Beijing Jiu He Pharmaceutical Ltd.

文丨星星狐 BTK全称Bruton’s tyrosine kinase，布鲁顿酪氨酸蛋白激酶，是胞浆内非受体型酪氨酸激酶TEC家族中的一员，除T细胞和浆细胞外，在所有造血系细胞中均有表达。BTK是BCR（B细胞表面抗原受体）信号通路的关键激酶，在B细胞生长发育、增殖分化过程中起重要作用，BTK异常可能诱发癌症或自体免疫疾病。 目前，中国淋巴瘤发病率约为6.3/10万人，每年新发病例约为9万人，发病率年增长率为5%-7%；自身免疫性疾病如类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病的发病率均在0.1%-0.3%之间，预计到2024年，以上三种疾病的发病人数分别为612.0万、397.1万、676.3万人。肿瘤与自身免疫性疾病发病人数的增加，将带来药物需求的增长。 目前已上市BTK抑制剂全球销售规模超过100亿美元。 其中伊布替尼2020年全球销售规模达到94.4亿美元（2021年前三季度已销售73.7亿美元），预测2026年销售额将达到136亿美元，属于史诗级重磅炸弹产品。在伊布替尼之后上市的产品中，阿卡替尼（2020.3-2021.3）销售规模为5.2亿美元；百济神州的泽布替尼，2020年销售额为4170万美元，百济的泽布替尼在美国临床头对头正面PK伊布替尼，单阳性药就花费超1亿美金；诺诚建华的奥布替尼卖给渤健，只卖了多发性硬化和海外的自免适应症，首付款就高达1.25亿美元；吉利德的替拉鲁替尼上市时间较晚，销售贡献在BTK市场中较小。恒瑞医药的BTK抑制剂SHR-1459目前处于临床二期，海外权益也转让给TG Therapeutics公司。国内还有数十家企业仍在BTK市场进行布局，例如华东医药的CX-1440、杭州和正的HA-Z-018等。 布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(BTK)已被公认为治疗B细胞恶性肿瘤的有效药物靶点，但临床对第一代共价BTK抑制剂的耐药性的出现正成为一个严重的问题。 PROTAC是可能的解决方案之一，国内目前布局BTK PROTAC并进入临床阶段的有百济神州（BGB-16673）和海思科（HSK-29116）。根据百济神州研发日的材料，临床前模型显示：BGB-16673能克服C481S耐药，有望解决患者对泽布替尼和其他BTK抑制剂耐药性的问题。日本的Carna Biosciences公司最近在JMC的Drug Annotation上撰文报道了其开发的新型吡咯嘧啶骨架的非共价抑制剂，对野生型和C481S突变的BTK抑制剂均有效。文章表示AS-1763在体内异种肿瘤模型中具有显著的疗效，已进入1期临床试验。本篇文章简要的介绍AS-1763的发现过程。 以伊布替尼为代表的第一代共价BTK抑制剂已经被认为是一种有前景的B细胞恶性肿瘤患者的靶向治疗方法。然而，耐药性成为严重的问题。 第一代BTK抑制剂的耐药机制主要是由于481位点的半胱氨酸残基被丝氨酸残基取代(C481S突变)，阻止抑制剂的共价结合，降低抑制活性。对于克服BTK C481s介导的耐药性的新治疗方法，仍有高度未满足的临床需求，而非共价和可逆的BTK抑制剂是目前非常重要的选择。 目前，如图2所示，一些非共价可逆的BTK抑制剂已被开发用于肿瘤和自身免疫，并已进入临床试验。AS-1763(13f)针对的适应症正是BTK中野生型和C481S突变的B细胞恶性肿瘤。 最初根据化合物6和BTK的蛋白进行分子对接（参考了carna公司之前三嗪化合物和BTK蛋白的共晶），观察分子中N和H的相互作用，箭头标注的两个N似乎没有对结合有贡献，研究人员因而在氨基三嗪的部位环合得到化合物7，这类吡咯并嘧啶的骨架分子；化合物7在OCI-Ly10中具有好的抗增殖活性，对 BTK[A]的IC50值为14 nM。 最初在Table1中的R1筛选；当引入吡啶片段，无论是对BTK[A]还是对OCI-Ly10的抑制都大幅度提升；这提示需要在溶剂区引入氢键的受体；在适度的“饱和”吡啶环并加上乙酰基时得到的化合物12 细胞活性比11提升了4.8倍( IC50 = 0.71 nM for BTK[A] and 5 nM for OCI-Ly10)。但化合物12的Caco-2膜渗透率非常低。Table2主要通过改变溶剂区中N上的取代基来平衡活性和渗透性的问题；Carna公司提到氧杂环丁烷这一重要的类药性片段的引入，最终解决了Caco-2的问题，而他们所依据的是近些年相关报道提到的氧杂环丁烷可以提高类药性，包括溶解度和渗透性。药化就是得不断试错，也许没有试出这个片段项目就停滞不前。 针对化合物13f做了激酶谱的抑制试验验证了选择性，目的是开发一种能够抑制野生型和c481s突变BTK的化合物。图5蓝色框中的细胞活性试验确实能得出这一结论，但是令人奇怪的是，伊布替尼对BTK[C481S]的IC50和对OCI-Ly10 [BTK C481S]的IC50差异较大。图5中的 in vitro ADMET数据表明化合物13f也没有代谢的问题。 最终，日本的Carna Biosciences公司通过骨架跃迁的策略发现了一类吡咯嘧啶骨架化合物，这一具有选择性和非共价的BTK抑制剂。化合物13f (AS -1763)已经进入临床一期，国内的烨辉医药获得在中国大陆、香港、澳门和台湾开发和商业化AS-1763的许可。 参考文献： 1，Masaaki Sawa et al; Discovery of AS-1763: A Potent, Selective, Noncovalent, and Orally Available Inhibitor of Bruton’s Tyrosine Kinase, J. Med. Chem. 2021, 64, 14129−14141。 2，https://clinicaltrials.gov/ct2/home。 3，凯莱英药闻-BTK抑制剂谁领风骚？2026年市场规模或接近200亿美元； *声明：本文由入驻新浪医药新闻作者撰写，观点仅代表作者本人，不代表新浪医药新闻立场。

中国医药企业管理协会EHS专业技术委员会环境/职业健康/安全管理/培训/经验交流/资料分享关注 作者 ：中国医药企业管理协会课题组 根据对当前医药行业发展形势的分析，中国医药企业管理协会以“研发型生物技术公司商业化转型模式”为题开展了专项研究。我们成立了课题组，调研走访企业，访谈各方面专家，并通过问卷的方式在更大范围内征求意见。本着开放式研究的想法，我们将中期研究报告的主要思路在此分享，目的是得到更多的关注和讨论，集思广益，帮助我们充实和修正课题报告。希望通过该课题研究，为研发型生物技术公司制定发展策略提供帮助，为有关部门完善政策提供支撑。欢迎提出相关意见和建议，请发送邮件至：kleeping@163.com，wangxuegong@vip.sina.com 一研究背景 在国家鼓励创新的大背景下，我国医药创新步入了快车道。随着作为产业主体的化学仿制药面临持续降价和增长放缓，我们寄希望创新药成为驱动行业增长的主要动力。 过去5-10年良好的医药创新环境，促使研发型生物技术公司（Biotech公司）的数量、在研创新药的数量都呈现爆发式增长；全国从事创新药研发的Startup公司超过1000家，进入临床阶段的新药数量（按照新分子）超过1000个。 随着国内进入临床Ⅱ/Ⅲ期、申报上市、获批上市的创新药日渐增多，一大批Biotech公司正在步入研发收获期。“十三五”期间国产新药累计获批47个，2021年截至目前已有近30个新药获批上市，到2025年预计将有200个以上新药申报NDA/BLA。 获批上市的新药能否顺利实现商业化价值，这批Biotech公司能否成功转型为Biopharma公司，实现创新收益驱动发展的良性循环，不仅关系企业生存发展，更影响着整个医药行业的转型升级，也关乎资本市场的投资信心。 二国外经验 从美国经验看，在MNCs主导的美国市场，Biotech公司数量众多，三分之二以上进入临床研究的新药是由小企业开发，早期研究项目小型企业占有更大的比例。 根据统计，美国2000年以后新成立的Biotech公司有13000多家。截至目前，有20%的公司被并购，12%的公司终止退出，69%的企业仍处于运营状态，其中只有310家企业有获批和商业化运作的产品。 因此，被大型制药企业并购是Biotech公司实现价值的最重要出路，除此以外，仍有大量公司以各种形态独立运行和发展。 真正发展壮大成为Big Pharma的Biotech公司屈指可数，较为典型的是吉利德（1987年成立）和再生元（1988年成立）。 三成功转型的标志和案例 Biotech公司商业化转型是个渐进的过程，重要里程碑包括：1）有新药获批上市；2）新药达到令人满意的销售额；3）更多的产品上市，获得的收益足以支撑后续产品开发投入；4）公司实现持续财务盈利并达到较好的资本回报率。伴随公司转型是企业相应管理体系、管理能力的建立，特别是生产、销售组织的建立。 我们认为贝达药业是迄今国内创新药Biotech公司商业化转型最成功的案例，1）销售持续增长和连续多年盈利；2）埃克替尼研发投入很快全部收回；3）依靠创新药收益支撑后续产品开发，已实现第二个新药的上市。但贝达公司的成功现今很难复制，a）埃克替尼相对小的研发投入；b）良好的市场窗口期；c）国家政策支持力度大；d）成功的销售组织和策略。 百济、信达、再鼎、和黄等企业在商业化转型方面也迈出了关键步伐，都有两个以上新药获批上市，并已形成了10亿+的年销售收入（再鼎预计2021年可达到），但尚未实现盈利且仍需要通过持续融资来支撑后续产品开发。 四影响Biotech公司商业化转型的外部因素 医药政策环境、市场环境和良好创新生态对Biotech公司商业化转型至关重要。今后一段时期，影响Biotech公司商业化转型的关键外部因素如下： 1）新药审评审批政策与技术审评效率：审评机构对创新技术的风险评估能力；审评力量和执行效率；审评标准调整等。 2）医保准入条件与支付政策：国家医保谈判主导的创新药价格形成机制；DRGs和DIP支付政策；潜在的生物类似药集采等。 3）医疗机构准入和临床使用政策：新药复杂的进院程序，漫长的市场渗透期；以基本药物为导向的合理用药政策；肿瘤药分级管理政策等。 4）创新药市场竞争强度：同靶点药物数量多，很多创新药陷入强竞争态势；在医保谈判和市场竞争中产生价格战；来自进口新药的竞争。 5）资本市场政策稳定性和融资环境：科创板准入门槛变化；高估值体系能否持续；一级市场的资金供给能力。 五商业化转型对企业能力的要求 Biotech公司能否成功实现商业化转型，对自身条件和能力有很高的要求，尤其以下几个方面： 1）产品临床价值和差异化：产品管线应具有一定厚度，单一产品很难支撑公司发展；核心产品具备10亿+销售潜力；产品差异化，避免在医保谈判和市场竞争中陷入价格战。 2）能否在国际市场兑现创新药价值：基于现有的医保谈判、临床使用政策和市场环境，对多数的Biotech公司，单纯的本土市场较难收回创新药开发成本和支撑公司持续投入；能走出来的是具有国际化能力、能在国际市场兑现部分创新药价值的企业，该等企业在产品立项、研发标准、研发进度等方面都应立足国际市场要求。 3）创始人的企业家素质和管理体系：研发背景的创始人需要转型成为更加全面的企业家；公司需要随着产品研发进程，提前招募并逐步壮大生产、质量、销售等团队，并随着组织的发展壮大，建立与之相匹配的管理体系和能力。 4）公司持续融资能力：新药研发成本持续上升，以及产品获批后短期内收益有限，对公司资金储备和持续融资能力提出了高要求，有条件的企业实现IPO之后仍需要采取多地上市等方式拓宽融资渠道。 5）市场准入管理能力：产品注册上市、医保目录、医疗机构等环节都涉及产品准入，提高准入效率有助于尽早实现产品商业价值。 6）产业化和生产制造能力：无论采取自建产能还是委托CDMO加工产品，均需要良好的生产、质量管理和有效的成本控制，特别是对于一些强竞争性品种。 7）销售模式选择和商业化推广策略：需根据产品特点和公司战略，采取适宜的销售模式和销售策略，形成良好的学术推广能力。 8）公司BD和资源整合能力：公司需要对接和整合国内外产品、技术、市场资源，与合作伙伴探讨各种形式的战略合作。 六关于生产组织方式 MAH制度为Biotech公司生产组织提供了选项，企业可以自建生产设施或委托CDMO公司代工。从行业情况看，由于生产组织的复杂性和用量小，API基本都采取外包的方式；在制剂方面，产品商业化阶段自建产能的偏多，考虑长期委托CDMO代工的企业少。一些委托CDMO制备临床样品的Biotech公司，有将产品转移到自建场地的计划。 选择自建生产设施主要考虑：1）产品供应和产品质量自主可控；2）产品达产后综合成本比较低；3）可以持续改进质量、降低成本；4）产能建设可获得地方政府投资补贴及政策支持。此外，在大分子药物领域，高质量的CDMO选择性有限、报价偏高，降成本空间小，而自建CMC体系可以实现对工艺研究、工艺放大等方面的掌控，项目执行更有效率。 选择委托CDMO代工的主要考虑：1）减少固定资产投入；2）公司缺乏具有生产管理经验的团队和技术实力；3）生产规模较小，委托CDMO更为经济；4）需要特殊条件的生产设施；5）保持战略调整的灵活性。 折衷的做法是自建产能和委托CDMO代工相结合，部分生产委托CDMO开展，自建一定规模的产能，以持续开展工艺技术研究，保证供应安全，并满足临床样品制备、赠药等小规模生产需求。 七关于销售组织方式 鉴于中国医药市场的复杂性，产品获批上市后的销售组织对Biotech公司是个很大的挑战，特别是对于海归和研发背景的创始人而言，能否“接地气”很重要。很多Biotech公司要直面销售体系成熟、生产同类产品的大型制药公司的竞争。 一般而言，Biotech公司会在产品上市前12-18个月开始建立营销部门，着眼未来学术推广的需要，营销人员可提前参与临床研究过程并和医疗机构、临床PI建立合作关系，以缩短未来市场导入期。 创新药的销售需举全公司之力，要求公司管理层、研发、注册、营销和销售部门密切协作，在适应症布局、临床方案设计、临床机构选择、PI关系、学术推广、产品销售等各个方面系统推进。 在销售组织方面，Biotech公司可以选择：1）自建销售团队；2）委托CSO公司代理销售；3）与大型制药企业合作销售；4）根据管线中不同产品特点选择各种销售模式的组合。目前国内已有产品上市的Biotech公司主要选择自建销售团队，和大型制药企业合作销售的案例逐步增多。 自建销售团队的Biotech公司基本都是引进MNCs的团队，目的是借鉴MNCs在新药临床推广方面的经验。该模式但也反映出一些问题：销售成本高；对于一些强竞争性的品种，很难以低成本覆盖市场；国内Biotech公司的条件和产品属性也注定了不宜照搬MNCs的做法。 国内目前缺少专业化、学术推广能力强、满足管理合规要求的CSO公司，也是Biotech公司较少委托CSO公司代理销售产品的一个原因。 委托CSO公司代理销售或与大型企业合作销售可以借助较成熟的销售体系，需要管控的风险是：合作双方对产品的理解容易存在差异，缺乏关于市场的长期规划和布局，Biotech公司内部体系能否与合作方充分融合。 综合来看，Biotech公司应根据公司战略、产品属性、产品市场竞争情况等因素选择合适的销售组织方式。产品管线丰富、产品创新型强的企业应围绕核心产品自建团队，在细分市场上探讨与CSO/其它制药企业合作，产品市场推广上应当“学术推广+市场准入+客情管理”相结合。 八关于创新药发展格局的分析预判 国内上千家Biotech公司未来发展方向将出现分化，可能的走向：1）发展成为可持续、有研产销和商业化运作的制药公司（Biopharma）；2）公司整体转让给国内外大型制药公司；3）与其他研发型生物技术公司整合，提高生存能力；4）通过转让产品权益维持运营；5）业务转型成为专业化技术服务公司；6）终止运作退出市场。 在当前条件下，像美国一样由大型制药公司大量并购整合Biotech公司的土壤还不具备，主要原因是：1）大型公司还不够大、不够强；2）两个体系的估值存在鸿沟；3）Biotech公司独立发展的意愿强烈。但随着创新药风险的不断产生，国内创新药市场空间受到制约，预计数年内由金融资本驱动的Biotech公司之间的并购整合会很多，大型制药公司与Biotech公司互相渗透、融合发展的步伐会逐步加快。 基于我国现有的政策环境和市场环境，对多数的Biotech公司，单纯的本土市场较难收回产品开发投入和支撑Biotech公司的高成本运营。以一个中等规模的Biotech公司每年5亿元以上的研发投入计，预计需要20亿元以上的销售收入才能支撑该等投入规模。因此，即使有产品获批上市，大多数Biotech公司短期内难以实现盈利，即便是已完成IPO的企业。 5-10年内，预计国内上千家的研发型生物技术公司中，成功实现商业化转型、发展成为Biopharma公司会是个较小比例，调研中多数观点认为将不到总数的10%。更多的企业走向整合退出、转型发展等出路。 有希望转型成功的企业具有的特质：充分协同并在细分领域有竞争力的产品管线，良好的组织和管理体系，具有国际化能力，在国际市场通过license out等方式兑现部分创新药价值。 建议Biotech公司在发展中加强和国内大型制药企业的合作，从合作开发市场、产品技术许可到资本层面合作，充分对接资源和能力，减少创新资源的浪费。 建议进一步完善国家创新支持政策，1）提高技术审评能力，健全风险责任机制；2）优化药物临床研究管理流程，缩短各类准备时间；3）完善国家医保谈判机制，给予新上市的创新药一定的价格空间和成长时间；4）建立可持续的商业保险体系，创新保险支付方式。 欢迎参与基于本课题研究的调查问卷。

‍ ‍六年前，「722惨案」发生时，很少人明确知道医药行业走向柳暗花明的「又一村」具体在哪儿。 躺平在过去的老医药人，哀嚎遍野，最终不得不接受政策的宣判。经过44号文的奠基，绝望的新医药人也逐渐看到了曙光。 创新药审批环境的改善，叠加资本市场给生物医药「量身定制」的开放环境，生物医药行业迅速成为动荡大环境下的「宠儿」。素来敏锐的资金骤然涌入，希望一展宏图，然而对于存在高技术壁垒又封闭的生物医药行业，他们显得有点无计可施，原本的「聪明资金」变得不太聪明。 起初多数机构并没有挑选潜力项目的能力，又想瓜分创新药发展的红利，于是他们只能选择跟投。有投资人曾向E药经理人坦承机构间的绑定关系，并表达了LP（有限合伙人，给机构出钱的人）对热门靶点的强诉求。 多重因素之下，狂欢下的中国创新药创制走向了畸形发展，也被大家定义为「内卷」。所谓的「内卷」主要表现在热门靶点扎堆、大量me-too药重复申报、投资泡沫巨大。 最令人唏嘘的是PD-1，作为中国医药创新的里程碑药物，乃至全球都是一个分界线的药物，中国的Biotech（百济、信达、君实）借其走向舞台中央，本土的Big pharma（恒瑞）借其加速创新转型。但如今PD-1却成为同质化的代名词。 现在抨击同质化已然成为一种「潮流」，几乎所有人都在呼吁First-in-class（FIC），但似乎又看不到行动，产业陷入相互谴责的「死循环」。 百济神州总裁吴晓滨曾对E药经理人表示，现在没有First-in-class药物都不敢跟同行交流。可是，扪心自问那些口口声声喊着的不做Me-too药，只做「FIC」和「BIC」（Best-in-class），有几个是真正的FIC药，有几个是真正的BIC药。 中国创新药创制的困境只是因为造不出First-in-class吗？真正的困境究竟是什么？政府、企业、资本究竟如何看待这种「内卷」？到底要不要做FIC？现阶段Me-too药不能做了吗？怎么做源头创新？ 01 产业面面观 中国创新药的真正发展才三四年，放在行业生命周期论上来说，正处于朝气蓬勃的成长期，却被认为陷入了严重的内卷，没有源创创新。 高校「不自信」，科学家「妥协」，企业家「自我欺骗」，投资人「自我麻木」，监管「犹豫」，CXO「漠然」……产业链条每个环节都有自己的考虑，这些考虑导致链条无法打通，创新成果转化难以落地，同质化显而易见，源头创新“雪里埋”。 高校和科研机构处于创新药产业链的最顶端，在国外，经常成为源头创新的供给站。而在国内，高校的创新转化落地不畅已经是老生常谈的问题。众所周知，中国的源头创新本就与西方国家存在差距，然而仅存少数的源头创新项目，还要面临落地阻碍，简直“雪上加霜”。 “我们发现了第三代小核酸体内的吸收机制，使得小核酸药有可能成为和小分子药、抗体药三足鼎立的第三大类药。十多年来，我们一直像疯了似的向大家推销，但收效甚微。反而是去年mRNA疫苗出来后，骤然间，无论是投资界还是工业界都对我们感兴趣了。”南京大学生命科学学院院长张辰宇描述着自己的亲身经历。 困境之下，高校转化走向了折中的方式。 据浙江大学药学院院长顾臻介绍，撇开与西方国家的差距，高校里还存在「创新跟转化两张皮」的现象，简单说就是一些教授书架上发表的文章跟货架上最后卖的东西有时候并不一致，或者说货架上卖的东西相对比较容易。机构不投，企业也很少跟高校合作，这是常态。 其二，行业的开拓者也越来越少，科学家到创业后期不是妥协就是被边缘化，无法决定研发管线的走向。 业内一位专注源头创新的科学家在接受E药经理人专访时曾表示：同质化的根源很大原因在于国内仅有1%的投资机构真正有能力并愿意去投真正的源头创新，因此初创企业为获得融资妥协去兼做Me-too药几乎是必选之路。 一位MNC中国研究院院长认为，还有一个重要内因是科学家身份的转变。“现在的科学家大部分都是像我这样的“民工”，为了活下去，所以整天想着怎么发文章，怎么申请基金，怎么当院士。”不管是中国、美国，还是欧洲，都应该投入更多的资金到基础研究上去，鼓励大家做开创性研究，然后才能找到新的靶点。 不过，真正的科学永不止步，越来越多的科学家开始参与到基础研究转化的过程中。 近日，王晓东院士创立的维泰瑞隆首个产品——RIP1抑制剂，临床实验申请获得NMPA受理。维泰瑞隆于2018年成立，聚焦于神经退行性疾病和炎症性疾病，主要基于王晓东实验室在细胞凋亡机制方面的基础研究，以及王晓东和张志远实验室在研发针对细胞凋亡机制的小分子药物的能力。 其三，企业家们的“自我欺骗”想象弥漫了整个行业。 “整个中国生物医药的发展中，每个人都认为自己是Me-better，而不是Me-too。”中国工程院院士田志刚直言。 众所周知，衡量是否为Me-better的金标准是头对头试验。每一个Me-too药出来时，新药创制人会为每一个“新药”贴上属于他们的独特标签，以区别于已上市新药，而不会选择做头对头。所以，在中国Me-better是“说”出来的，很难走出国门。 有时E药经理人向那些同质化药物的受访者，是否准备做头对头时？得到的几乎都是否定答案，原因大多出于对成本的考量。对于同质化严重的产品，譬如PD-1，E药经理人曾问一家新锐药企是否准备停下来时，对方的回答是“已经停不下来了！”这个潜台词意味着虽然之后会面临激烈的竞争，但上市之后的获益折现仍大于暂停研发的投入成本。 其四，资本被认为是同质化最主要的幕后推手，向来敏锐的投资人，不管基于客观原因还是主观原因，都显得有点在“自我麻木”。 对于火爆的靶点，投资机构间抢项目是必然的。“有些机构为了抢项目尽调都没有做充分就匆忙加入，这是之前都没有过的，”有投资者直言。而且这一次，不管是否真正是为了满足未被满足的临床需求，反正只要披着“创新”的外衣，就能吸引注意。 同时，资本雄厚、周期较长的基金对创新药企，尤其是位于头部创新公司的估值方式在悄然发生转变。这种转变的基础是，投资人坚信10年后医药行业排名前20的公司，必须有现在创新药企的一席乃至多席。所以，哪怕用二级市场的估值方式，去完成一级市场的投资，投资人也会选择“下重注”。 其五，对于泛滥的同质化，监管层的态度是很为难的。 曾有一位药品审评审批人士向E药经理人表示，企业扎堆同一靶点的药，国家是乐见其成的，因为做的越多越能提早将那一类药品推到类似仿制药阶段，一方面可以降低政府支出成本，另一方面可以提高患者对药品的可及性。尤其在有限的医保条件下，越来越多的新药获批，医保谈判时可议价的空间就越大。 其六，作为创新药产业链“卖水人”的CXO并不会具备阻止同质化的作用，甚至是一个分子改来改去卖给不同公司，只要有公司提出需求 。 02 如何看待“内卷” 几乎所有站在细分领域的头部公司都对内卷表示了开放的态度。 百济神州总裁吴晓滨认为，中国正处于创新药的开端，是必须经历的过程，不管是Me-too还是Fast-follow，都大幅度解决了患者用药的问题。第二，竞争是好事情。80年代初，中国家电行业重复建设、内卷比现在严重得多，但在竞争过程中锻炼出了一批非常优秀的企业，现在全球的家电冰箱、电视机、洗衣机市场份额超过50%的都是中国企业。 “对于头部企业来说，正是因为有竞争，不管是良性竞争还是恶性竞争，我们每天都如芒在背、坐立不安，想着以更快的速度、更高质量的产品推广到临床，到上市。”艾博生物创始人英博说道。 英博还表示，mRNA或者说核酸药跟其他领域稍有不同，平台打扎实，产品是随之而来的，最后可能形成“winner take all”（赢家通吃）的局面。不过，在英博看来，自己所在的mRNA领域还远远没有形成内卷的地步，即便形成内卷，内卷之后的重组和整合，会让头部企业有更多机会去整合市场上剩余的资源。 对于投资人来说，内卷则意味着更高的风险。 “泡沫也好，内卷也罢，这是事物发展的必要阶段。无论再怎么提醒，有些钱还是会砸下去，有些创业冲动力还是扼杀不了，我觉得每个创业者都不会觉得自己会是失败的那一个。”华盖资本创始人许小林直言。 国投创新医药健康团队联席负责 人 肖治则认为，当出现十个同质化产品的时候，投资人会冷静下来去重新判断，寻找新的方向。但License-in模式用十个人、用二十个人的小团队，引进几个产品，一下子冲到资本市场上，吸引大量的资金，但团队是否能够踏踏实实地做事情还有待观察，这对产业影响很大。 关键还是监管层如何看待内卷。 一位曾担任新药评审委员会的专家表示，所有领域要想快速往前发展一定要有泡沫，但泡沫必须有一个限度。一旦泡沫破了，当资本离开的时候将是中国整个生物医药领域的悲哀。 前述专家认为， 现在泡沫还在积聚期。 但如果仍以这种状态往前，三年后将会有一场灾难，现在香港18A已经有一半以上企业跌破发行。那《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则（征求意见稿）》会戳破泡沫吗？“看谁来操作。” 03 Me-too还是First-in-class？ 产业界对Me-too和First-in-class的争论非常激烈，但总结下来观点大体一致：两者之间，并不是FlC代替me too的简单问题。现阶段需要开始做First-in-class，但Me-too同样重要。产业反对的并不是Me-too药物，而是We-too药物。 国内知名小核酸专家梁子才就表示， 现阶段，做FIC已经成为一个现实可能性。过去落后50年、70年的时候，谈源头创新，实际上是‘水中捞月’。 现在有部分人可以考虑去做源头创新了。他还认为，源头创新是中国在这个阶段必须要形成的一个基本生存能力，但是不是能成为趋势，跟指挥棒有关，比如国家对重大专项的指标，资金对企业的考核指标，高校对教授的考核指标。 田志刚院士也认为，现在是时候了，中国需要去强调research（基础研究），research有两个标志： 一是团队，并不是一两个人做就变成了真正的research，特别是面向未来做免疫治疗；二是团队需要坚守，需要有长期的积累，从这个意义上可能目前对研究是个巨大的挑战。 但并非所有人都要去做FIC药物。CDE前首席科学家何如意认为，中国新药研发只是最近几年有了快速增长，但还处于早期不是那么成熟的阶段。药检制度的改革引领了新药研发，但市场准入还尚未跟上，所以真正的源头创新并没有得到该有的回报。因为源头创新风险太高，风投不愿意投，美国也一样。所以现阶段，要求所有企业都去做源头创新是不现实的，做Fast-follow也非常有意义，中国也缺这样的药，如PD-1年治疗费用一两万元就能满足临床急需。 中国工程院院士刘昌孝也指出，美国每年批准上市的品种90％以上也是Me-too，关键是“如何引导，如何做”的问题。 04 源头创新的条件 每一个FIC的形成都有其先决条件。 譬如PD-1的发现，实际上是从免疫学概念的巨大突破开始，使人们对肿瘤的认识从原来直接靶向肿瘤，变成了靶向免疫细胞和肿瘤的相互作用。在概念突破下，发现免疫细胞和肿瘤之间相互识别的若干靶点，从靶点发现到有治疗前景还要经过漫长的过程。 “谁也没有能力把某一个具体的环节做到极致，大家可能要在链条的各环节做到极致，最后合力才能做成一件事情。”田志刚院士谈到如何做源头创新时表示。 而概念上的突破需要基础研究。张礼和院士表示：如果不支持基础科学，中国在医药上永远会是Me-too。 究其根源还得是政策先行。中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖表示，科学家如果没有政策的引领，生活是很苦的，我们要做一些真正道路性的、具有前瞻性的政策，让科学家发挥出好的潜力和才智。 有了基础研究，在考虑新药商业模式时，同写意新药英才俱乐部荣誉理事长朱迅认为还有三点需要得到保障： 其一是科学的、规范的、透明的监管体系，没有这样的监管体系不可能有源头创新。 我个人认为法规这部分已经基本接轨了，但是执法、司法和普法不到位，就像红绿灯在那儿了，斑马线也在那儿了，大家不遵守，而且最主要不遵守的人得不到惩罚。“就应该用PD-1开刀，可以先砍地松一点，低于50位以后的全给撤回，不拿出‘722’的气魄这个风气扭转不过来。” 其二，一定是有严格的知识产权保护体系，不仅仅是专利问题，也包括数据保护，包括后续的专利验证。 没有这套体系，知识成果很容易被窃取，没有人会愿意投资。“现阶段中国对知识产权的保护严重不足，中国的专利已经连续多少年全球第一了？但总结数据来看，我们中国在医药领域专利的转化率还不如一个斯坦福。” 其三是有适当的新药支付体系。 拿美国来说，美国制药的TOP10企业60%~70%都不是美国本土企业，正是因为他有适当的支付体系，全球的创新药才往美国聚集。如果没有这个支付体系，在未来相当长的一段时间，中国的First-in-class、Best-in-class不可能兴起。美国人均医疗费用已经1万美元了，我们才480美元，所以国家下一步最主要是放开商业医保。 （注：本文内容参考同写意在苏州举办的第三届全球生物医药前沿技术大会会议内容）