是 IgAN 管理的重点之一。生活方式干预是基础，肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂（RAASi）、钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂（SCLT2i）可作为 IgAN 治疗的基础用药；部分被认为属于进展高风险的患者，即 IgAN 在经过至少3个月优化支持治疗且血压达到靶目标后，蛋白尿仍持续超过 0.75～1.0 g/d 的患者，则需考虑启动免疫抑制治疗。启动之前临床医生通常需要与患者一起权衡免疫治疗带来的获益和危害[1]。 目前针对 IgAN 「四重打击」假说的不同通路，已诞生了许多靶向这些通路的生物制剂。这类生物制剂主要是基于减少致病性 IgA 合成和阻断补体激活，包括靶向 BLyS 和 APRIL 的受体-抗体融合蛋白、抗 CD20 单克隆抗体、抗 BLyS 或 APRIL 单克隆抗体、抑制补体系统激活的单克隆抗体等[1,10]。 最近的研究表明，生物制剂可以显著减少 IgAN 患者的蛋白尿，稳定 eGFR，并逆转部分病理变化，如毛细血管内增殖和新月体形成[10]。本次大会上，同时靶向 BlyS 和 APRIL 的双靶生物制剂泰它西普治疗原发性 IgAN 的回顾性研究中也印证了这一获益，即显著降低了蛋白尿并且保持肾功能稳定[9]。 泰它西普作为目前生物制剂的代表性药物，在 IgAN 的治疗中有巨大潜力。当然，未来泰它西普在 IgAN 中的长期获益，以及具体用药剂量、治疗持续时间、长期疗效和安全性仍需要更多前瞻性、多中心的随机对照临床研究结果。 结 语 此次 CCSN 2024 大会上，泰它西普治疗 IgAN 的相关研究备受关注。泰它西普在原发性  IgAN 、IV/V 级 IgAN、 IgAN 合并妊娠等人群中，均表现出良好降低蛋白尿效果，这体现了泰它西普在 IgAN 治疗中的应用潜力，也为医生临床增添了信心。相信随着未来更多泰它西普在 IgAN 领域研究结果的公布，泰它西普为这一疾病的治疗带来新的希望！ 专家简介 李德天 教授 中国医科大学附属盛京医院 教授、博导 中华医学会肾脏病分会 10、11 届委员 中国医师协会肾脏病分会 2、3、4 届委员 中国医院协会血液净化中心管理分会委员 中国非公医疗协会肾脏病透析专委会常委 中国研究型医院学会肾脏病专委会常委 中国医药教育协会临床肾脏病学专委会常委 中国药学会药物临床研究会常委 中国医促会血液净化与工程技术分会副主任委员 沈阳市肾脏医师学会主任委员 担任多家杂志编委，常务编委 主要从事血液净化及肾小球疾病的临床诊治工作 国内外发表论文 200 多篇，参编指南及论著多部 ▲上下滑动查看▼ 梁伟 教授 武汉大学人民医院洪山院区肾内科主任医学博士 副教授 主任医师 博士生导师 德国弗莱堡大学博士后 中国病理生理学会肾脏病专委会第一、二届委员 中华医学会肾脏病分会第十一届委员会青年委员 中国医师协会肾脏内科医师分会第四届委员会青年委员 湖北省医学生物免疫学会青委会委员 武汉医学会肾脏病分会第六届委员会委员 主持国家自然科学基金课题 3 项 获湖北省科技进步一等奖 1 项 主要从事糖尿病肾病/腹膜透析的基础和临床研究 ▲上下滑动查看▼ 章晓燕 教授 复旦大学附属中山医院肾内科主任医师，博士研究生导师 复旦大学附属中山医院肾内科体液失衡亚专科主任 中国医师协会肾脏病学分会青委委员 中国医师协会上海市肾脏病学分会委员 中华医学会上海市肾脏病学分会委员 中华人民共和国科技部国家科技专家库评审专家 国家自然科学基金委员会医学部评审专家 中华人民共和国教育部学位中心评议专家 主持国家自然科学基金课题 3 项，参与多项国家重点研发计划、国家科技支撑计划项目 获上海市科技进步奖二等奖1次，上海医学科技奖二等奖 2 次 Advanced Science、Environmental Research、Nutrition、上海医学和临床肾脏病杂志等国内外期刊编委、审稿人 ▲上下滑动查看▼ 参考文献 [1]. 中国医药卫生文化协会肾病与血液净化专业委员会. 原发性IgA肾病管理和治疗中国专家共识[J]. 中华肾病研究电子杂志,2024,13(1):1-8. [2]. Jicheng Lv, et al. Randomized Phase 2 Trial of Telitacicept in Patients With IgA Nephropathy With Persistent Proteinuria. Kidney Int Rep. 2022,8(3):499-506. [3]. 云扬, 李德天, 等. 泰它西普与传统治疗在 IgA 肾病 IV/V 级的疗效比较. 2024 中华医学会肾脏病学分会学术年会. [4]. 张嘉欣,谢席. IgA肾病治疗新进展[J]. 临床医学进展, 2022, 12(8):10. [5]. 曾彩虹. IgA肾病病理评估 [J] . 中华医学杂志,2020,100 (30): 2332-2335. [6]. 梁伟, 等. 泰它西普治疗IgA肾病合并高危妊娠1例. 2024 中华医学会肾脏病学分会学术年会. [7]. 刘丽冰,王思慧,刘红,等. 妊娠合并IgA肾病的研究进展[J]. 浙江医学,2021,43(15): 1702-1706. [8]. Du X, Tian G, Lu X. Successful pregnancy in a patient with IgA nephropathy treated with telitacicept: a case report. BMC Pregnancy Childbirth. 2024 Jun 17;24(1):432. [9]. 袁双新, 章晓燕, 等. 泰它西普单药治疗20例原发性IgA肾病的有效性和安全性分析. 2024 中华医学会肾脏病学分会学术年会. [10]. Zhuang Y, Lu H, Li J. Advances in the treatment of IgA nephropathy with biological agents. Chronic Dis Transl Med. 2023 Dec 10;10(1):1-11. 来源 | 丁香园肾内时间 荣昌生物 科创板上市  |  港交所上市 挺进医保  |  License out 维迪西妥单抗  |  泰它西普 RC28  |  RC108  |  RC118

欢迎关注凯莱英药闻 今日，诺华宣布，美国食品药品监督管理局 (FDA)已加速批准iptacopan（商品名：Fabhalta）的新适应症，用于降低成人IgA肾病（IgAN）患者的蛋白尿水平，这些患者有疾病迅速进展的风险。 Iptacopan是一款同类首创的补体因子B（FB）抑制剂，最早于2023年12月获FDA批准作为口服单一疗法，治疗成人阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH)；2024年6月，iptacopan（伊普可泮）用于成人PNH患者的上市申请获NMPA批准，距离FDA批准仅间隔四个月。 除伊普可泮外，诺华正在推进另外两种具有高度差异化作用机制的 IgAN 疗法的后期开发：1、atrasentan（阿曲生坦），一种在研口服内皮素 A 受体拮抗剂，已于 2024 年第二季度向FDA提交上市申请；2、zigakibart，一种在研皮下注射抗 APRIL 单克隆抗体，目前正处于 III 期开发阶段。 关于伊普可泮 Iptacopan是一款口服、强效、选择性、小分子FB抑制剂，通过作用于补体系统C5末端通路的上游；它可能在治疗多种替代通路功能异常导致的疾病同时，不影响其它补体通路介导的对微生物入侵的免疫反应，降低患者受到感染的风险。 该药物在IgAN适应症的获批，主要基于III期APPLAUSE-IgAN研究数据；在这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、III期研究中，将470例成人原发性IgAN患者，1：1分配至iptacopan 200mg组和安慰剂组。中期研究终点为第9个月时IgAN患者的24h尿蛋白肌酐比（UPCR）相对于基线的变化。结果显示： 在第9个月时，iptacopan在蛋白尿减少方面优于安慰剂，可显著降低lgAN患者蛋白尿高达44%，而安慰剂组仅为 9%，证实iptacopan可在支持性治疗的基础上提供了具有临床意义和显著统计学意义的蛋白尿减少。 在安全性上，iptacopan最常见的不良反应（≥5%）是上呼吸道感染、脂质紊乱和腹痛，可能导致由荚膜细菌引起的严重感染。对延缓肾功能下降的评估，需要测量超过24个月的年化肾小球滤过率（eGFR）斜率，预计将于2025年完成。 除了 IgAN，公司还在开发iptacopan用于其他罕见疾病，包括 C3 肾小球病 (C3G)、非典型溶血性尿毒症综合征 (aHUS)、免疫复合物膜增生性肾小球肾炎 (IC-MPGN) 和狼疮性肾炎 (LN)。此外，公司计划在年底前向 FDA 和 EMA 提交用于治疗C3G 的申请。 关于FB抑制剂 补体系统是先天免疫系统的一部分，补体由经典通路、替代通路和凝集素通路三种途径之一激活，产生一系列蛋白水解裂解，以增强免疫反应或形成膜攻击复合体(MAC)。C1处于经典通路的上游，C3属于三条通路的汇集点，而C5则位于通路末端。在正常情况下，血管内溶血由CD59阻断，CD59能阻止补体反应的最后一步，即阻止在靶细胞上形成孔的MAC。倘若患者红细胞缺乏，将CD59连接至其表面的GPI锚而导致血管内溶血；靶向末端补体C5能阻止MAC复合物的形成，阻断血管内溶血。 补体因子B是一种丝氨酸蛋白酶，是调节补体旁路途径级联反应的必需蛋白，在此过程中，补体因子B 被补体因子D分解为两个亚基 Ba 和 Bb。Bb 与C3b 一起形成了替代途径的C3 转化酶 C3bBb，然后形成C5 转化酶（C3bBbC3b），最终形成膜攻击复合物。 据不完全统计，目前针对补体因子B开发的在研药物近30种，研究类型涵盖小分子抑制剂、单抗、反义疗法、RNAi等。 关于IgAN 免疫球蛋白A肾病（即IgA肾病/IgAN）是一种免疫复合物引起的肾小球肾炎，通常表现为血尿、蛋白尿及进展型肾衰竭。IgAN虽然被认为属罕见病，但却是全球原发性肾脏疾病的最常见原因。IgAN与肾脏炎症、血尿及蛋白尿有关。患者最终会进展为肾衰竭或终末期肾脏疾病（ESRD）；在整个疾病过程中，多达50%的患者需要进行透析或肾脏移植。 全球及中国IgAN患者人数未来预计保持相对稳定。根据弗若斯特沙利文报告，全球IgAN患者人数由2016年的887.64万人增加至2020年的926.69万人（包括中国的220万人）。预计全球IgAN患者总数将于2025年达到973.06万人（包括中国230万人），并于2030年达到1,016.52万人（包括中国237万人）。 目前IgAN的治疗方案仍以支持治疗以及缓解症状为主，支持治疗主要以血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）控制血压以降低尿蛋白，糖皮质激素、免疫抑制剂等也被用于长期的治疗。当前治疗方案可能伴随较多的副作用，并且临床效果有限。 除伊普可泮外，全球范围内共有两款药物获批治疗IgAN：Nefecon以Sparsentan，后续在研产品主要集中在B细胞信号通路（如BLyS、APRIL）、补体信号通路（如CFB、MASP-2）。 Nefecon是一种布地奈德的缓释制剂，也是第一款获FDA及EMA批准上市，用于治疗IgAN的药品，通过在回肠派尔集合淋巴结处释放布地奈德进行治疗。该药物于2023年11月在国内获批，云顶新耀拥有在大中华区的开发权。 Sparsentan是一种双重内皮素血管紧张素受体拮抗剂(DEARA)，靶向阻断内皮素A受体和血管紧张素II亚型1受体通路，能够保护肾小球足细胞，防止肾小球硬化和系膜细胞增生，并减少蛋白尿产生；它是首个获批的IgA肾病非免疫抑制疗法。 参考资料 1、公司官网 2、国信证券、华创证券 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下