100 项与 mRNA RiboTherapeutics, Inc. 相关的临床结果
0 项与 mRNA RiboTherapeutics, Inc. 相关的专利(医药)
导读新晋诺奖得主卡里科将自己的科研生涯奉献给了mRNA技术,并且将这一技术专利留在了宾大。十几年来,这项技术专利几乎无人问津,连带卡里科和她的mRNA研究也在宾大备受冷眼。可自2019年新冠疫情爆发后,mRNA技术专利却成为了宾大的一支“热门股”,给宾大在短时期带来了远超其他高校的专利收入。宾大的工作人员也透露,“这是一个巨额数字”。目前,已知的数字是仅凭这一个专利至少有超过10亿美元的收益。01“这是一个巨额数字”10月2日,卡里科和魏斯曼获奖消息公布后,mRNA技术瞬间再次引爆整个生物医学圈。疫情期间,mRNA技术被广泛应用于新冠疫苗,并创造出巨额收益。截止今年3月份,Moderna和BioNTech的新冠疫苗销售总额高达735亿美元,两家公司可以说凭借新冠疫苗产品一跃成为医药界的奇迹。而他们背后实际上还有一个“隐形赢家”,那就是宾夕法尼亚大学。对于宾大在两家公司收入中所获得的份额,宾大的高级执行副总裁Craig R. Carnaroli透露,“这是一个巨额数字”。宾大之所以能够获利,离不开研制疫苗所需的mRNA技术专利。当年卡里科和魏斯曼将技术专利留在了宾大,十几年沉淀后,这支“绩优股”在新冠爆发后一路飙红,给宾大带来了巨额收益,甚至有媒体表示:“这是大学历史上在短期内获得的最高专利收入之一。”美国大学技术转让经理协会(AUTM)曾经对12所顶尖大学做了一项调查,数据显示,宾大在2022财年有近13亿美元的许可收入,其中有很大一部分都来自于mRNA技术,尽管数额保密,但我们仍然可以从一些细节佐证。Moderna每个季度都会报告专利费用,从2022年年初到今年3月底,Moderna向mRNA技术专利委托公司付款8.48亿美元。宾大的财报也足以论证:2020财年,宾大的总专利费用仅为3000万美元,可到了2021财年,这个数字飙升到了3.1亿美元,足足涨了10倍不止。2022年还更高一些。宾大历年专利收入对比未来宾大将利用这笔收益扩大科学和医学研究。Carnaroli提到,宾大将花费3.5亿美元在新建筑的顶部增加七层实验室。此外,宾大还在考虑扩建并对大卫·里滕豪斯实验室进行“大规模翻新”。不过,宾大的mRNA专利将于2027年5月到期,到期之后专利是否还能够收取专利费尚还未定,再加上新冠疫情在全球范围内已逐渐平息,未来mRNA技术还能够给宾大带来多少效益就很难评价。Carnaroli也认为,这样的巨额利润可能只是“短暂的”。02错综复杂的mRNA技术专利为什么mRNA技术最终花落宾大?这离不开卡里科和魏斯曼的功劳。事实上,自上世纪90年代以来,许多科学家投入了mRNA研究之中。然而,直到2005年,宾大的卡里科和魏斯曼才发表了关于mRNA技术的研究成果,这篇论文被认为“对mRNA治疗方法具有重要意义”。2010年,宾大将mRNA技术专利独家授权给了一家名为mRNA RiboTherapeutics的公司,随后该公司将专利再许可给其附属公司Cellscript LLC,2017年,正式签署协议。疫情期间,CellScript将mRNA技术的专利使用许可给了Moderna和BioNTech。每个季度Moderna都会在财报中报告销售额以及向Cellscript支付专利费。从2022年初到3月31日,共计支付8.48亿美元,占每季度疫苗销售额的3.5%。去年的第一季度,这个比例更是高达5%;如果BioNTech与Cellscript有相同的条款,那么Cellscript拿到了18.2亿美元的专利费用。专家表示,Cellscript向宾大支付的专利费用可能不到mRNA技术专利费用的一半,不过这笔数字仍然十分可观。03冷门研究与残酷的科研内卷或许很多人会因宾大对卡里科待遇的反差而给宾大贴上一系列负面标签。事实上,卡里科和mRNA研究的遭遇,只不过是美国科研内卷和制度异化的一个缩影。换成其他青椒,也就有类似的情况出现。美国生物医学学术界目前普遍奉行overhead制度,简单来说就是要求实验室负责人从美国国立卫生研究院(NIH)或其他机构申请研究经费来支付实验室运行的几乎所有费用,并且学校内场地和设施也只是租赁给实验室。一旦经费来源有了缺口,即便实验室的负责人已经取得了终身教职的职务,可能也要迎来关闭实验室的风险。这种制度固然会加大实验研究的竞争力,但实际上造成的负面影响也显而易见。目前来看,基础医学领域研究的“马太效应”正在发挥影响:热门研究筹募到的资金越来越多,做出的研究成果也愈多,而冷门研究可能无人问津,甚至被迫喊停。卡里科就是其中的受害者。当mRNA领域还是冷门研究时,她在宾大的科研生存空间不断受到挤压,不仅被降薪降职,甚至几次差点被扫地出门。可冷门研究的贡献就一定少吗?恐怕不见得。mRNA技术应用到疫苗领域,在新冠期间拯救了数百万人的生命,还让卡里科拿到了诺奖。如今,许多基础科学研究的生存环境正在压缩,难以获得直接产出的研究很难得到投资方的青睐,而这些研究却可能起到“奠基石”的作用。所以,与其说这是卡里科和宾大的矛盾,不如说是冷门研究和科研内卷的矛盾。参考资料1、Research behind COVID-19 vaccines reaps close to $1 billion in royalties for Penn.the philadelphia inquirer.2、A network analysis of COVID-19 mRNA vaccine patents.nature biotechnology.3、Philly scientist behind COVID vaccine tech was demoted by UPenn, yet she persisted.billypenn at whyy.4、今年的医学诺奖被质疑,你觉得实至名归吗?.返朴.识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
疫苗接种是保护全球数十亿人的最有效、最具成本效益的方式,为全球健康做出了巨大贡献。据世卫组织称,免疫意识和政府举措每年帮助预防 200 万至 300 万人死亡。根据各个国家报告的数据,世卫组织估计,2021 年全球疫苗市场针对 47 种疫苗、有 94 家制造商中提供了大约 160 亿剂疫苗(高于 2019 年的 58 亿),包括 COVID 疫苗,价值 1,410 亿美元(高于 2019 年的 380 亿美元)。这一数字占医药市场的 10%(高于 2019 年的 4%)。 用于病毒和细菌蛋白亚单位疫苗纯化的方法之前已有描述。多年来,疫苗开发技术有了显著改进,从最早开发为减毒活或灭活病原体的疫苗到新菌株和新系统的工程化。基于植物或昆虫幼虫的系统作为替代性低成本平台出现。为了开发针对新出现的 COVID-19 大流行的候选疫苗,已经开发了两种新型平台,即基于 mRNA 的疫苗和基于病毒载体的疫苗。由于其方法论的快速进步而率先进入市场。 下游纯化:挑战与机遇 每种疫苗都有其独特的生产过程。从基于细菌的疫苗生产到基于病毒的疫苗生产(图 1),下游工艺是疫苗生产中最复杂、要求最高的环节。 图 1:疫苗生产示意图 如图 2A 所示,下游工艺旨在消除来自宿主细胞或培养基的污染物,通过实施多单元操作(例如柱层析、超滤( UF)和洗滤(DF)等(图2B)。 图 2:下游纯化示意图 疫苗行业显然需要并渴望变革和创新。这是由市场需求增加、产品短缺、监管要求增加、对产品可重复性、流程简化以及协调的需求、以及满足不断变化的传染病格局所推动的。该行业一直面临着在尽快到达临床的同时、产生投资回报的压力。对于老一代产品,还存在确保产品质量和供应的压力,同时还需克服设施、设备和遗留工艺老化带来的挑战。 纯化技术和分析的进步 如图 3 所示,下游技术进步由多种因素驱动,例如: 相关行业的技术进步激发了生物工艺新技术的发展。提高分析工具的灵敏度。来自学术界的创新思想。来自提高表达水平的压力。对更高产量的需求。增加去除杂质的监管要求。 这些需求为供应商和实验室提出创新解决方案来应对下游挑战创造了巨大机会。多年来,供应商和疫苗制造商共同努力开发生物工艺新技术和解决方案,例如共同开发无菌填充床层析系统以及用于纯化不可除菌的病毒疫苗的一次性全封闭系统。 图 3:纯化技术发展的主要驱动力 在疫苗工艺开发中实施新的纯化技术 过去三十年纯化技术和分析工具的发展和突破使疫苗行业受益。例如,高通量工艺开发和分析工具的可用性加速了疫苗工艺开发,并有助于缩短工艺开发周期时间,从而加快概念的临床验证并缩短上市时间。将一次性技术引入生物工艺简化了新生产线和设施的建立,增加了疫苗工艺开发和生产的灵活性。连续生产在疫苗生产中的新兴概念和应用将进一步有助于降低商品成本和资本支出,同时由于稳态运行而确保产品质量始终如一。 之前曾报道过使用高通量液体处理系统进行纯化开发可显著节省时间。结果表明,虽然在传统方法下完成 24 种填料筛选研究需要大约两个月的时间,但使用高通量液体处理系统仅需八天。此外,一次性技术的应用被发现产生了显著的经济效益,例如与传统的硬管道设施相比,资本成本降低了高达 40%,同时,通过缩短进入临床的时间而节省资金。 实施最先进的分析工具,以支持疫苗开发 新疫苗的开发高度依赖于其设计和评估分析方法的可用性。如表 2 所示,过去三十年分析技术取得的重大进步,改进了疫苗开发的测试范式,同时也支持现有的疫苗生产和质量控制。 表 2:疫苗开发中使用的先进分析方法总结。 mRNA 提供新疫苗的潜力 世界上第一个基于 mRNA 的 COVID-19 疫苗的迅速交付使 mRNA 技术的前景成为人们关注的焦点。如表 3 所示,与传统疫苗不同,基于 mRNA 的疫苗(例如辉瑞和 Moderna COVID-19 疫苗)为人类细胞提供了制造触发免疫反应的蛋白质的蓝本。mRNA 的生产与序列无关,这使其对不同的病原体具有高度适应性。 表 3:传统疫苗与基于 mRNA 的疫苗的比较 与传统疫苗相比,mRNA 最重要的优势之一是其生产相对简单,且与序列无关,从上游工艺(包括 mRNA 的酶促生成)和下游工艺(包括纯化 mRNA 产品所需的多单元操作)到脂质纳米颗粒 (LNP) 制剂和灌装/完成步骤。 由于缺乏成熟且具有成本效益的工艺,下游工艺以及灌装/完成仍然是 mRNA 疫苗生产的主要瓶颈。尽管行业在努力开发获得高纯度产品的方法,但大多数方法都与传统的沉淀或核酸酶消化技术相结合。此外,大多数方法都不具有成本效益。具有成本效益的替代技术,例如单程切向流过滤 (SPTFF) 或水性两相系统 (ATPS),可以在连续模式下应用,可能会缩短工艺时间,提高生产灵活性,同时降低成本,并保持质量。此外,新的层析操作模式,例如复合模式层析,可以克服对多个 mRNA 纯化步骤的需求。 结论 多年来,纯化技术取得了重大进展,推动了更高产量和更高质量的产品。然而,疫苗和生物行业仍然面临着降低成本、提高质量和产量以及提供解决方案、以满足未满足的医疗需求的压力。本文展示了疫苗纯化方法创新的好处及其影响。这项工作将需要继续强化整个产品开发过程,特别是下游纯化以及引入 mRNA 等新方法引起的复兴。 原文:T. D’Amore, Y. Yang, A Brief Overview Of Vaccine Purification Technologies And Analytical Tools. Bioprocess Online, 2023.
当mRNA巨头凭借新冠快速完成原始积累后,加速扩张步伐,过得风生水起时,国内的mRNA新秀们如何了?首先是热度明显降低,“以前是‘流量包’,现在大家都不会主动提起”。其次是融资额和估值的显著下降,甚至很多企业融完上一轮,新一轮总也谈不拢。3月20日,BioNTech宣布与OncoC4达成合作协议,引进后者的新一代CTLA-4抗体ONC-392。根据协议,BioNTech将支付2亿美元预付款,以及里程碑金额和双位数比例的销售分成。在符合交割条件及监管审批的情况下,双方预计将于2023年上半年完成交易。ONC-392计划在2023年启动临床Ⅲ期试验。该合作值得关注的A面是,凭借新冠快速完成原始积累的mRNA巨头,在商业化大获成功后所做的外延布局,展示着BioNTech从Biotech走向Biopharma,并做大做强的路径。B面是OncoC4这家致力于做原始创新的Biotech。由著名华人免疫学家刘阳和美国医学与生物工程院院士郑盼联合创立。OncoC4的前身OncoImmune(昂科免疫)在2020年11月被跨国药企默沙东全资收购,交易的首付款达4.25亿美元。连续两项高额首付款交易,在国内做原始创新的Biotech中无出其右。另引发思考的是,当mRNA巨头在完成原始积累,活得风生水起时,国内的mRNA新秀们如何了?“买方”BioNTech意欲何为?从合作产品——新一代CTLA-4抗体来推敲,CTLA-4是免疫检查点抑制剂的重要靶点之一,是目前肿瘤靶向免疫治疗的热点及方向。而在疫情之下成为全球顶流的BioNTech,正在大力进军肿瘤领域。不用意外,这就是BioNTech的初心,它也不是在疫情之下崛起的新生代,而是有了十几年mRNA技术经验积累的先锋。疫情以来,短短几年,BioNTech员工数量从几百变成几千,高增长的营收使其与MNC比肩,还被外媒Fierce pharma评选成为了“2021年最具生产力的生物制药公司”,mRNA技术路线也成了众多企业想“蹭一蹭”“沾一沾”的热门领域。BioNTech与另一顶流Moderna带给业界的巨大冲击与影响,或在多年以后,每每回想起这场大流行,必会拿出来说一说。从2022年到2023年,随着疫情过去,BioNTech逐步寻求外部投资,加大外延布局,加速研发,拓宽产品管线,提升生产效率,极力构建“下一城”。而基于mRNA平台的癌症产品研发,一直是BioNTech的研发重心。BioNTech一直以来的目标是成为“21世纪免疫疗法巨头”,定位是开发针对肿瘤以及其他重大疾病的新型疗法,旗下有四种不同的药物类别(mRNA、抗体、小分子和细胞疗法)。此次新冠疫苗基于的mRNA技术最早并非用于预防病毒感染,而是治疗癌症。定位清晰的同时,BioNTech有着较强大的生物信息学和免疫学团队,具备强竞争力的抗原设计能力,针对肿瘤治疗已建立起了多个技术平台。有技术,有积累,或并不愁新的出路在哪。 在2023年摩根大通医疗保健会议上,BioNTech向外界透露的信号是,在世界多地持续建厂扩大mRNA疫苗产能的同时,会将大量资源转移到其余业务,尤其是不断增长的肿瘤学产品管线。今年1月,BioNTech宣布与英国政府合作,一同测试用于治疗癌症和其他疾病的mRNA疫苗技术,其创始人表示该公司癌症疫苗或将在2030年前投入使用。目前,BioNTech已拥有超30项的产品管线,其中与肿瘤相关的有十多项。近两年,BioNTech多次披露其肿瘤治疗性疫苗临床试验的进展,疗效方面的数据也较为积极。同时,该公司逐步加大外延布局和合作,此前与多家全球制药合作者建立了广泛的关系,包括辉瑞、赛诺菲、罗氏、再生元、复星医药等,又收购了AI初创企业InstaDeep,拟改善药物研发过程,与Genmab开展双方全球策略合作,开发并商业化新兴免疫疗法以治疗癌症患者,与Ryvu Therapeutics就多个小分子免疫治疗项目达成多靶点研究合作……加上此次与OncoC4的合作,BioNTech又向前迈出了一大步。“卖方”OncoC4有何吸引力?巧合的是,昂科免疫的创始人,华人科学家刘阳和郑盼,同BioNTech创始人一样,也是一对夫妻,他们实际已聚焦肿瘤免疫领域很多年。属于“下山”创业科学家们的兴奋点,或是临床试验结果,或是产品能否真正帮助到患者,从最初试验设计的亲力亲为,到持续推进,他们既持有长期的纯粹,又有推进临床的耐心和毅力。前有被默沙东看中的一线新药CD24Fc融合蛋白,是这对科学家长达20年的研究回报;后有新一代抗CTLA-4单抗候选疗法ONC-392,这也是刘阳基于30余年在免疫共刺激分子领域的基础研究而研发。据了解,刘阳在20年多前率先利用人源转基因小鼠通过体内筛选的方式筛选抗人CTLA-4抗体,并成功获得了一株具备较强抗肿瘤活性和较低自免样副反应的小鼠抗人CTLA-4单抗。从产品本身而言,ONC-392在去年获得了美国FDA授予的快速通道资格,用于单药治疗PD-(L)1复发耐药非小细胞肺癌患者。因其独特的pH值敏感性,不会引起CTLA-4在溶酶体降解,能够更有效地、选择性地清除肿瘤微环境中的调节性T细胞。临床前研究证明,与CTLA-4靶向药物相比,ONC-392的有效性和安全性大大提升。BioNTech首席执行官Ugur Sahin讲述道,新获得的抗体具有差异化的安全性,“尽管十多年来,CTLA-4一直是较为热门的靶标,但我们认为靶向CTLA-4尚未在癌症免疫治疗中充分发挥其潜力。”对于OncoC4来说,为了更好推进这一研究多年的成果,会考虑寻找一个有着较好临床能力和商业化能力的合作伙伴,思量对方是否拥有相关治疗领域的临床资源以及临床执行能力,以确保快速推进临床试验,或是后续能否更快推广产品,故愿意与快速成长中的BioNTech达成合作,并不意外。此外,OncoC4还拥有一系列专注于CD24-Siglecs癌症免疫逃逸途径的一流临床前候选产品。巨头风生水起时,国内新秀们如何了?凭借新冠快速完成原始积累,并进行管线外延扩张的不只有BioNTech,还有Moderna。不过Moderna的步伐相对专一。在mRNA新冠疫苗商业化大获成功后,Moderna加速了自身在基于核酸的相关疗法和技术方面的拓展。今年1月,Moderna完成了首笔收购——以8500万美元的价格收购OriCiro,后者专注于无细胞合成和质粒DNA扩增的开发和商业化,用于基因/细胞疗法和合成生物学。而在此前,Moderna已经展开了多个BD合作。比如与AbCelera共同开发mRNA编码的抗体疗法;与Metagenomi共同推进新的基因编辑系统在人体内的治疗应用;利用诺纳生物的技术平台研究及开发基于核酸的免疫疗法……合作之外,Moderna新建了“Moderna Genomics”来追赶前沿疗法,其愿景是利用Moderna在mRNA和脂质纳米颗粒技术方面的专长,进行大型、复杂的基因组编辑。截至目前,Moderna已有约25款基于mRNA的疫苗进入临床阶段,是三年前的3倍。该公司还提出了一个目标——在未来的十年中扩展10倍。当mRNA巨头在完成原始积累,活得风生水起时,国内的mRNA新秀们如何了?最为直观的是,关于mRNA的研报,从原来扎堆式的发布到现在基本上不更新了。当mRNA消失于公众视野,他们在一级市场的投资人眼中又如何?首先是热度明显降低,“以前是‘流量包’,现在大家都不会主动提起”。其次是融资额和估值的显著下降,甚至很多企业融完上一轮,新一轮总也谈不拢。谈不拢的原因显而易见——过去给的估值太高。从2017年便开始做mRNA药物的陈立去年中便表示,“我们经常看到大量企业扎堆同一类靶点或药物的开发,拥挤不堪,但真正原创的新药却不多见——mRNA药物领域也出现了这种苗头。”从研发来看,出现上述情况并不使人感到意外。与Moderna和BioNTech们不一样,国内的mRNA企业们“资历”尚浅,大部分是2019年及之后成立的,小部分通过合作入局,极小部分在该领域耕耘超过5年。不过向来是“赶上风口,猪都能飞”。第一批被推上风口的企业融到了不少钱,可以烧几年。有数据显示,2021年,全球有18家mRNA企业获得超20亿美元融资。以国内当时的流量企业艾博生物(2019年成立)为例,2020-2021年间完成了4轮超10亿美元的融资,投后估值约190亿元。对应地管线,在临床当中的只有一款mRNA新冠疫苗,剩下地管线有3款疫苗和2款mRNA治疗性肿瘤药物在临床前研究阶段,1款药物处于研究者发起临床阶段。一位投资人坦言,放到现在,这个估值水平在一级市场,几乎完全不可能融到。确实现在能拿到融资的mRNA公司越来越少了。以国内某路演项目为例,去年初在进行融资的mRNA公司至今尚未披露过融资消息。而已披露融资消息的企业,融资额较以往也相去甚远。比如同样是2019年成立的瑞吉生物,今年刚完成Pre-B轮融资,金额近亿元。据了解瑞吉生物覆盖了传染病疫苗、肿瘤免疫治疗和蛋白替代疗法等三大领域,拥有数十个管线。总体来说,当新冠来临时,有Moderna和BioNTech类似的深耕者适逢时机,做大做强;也有诸如艾博生物等国内mRNA公司赶上浪潮,开始耕耘,但拿到资本之后,有多少公司能在浪潮之后继续潜泳呢?如何建立潜泳的能力?这是踏浪者们该去思考的。登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码精彩推荐集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 | 猎药人系列专题启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 |翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 | 荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 |再鼎医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元
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