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2024年5月13日,由广州空港经济区管理委员会主办,广州空港经济区投资服务中心承办,广州空港产业发展有限公司、药渡经纬信息科技(北京)有限公司协办的“广州空港经济区医药产业(上海)投资交流会”在上海张江博雅酒店盛大开幕。会议邀请到广州健康产投、劢柏资本、复星大健康产业、豪森药业、博腾制药、复宏汉霖、东富龙、复旦大学、再鼎医药、翰颐资本、张通社、柏拉阿图、南京毓浠医药、纳美信(上海)生物、璧辰(上海)医药、百济神州、盛世泰科生物、溁德资本、英诺湖医药、东诚益泰、品合医学、科医联创等周边城市的多家研发机构、生物医药、大健康产业企业高管、投资机构负责人参会。广州空港经济区管理委员会党组成员副主任罗建荣及广州空港经济区投资服务中心等相关单位负责人参与对接交流。主持人穆爱 劢柏资本联合创始人合伙人领导致辞罗建荣 广州空港经济区管理委员会副主任罗建荣副主任表示,生物医药与健康产业是广州三大新兴支柱产业之一,广州市医药产业规模、企业数量、创新平台皆位居全国前列。广州空港经济区正积极谋划、大力推动“临空型”医药产业发展,全力建设大湾区医药产业先进智造高地。希望加强与长三角医药企业的深度对接与合作,协助和服务长三角企业在大湾区拓展业务和市场,实现共创共赢。主题报告:全球医药新格局-中国创新药“研发制造”崛起李靖博士 药渡集团董事长药渡集团董事长李靖博士针对“全球医药新格局-中国创新药’研发制造’崛起”发表了报告分享,报告指出中国基于Me-too创新药长期积累的毫不逊色的生产经验已获国际广泛认可。近三年来,中国创新药多个license-out(出海)重磅交易成交,国际大牌MNC更为青睐中国低成本高质量的研发制造水平,中国已全面进入“研发制造性”创新阶段。中国药企通过研发制造优势,“赚取”高额交易收入与销售提成,为未来进入真正“原创时代”不断蓄力!报告基于上述中国新药研发新时代和特点,探讨商业成功的保证和必要条件,为中国创新药提供发展新思路和奋进目标——Me3/Better1.5。广州空港经济区医药产业政策和营商环境推介广州空港经济区推介陈旭宾 广州空港经济区投资服务中心招商部科长广州白云机场综合保税区推介谢璐为 广州空港综保区投资运营有限公司市场发展部部长广州机场建设投资公司推介全裕霖 广州机场建设投资公司副总经理主题沙龙:医药大健康产业的发展战略规划主持人:翟彦祺 劢柏资本创始人管理合伙人嘉 宾:李靖 药渡集团董事长汤辉 广州空港经济区投资服务中心副主任邓睿 广州生物医药与健康产业投资有限公司科技金融部部长胡弢 南京毓浠医药技术有限公司创始人钱志康 纳美信(上海)生物科技有限公司创始人兼CSO优质项目路演路演项目涉及皮肤医药医美透皮递送、mRNA疫苗研发、癌症新药研发以及新型镇痛药最前沿的技术领域。皮肤医药、医美专科透皮递送创新企业胡弢 南京毓浠医药技术有限公司创始人&CEO国内顶尖mRNA疫苗研发公司钱志康 纳美信(上海)生物科技有限公司创始人兼CSO聚集癌症(脑)转移和耐药性的新药研发平台杨赞东 璧辰医药首席医学官新型强效阿片镇痛药FW-Z1的开发付伟 复旦大学分子设计平台负责人广州空港经济区介绍广州空港委 广州空港经济区位于广州北部枢纽门户,是国内三大枢纽机场——广州白云国际机场所在地、粤港澳大湾区首个综合保税区——广州白云机场综合保税区所在地,地处现代“空中丝绸之路”的起点、广州中欧班列的枢纽点和促进经济发展的“广州之路”支点,可实现1小时覆盖珠三角、4小时通达中国主要城市及东南亚、12小时飞达全球主要城市,2023年广州白云国际机场以超6300万人次的旅客吞吐量位居国内首位,实现了全国单个机场旅客年吞吐量“四连冠”(2020年世界第一),货邮吞吐量稳居全国第二,机场口岸通关效率位居全国大型机场首位,是我国构建对外开放新格局的重要门户,也是广州增强全球资源配置能力的重要载体,正在加快打造成为世界枢纽港和国际航空城。目前,广州空港周边已聚集国药、广药、阿里健康等一批医药龙头企业,已建成白云机场综保区华南生物医药制品分拨中心等产业载体,将聚焦医药医械制造、医美和大健康领域,建设大湾区医药产业先进高地。广州空港综保区投资运营有限公司 公司是广州空港委下属广州空港产业投资集团有限公司的全资子公司,按照“政府+公司”的模式,作为白云机场综合保税区运营管理具体实施单位,主要承担白云机场综合保税区红线范围内的投资、开发、建设和运营管理工作,为园区打造系列配套载体,进一步丰富“保税+”新业态,助力区域高质量发展。广州机场建设投资集团有限公司 广州机场建设投资集团有限公司(简称广州机场建投集团)成立于2020年2月,是经广州市委市政府批准,由市政府注资成立的国有独资企业,主要负责白云机场三期扩建工程征拆安置项目,具体承担项目实施、土地整备、投资融资、运营管理、资源整合五大主体职能。2022-2023年,广州机场建投集团先后被明确为机场三期临空产业园片区综合开发主体及市级做地主体。广州生物医药与健康产业投资有限公司 广州生物医药与健康产业投资有限公司是广州金融控股集团有限公司全资子公司。公司业务板块涵盖生物医药与健康产业投资、产业服务、产业园区运营三大领域,投资10家生命健康类企业,培育出达安基因(股票代码002030)、万孚生物(股票代码300482)、广州金域等行业标杆企业。2022年设立“广州广金生命健康产业投资基金”,支持创新医疗服务、检验诊断、医疗器械、创新药等产业发展。公司以“科技赋能,金融服务,培育粤港澳大湾区生命健康产业集群”为使命,以广州市创新药物临床试验服务中心、粤港澳大湾区生命健康产业技术转化中心平台建设为核心,以产业投资和产业园区运营为双翼,建立“产业投资+产业服务+产业园区”运营模式,致力于打造生物医药与健康领域极具影响力的“科技+金融”平台型公司,助力广州建设全球生物医药创新与产业发展高地。现场花絮左右滑动查看更多会议精彩回顾
// HPV疫苗的成功或许是一个值得借鉴的案例,但能否复制还有待时间的考验。智飞的参与,使得原本寂寞的带状疱疹疫苗市场充满了想象空间。与此同时,我们还留意到,mRNA带状疱疹疫苗已成为下一个竞争的落点。一边是2022全年销售额来到29.58亿英镑(同比增长72%),2023上半年8.8亿英镑的收入和20%的增速,另一边则是自2019年进入中国市场以来差强人意的表现,GSK带状疱疹疫苗Shingrix这份亮眼的成绩单背后,仍然需要回答一个问题,带状疱疹疫苗在中国究竟会是一个不断做大的蛋糕,还是带着泡沫的神话?很快,我们看到了GSK与智飞生物最新签署的《独家经销和联合推广协议》。协议约定,GSK将向智飞生物独家供应重组带状疱疹疫苗,并许可智飞生物根据约定在合作区域内营销、推广、进口并经销有关产品;此外,GSK还将优先在合作区域内任何RSV老年人疫苗的联合开发和商业化方面成为智飞生物的独家合作伙伴。GSK商务官 Luke Miels表示,智飞作为中国疫苗巨头,可以提供约30000个疫苗接种点,这将大大提高带状疱疹疫苗的普及速度。而之前,GSK只能在约9000个接种点提供该产品,因此也是Shingrix在中国市场的增长受到限制的原因。那么,带状疱疹疫苗在中国市场会不会迎来一个新的爆发点?我们把同样的问题抛给了行业的参与者和医药券商分析师,试图从他们的角度来找到答案。如何让价格不是问题过去三年,Shingrix在中国究竟卖得如何?西南证券今年2月发布的一份研究报告给出了数据:GSK带状疱疹疫苗从2020年4月首次在国内批签发以来,合计批签发29批次,按照之前中检院披露的每批次数据估计,2020~2022年批签量合计约为300万支。按照批签发口径计算,目前国内带状疱疹疫苗渗透率约为0.3%,而海外的渗透率在30%左右。数字上的巨大鸿沟,让中国的市场空间充满想象。兴业证券医药分析师孙媛媛认为,在人口老龄化和经济稳步增长的背景下,带状疱疹疫苗作为一款针对中老年群体消费升级的产品,在中国的前景值得看好。但同时她也提到,疫苗作为预防类产品,接种意识的唤醒尤为重要,其次是解决疫苗可及性的问题。“目前GSK的重组带状疱疹疫苗在中国依旧处于市场导入期。这款产品的目标接种人群在50岁以上,这部分人群对带状疱疹疾病的认知仍相对偏低,并且作为一款定价超过3000元(按2针一人份计)的自费疫苗,消费者的支付意愿确实有待提升。”孙媛媛表示。Shingrix在中国市场的业绩平平,也让一些人变得更谨慎。瑞科生物相关负责人向研发客提到,部分第三方报告给出的数据认为,到2030年,带状疱疹疫苗在中国的累计接种率可能在0.5%~2%左右,还是一个过于保守的数字。他认为,高端自费疫苗的支付意愿,与疾病认知、市场教育紧密相关,默沙东的HPV疫苗在中国市场的成功或许是一个值得借鉴的案例。“2017年,默沙东的4价HPV疫苗引进中国,当时大家对于它在国内的市场空间同样存有质疑,和今天对带状疱疹疫苗的质疑非常相似。据中检院公布数据,在上市的头三年里(2017~2019年)HPV疫苗整体批签发量维持在较低水平。但之后的几年时间,企业、卫健委、疾控等共同努力之下,在中国开展了一系列针对宫颈癌疾病教育,让这款疫苗最终赢得了中国市场。”瑞科关注到,中国当前老年全人群中23价肺炎疫苗的累计接种率已达到10%。相比老年肺炎,带状疱疹拥有更加剧烈的神经痛和易复发等特点,疾病负担更为沉重。且两者均为自费疫苗,瑞科认为,“由于拥有相同的消费群体与支付体系,23价肺炎疫苗现有的覆盖情况或许可为带状疱疹疫苗未来中国市场空间提供参考。作为一款超前的大品种疫苗,随着疾病教育的持续开展,中国市场的潜力将会逐渐显现。”的确,HPV疫苗的成功,在一定程度上折射了中国人群的接种意识与支付能力。这一观点与孙媛媛不谋而合。不过,她同时也指出,相较于年轻女性,中老年人信息获取渠道相对有限且消费观念不同,因此,如何在带状疱疹市场复制HPV疫苗的成功经验仍然需要时间。重组、减毒、mRNA,谁机会更大8月,GSK公布了Shingrix中国首个保护效力研究结果。上市后IV期临床试验结果显示,约6000名受试者中,重组带状疱疹疫苗组的受试者未报告任何一例带状疱疹病例,而安慰剂组为31例。疫苗保护效力达100%。此前的临床试验显示,Shingrix对50岁以上人群的保护力为97.2%。由于在保护力上的出色表现,Shingrix受到美国疾控中心的一致推荐。目前,Shingrix在欧洲和日本扩展新适应症,用于18岁及以上高危人群。这款重组蛋白疫苗的横空出世,也导致了减毒疫苗Zostavax的黯然退场。作为全球首个带状疱疹疫苗,Zostavax曾统领江湖十几年,但50~59岁人群保护效力70%,80+人群的保护效力仅18%,默沙东在2020年选择了停产。不过,在中国,减毒疫苗似乎仍然有着不小的机会。今年1月,百克生物的带状疱疹减毒活疫苗获批上市,4月取得批签发。这是目前为止,Shingrix在中国唯一的对手。截至8月24日,百克的产品共获得15批次批签发。也成为了公司2023上半年业绩增长的重要推动力。一针剂,40+人群,更普惠的价格——这些都是百克的减毒疫苗在中国市场的优势。当然,从保护效力来看,减毒疫苗与重组疫苗的差距是显而易见的。但是百克也提到了产品在不良反应方面的表现优于Shingrix。受众也需要逐渐接受不良反应和保护效力之间的平衡。除了重组和减毒之争,mRNA疫苗在新冠上的成功,也让更多人看到了它在带状疱疹领域上的机会。在全球疫苗玩家中,Moderna、辉瑞和BioNTech都不甘示弱,相继在今年启动了mRNA带状疱疹疫苗临床试验。国内企业中,纳美信、沃森生物也都在参与mRNA疫苗的竞争。近日,中国药科大学杨勇/林昂团队基于自主mRNA技术开发出的一款新型带状疱疹mRNA疫苗,在小鼠及恒河猴模型中完成了与Shingrix的头对头系统药效学比对及免疫机制学研究。行业的共识认为,带状疱疹mRNA疫苗的安全性、保护效力和不良反应有可能介于重组疫苗和减毒疫苗之间。不过还有待大规模的3期临床数据来验证。越来越多的中国玩家2017年,在看到Shingrix优秀的3期临床表现之后,瑞科生物决定开展重组带状疱疹疫苗的研发。研发客留意到,瑞科的在研产品REC610将接种人群年龄扩展到了40岁+,并已在菲律宾开展一项随机、观察者盲、以Shingrix为阳性对照的1期临床试验。今年7月,REC610在中国的临床试验申请已获受理。据公司相关负责人介绍,REC610计划年内在中国开展1期临床。“这款疫苗对标GSK的Shingrix,具有相似的新佐剂重组蛋白技术,并在动物研究中显示出不劣于Shingrix的免疫原性。中国的1期临床计划在四季度启动,规模大概是180例。3期临床可能会在明年开始。”绿竹生物的重组带状疱疹疫苗研发进度非常靠前。公司公布了在研产品LZ901与Shingrix头对头试验的结果,与Shingrix组、安慰剂组相比,LZ901高/低剂量组观察到的不良反应发生率和严重程度与安慰剂组相当,均远低于Shingrix组。上周,公司宣布在三季度开展3期临床,预计2025年实现商业化。这一消息也引起了二级市场对公司的关注。此外,已经拥有减毒活疫苗的百克生物,也在布局重组带状疱疹疫苗的产品。康希诺在今年7月宣布,与Vaccitech公司合作开发的重组带状疱疹疫苗已获加拿大卫生部临床试验批准,将在加拿大开展这款产品的肌肉注射和雾化吸入两种给药方式的1期临床试验。对于越来越多的参与者,孙媛媛认为,国产疫苗的参与,可以更好地解决接种意识与疫苗可及性的问题。目前,国产疫苗将目标接种人群拓展至40岁以上,这个市场空间足以容纳多家企业进入,共同做好消费者教育。而不同技术路径的疫苗,也为国人提供更多的选择,推动整个市场的繁荣。瑞科生物同样认为,更多的参与者才能把蛋糕做大。预计随着疾病认知提高与供给端改善,2026年之后,中国带状疱疹疫苗的市场会迎来一个风口,中国的累计接种率也会有明显的提升。而对GSK来说,有了智飞的助力,也许带状疱疹疫苗在中国的故事正在展开。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第1975期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com
新冠疫情的爆发夺走了许多人的生命,也意外带来了巨大的医学突破,使得 mRNA 疫苗的安全性和有效性在全球大规模人群中得到验证,对整个世界产生了广泛而深远的影响。mRNA 技术带来的突破性并不仅仅是多了一种疫苗那么简单,而是作为游戏规则的改变者,极力将自己的触角伸向更加多样化的疾病治疗领域,向着既往新药研发方式和传统制药行业发起了挑战。人们很早就意识到 mRNA 技术拥有巨大的治疗潜力,一度曾认为该技术会在肿瘤免疫治疗方向率先取得突破,谁也没有想到它起飞的发力点会落在在病毒疫苗上。新冠 mRNA 疫苗在预防效果和商业价值上的惊人表现,使得其成为全球资本趋之如骛的热门生物医药技术之一。就国内来看,除了斯微、新合等早期布局 的RNA 公司外,短短的两年时间内,一大批 mRNA 创新药研发公司诞生,例如,艾博,嘉辰西海、威斯津、深信、荣灿、蓝鹊、科锐迈德、圆因、环码、纳美信等,极大地推动了 mRNA 技术在国内的产业化。让我们将目光转向南半球的澳大利亚,新冠疫情爆发以前,澳大利亚没有一家从事 mRNA 药物研发和生产的公司。昆士兰大学(The University of Queensland,UQ)长期从事病毒分子生物学的 Paul Yong 教授吐槽说别看我们过去经常讨论着创新,做着伟大的研究,但是,这里是伟大的墓地,因为那些研究并没有带来任何结果。现在情况有了好转,新南威尔士州(New South Wales)政府已承诺在未来十年内投入 1.19 亿美元用于 RNA 疗法的开发、研究以及生产,其中大部分资金将用于建设生产设施,还将建立首个 RNA 投资基金。维多利亚州(Victoria)政府与联邦政府和 Moderna 达成原则协议后,维多利亚州将成为南半球第一个生产 mRNA 疫苗的地方。Moderna 的新生产基地和澳大利亚研究中心都将设在维多利亚州。从 2024 年起,该生产基地每年将能够生产多达 2500 万剂疫苗,并可扩大规模至每年生产 1 亿剂疫苗,以应对未来的流行病,从而推动澳大利亚 mRNA 行业的发展壮大。此外,辉瑞/BioNTech 将在墨尔本创建亚太 mRNA 临床研发中心。昆士兰大学、格里菲斯大学( Griffith University)、昆士兰政府与法国制药巨头赛诺菲之间建立协议,将耗资 2.8 亿美元建立昆士兰州转化科学中心。该中心将与法国和美国的赛诺菲 mRNA 卓越中心密切合作,加速疫苗创新。澳大利亚各州政府正在掏出真金白银,吸引顶级药企,极力推动 mRNA 技术在本国的快速发展。Base Facility,姑且称为碱基工厂,是一家致力于 mRNA 研究生产的非营利性结构,位于昆士兰大学生物工程和纳米技术研究所内,可提供微克到毫克级别的 mRNA 生产、mRNA 疫苗及治疗的临床前研究、mRNA 平台建设等服务。2023 年 7 月 14 号,Base Facility 在昆士兰大学组织了一场 mRNA 年度研讨会,邀请昆士兰大学从事 mRNA 研究领域的优秀科学家参与讨论,分享前沿进展。本期内容,我们将简单介绍与会议研究者的研究领域和主要成果,以帮助大家更好地了解 mRNA 技术在澳大利亚的研究进展及产业化现状。图片来源:Base Facility 官网Timothy Mercer 教授是 Base Facility 的主导者,长期专注于基因组学、转录组学和合成生物学。他率先使用合成的 RNA 和 DNA 对照来提高临床基因组测序的准确性,还开发了用于诊断癌症融合基因的靶向 RNA 测序方法。昆士兰大学 Timothy Mercer 教授Seth Cheetham 教授曾在昆士兰大学拿到学士学位,后又在剑桥大学完成博士阶段的学习,一直专注于合成生物学、RNA 药物和表观遗传学,任职 Base Facility 的二把手,往后的研究方向将重点放在下一代 RNA 疫苗和疗法,例如,设计出能够根据细胞类型特异性表达的 mRNA,基于 mRNA 技术的嵌合抗原受体等。昆士兰大学 Seth Cheetham 教授化脓性链球菌(A 组链球菌,GAS)是一种对人类宿主适应性极佳的细菌病原体,感染 GAS 后,可引发各种临床症状,例如,无症状感染、咽炎、脓皮病、猩红热或罕见但严重的侵袭性疾病,如败血症、链球菌中毒性休克样综合征(STSS)和坏死性筋膜炎。反复的 GAS 感染可能会引发自身免疫性后遗症,包括可导致风湿性心脏病 (RHD)的风湿热。GAS 感染导致每年超过 50 万人死亡,其中 70%是由风湿性心脏病引起的。在没有商业化 GAS 疫苗的情况下,针对 GAS 感染主要是使用抗生素治疗,然而,GAS 抗生素耐药性正在上升,并且已经报道 了导致青霉素敏感性降低的首次突变。经过一个多世纪的研究,GAS 疫苗尚未投入商业使用。开发安全且有效的 GAS 疫苗面临诸多难题,例如,广泛的遗传多样性,潜在的自身免疫表位以及缺乏有效的动物模型。由于对 GAS 抗原自身免疫潜力的担忧,FDA 曾经一度禁止将 GAS 及其产品用于人体。尽管该裁决在 2005 年被撤销,但此后只有四种候选疫苗进入早期人体试验。Mark Warker 教授长期从事化化脓性链球菌(A 组链球菌,GAS)致病机制及疫苗的研究,最近拿到一笔 800 万美元的慈善基金用于开发针对 A 组链球菌的 mRNA 疫苗。昆士兰大学 Mark Warker 教授增强基于自然杀伤(NK)细胞的先天免疫已成为针对难以治愈实体瘤的一种有前景的免疫治疗策略。单克隆抗体 (mAb) 疗法已用于激活 NK 细胞介导的抗体依赖性细胞毒作用 (ADCC),以治疗实体癌。然而,癌细胞可以利用多种免疫抑制机制破坏免疫监视,阻碍 NK 细胞 发挥 ADCC 效用。因此,必须寻找可安全增强 ADCC 效用的机制,例如,短暂抑制受体胞吞作用来提升从靶标细胞到效应细胞的抗原呈递以增加 NK 细胞介导的针对实体瘤的 ADCC 作用。Fernando Fonseca 教授致力于将自然杀伤性细胞用于实体肿瘤治疗,也将采用 mRNA 技术更好地实现此目标。2021 年,David Muller 教授在 Science Advance 发表文章:Complete protection by a single-dose skin patch–delivered SARS-CoV-2 spike vaccine,他们利用高密度微阵列贴片 (HD-MAP) 将新冠 Spike 蛋白亚单位疫苗直接递送至皮肤,相比传统的针头注射,高密度微阵列贴片免疫小鼠可诱导更高的抗体水平,仅一剂后即可观察到中和抗体的产生。最后,单剂量的 HD-MAP 递送 Spike 蛋白在 ACE2 转基因小鼠模型中提供了针对病毒攻击的完全保护。因此,David Muller 教授想将这种无针注射的方式引入 mRNA 疫苗的研发中。此外,昆士兰大学,还有其他教授正在开展 mRNA 领域的其他探索:Helen Gunter 教授在推进纳米孔测序进行 mRNA 质量控制的项目,Joy Wolfram 教授致力于外泌体技术作为 mRNA 新型递送技术的开发,Matthew Sweet 教授尝试采用 mRNA 药物进行炎症疾病的治疗。除了昆士兰大学内部的科学家外,会议还邀请了格里菲斯大学( Griffith University)的 Nigel McMillan 教授和莫纳什大学的 Natalie L. Trevaskis 教授做精彩的汇报演讲。Nigel McMillan 教授在格里菲斯大学主导传染病与免疫学项目的主任,长期从事由病原体感染引发的癌症研究,是人乳头瘤病毒、基因编辑和基因沉默领域的国际公认专家。他开发出一种采用鼻腔内给药途径的 siRNA-LNP,靶向新冠病毒或者 RSV 的保守蛋白合成,显著减少呼吸道病毒的肺部感染。Natalie L. Trevaskis 教授是莫纳什大学药学研究所淋巴医学实验室主任,专注于淋巴管在免疫代谢疾病中的作用以及向淋巴管输送药物以治疗这些疾病。mRNA 技术在新冠疫苗上获得的巨大商业利益和未来无限的治疗潜力促使澳大利亚各州政府主动联合各大高校,积极引入与国际制药巨头或者新起之秀的 mRNA 药物/疫苗开发项目,推动 mRNA 产业化在澳大利亚本土从无到有的飞速发展。通过 Base Facility 在昆士兰大学举办的这次 mRNA 主题研讨会,可以看到生命科学领域内不同方向的研究者都在思考如何结合 mRNA 技术更好地探索自己所在的领域,急切盼望着参与到 mRNA 技术引领的药物研发新浪潮中。这么多不同领域、不同机构的优秀科学家、政府官员、投资人都在不遗余力促成 mRNA 技术产业化在澳大利亚本土的落地生根,因为他们相信 mRNA 技术必定会带来新的医药革命,现在所做的一切是为了能够在未来全球医药创新的牌桌上占据一席之地,而不是仅仅作为一个旁观者。识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
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