此次医博会由同写意策划，以“发展新质生产力，共享健康新未来”为主题，用全新的视角瞄准国内外医药及大健康产业发展前沿。诚邀海内外医药及大健康各界嘉宾齐聚中国医药城，共赴时代之约。今年以来，生物医药行业之间的并购交易鲜少出现“巨额”。实际上，自2023年第一季度，辉瑞以430亿美元收购Seagen以来，生物制药行业再未出现超过300亿美元的大型并购案。 MNC们也将目光转向了成本50亿美元以下的小型企业。FTC的监管政策、优质项目稀缺、巨头公司战略等都是影响因素。根据DealForma的数据，今年上半年MNC宣布的所有17笔并购交易的估值都不超过50亿美元。去年同期，大型药企达成的9笔交易中，超过100亿美元的交易就有两笔。诺华是“小而美”策略的坚定拥护者。 11月底，诺华宣布收购Kate Therapeutics，交易总额最高达11亿美元。在此之前，其与Ratio Therapeutics达成的许可协议，总额不超过10亿美元。 1 加码神经科学CGT 11月下旬，诺华在伦敦召开Meet Novartis Management，宣布将其2023-2028年销售复合年增长率提高至6%。得益于销售增长和生产力的表现持续强劲，到2027年，该公司的核心营业利润率有望超过40%。虽然诺华的大部分产品来自内部创新，但投资仍然是其资本配置的重要组成部分。在过去两年中，诺华已经进行了30多笔交易，主要是在临床前阶段。诺华正在寻求更多的交易，公司首席执行官Vas Narasimhan表示，在50亿美元以下的范围内，还会有更多类似的交易。最近的一次交易是在11月21日，诺华收购了一家临床前阶段生物技术公司Kate。诺华预计，此次收购将显著增强该公司在基因疗法和神经科学创新领域的战略布局。根据协议条款，Kate将有资格获得最高11亿美元的付款，包括在交易完成时支付的一笔现金款项，以及在实现特定里程碑后支付的额外款项。 Narasimhan在解释收购Kate背后的想法时表示，诺华对面肩肱型肌营养不良症（FSHD）、I型肌强直性营养不良症（DM1）和其他肌肉萎缩症“非常感兴趣”。而这笔完成交易后，诺华将获得其在杜氏肌营养不良症（DMD）、FSHD和DM1方面的临床前候选药物研发管线。诺华在神经科学领域努力了“多年”，代表产品为用于治疗脊髓性肌萎缩症的基因疗法Zolgensma。这款产品是由诺华用87亿美元收购AveXis而得，2019年5月在美国上市，定价212.5万美元。 2023年，Zolgensma销售额为12.14亿美元，同比下降11%。今年前三季度全球销售额达到9.52亿美元，同比增长4%。 Varasimhan进一步补充：“我们认为我们的基因治疗能力，将使我们能够用Zolgensma解决生物学问题，随后努力解决其他单基因或多基因神经肌肉疾病。” 通过这次收购，诺华将进一步利用Kate在AAV衣壳工程和神经肌肉疾病治疗领域的先进技术和专业知识，推动其基因治疗事业的发展。 2 5年，194亿美元诺华正在寻求更多类似的“非大额”交易。过去5年中，诺华单笔交易总额也确实印证了这位首席执行官的发言。此次收购Kate，紧随诺华与Ratio Therapeutics达成的许可协议，两者将共同进行针对生长抑素受体2的实验性放射疗法的临床前工作。Ratio将获得高达7.45亿美元的预付款和潜在里程碑付款，诺华将承担所有后续开发、生产及商业化活动。诺华在过去五年中披露了大约194亿美元的交易。整体上看，诺华的布局范围广泛，涵盖CGT、核药、ADC、小分子等，加强了其在肿瘤学、核药领域以及肾脏疾病治疗领域的布局。由于诺华正在经历一段管线削减的时期，这些交易创造了新的机会。Narasimhan表示，自2021年第三季度以来，大约40%的管线已经被削减。这些交易中最大的一笔，是以97亿美元收购The Medicines Company，并获得其核心产品Leqvio。 2020年，Leqvio年获FDA批准上市，目前该药已在美国、欧盟、中国等全球70个国家获批。凭借优异的疗效和给药优势，Leqvio上市后快速放量。今年第三季度，Leqvio的全球销售额达到1.98亿美元，同比增长119%；前三季度全球销售额达到5.31亿美元，同比增长130%。不过，对The Medicines Company这笔近百亿美元的收购，已经是5年前的事了。不仅是诺华，整个制药行业采用的策略也与之相似，大多药企主要坚持小规模的交易。但Narasimhan认为，诺华选择的公司有所不同，“团队最佳的选择是临床前或早期阶段的研究公司，标的公司的候选药物处于I期或II期”。 3 MNC“共命运” 据行业媒体分析，2024年药企并购的大趋势仍不会出现太多巨额并购，大多数交易将在100亿美元以内。 Evaluate的数据也显示，相较此前，生物制药领域的并购活动在今年第三季度急剧下降，交易数量和总交易价值均环比下滑，而该季度最大的交易规模也明显小于第二季度记录的最大交易。与此同时，今年第三季度单笔交易价值同样有所下降，仅有3笔交易突破了10亿美元。行业中的这个并购趋势也有数据印证。在SVB Leerink分析师的发现中，交易额为10亿-50亿美元的并购成功率最高，而那些规模较大的买卖成功率较低。巨头们更青睐小规模交易的原因之一，是旗下重磅产品们越来越近的专利悬崖。由于专利将到期，MNC面临极大的收入缺口。虽然巨头们“有钱”，但想要精准成功押注下一个未来并不是件容易的事，手中的资金需要好好规划。因而，数十亿美元可达成的交易，以及商业或临床阶段风险较低的公司会更受青睐。比如，默沙东在10月下旬，斥资13亿美元收购Modifi Biosciences，囊获通过利用DNA修复缺陷治疗难治性癌症的临床前化合物。据不完全统计，今年以来，默沙东已经进行了6笔并购交易。这其中，显然有默沙东对于新晋“药王”Keytruda的焦虑。虽然Keytruda离2028年的专利到期还有几年的时间，但默沙东已经在未雨绸缪。默沙东首席执行官Rob Davis表示，他们将继续进行规模较小的交易，10亿美元至150亿美元的范围是默沙东的主要收购目标。同样公开表态“不会进行重大收购”的MNC还有辉瑞。其首席执行官Albert Bourla曾多次宣布辉瑞将暂停大额并购，主要关注许可交易，这将使其能够获得早期阶段、成本较低的资产。辉瑞此番策略，也有聚焦消化430亿美元收购的Seagen及其ADC产品的考量。此举使辉瑞的产品管线增加了一倍，达到60个项目。当然，资金富裕的巨头们仍然会关注大额交易。比如因为GLP-1大赚的诺和诺德，在今年2月斥资110亿美元，收购了药品灌装巨头Catalent的3个灌装成品基地，扩大产能。强生首席执行官Joaquin Duato也曾表示，鉴于他们的现金流和资产负债表强劲，强生有很大的灵活性来考虑多种类型的交易。参考文章： 1、Novartis CEO Promises More Deals of Up to $5B, With an Eye for Early Science；biospace 2、Novartis upgrades mid-term guidance and highlights deep pipeline in core therapeutic areas to drive long-term growth；biospace 3、2024年第三季度生物制药并购交易TOP 5；生物制品圈 4、2024年药企并购交易：三十六计买为上；同写意同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

并购基因疗法

2024-11-20

·BiG生物创新社

默沙东押宝PD-1/VEGF双抗，能否接棒Keytruda？

作者｜小鱼上周，默沙东（MRK）和礼新生物（LaNova Medicines）宣布了一项协议。根据该协议，这家美国制药巨头预计将从中国生物技术公司获得一种名为LM-299的癌症候选药物的许可权，交易价值高达33亿美元。根据交易条款，默沙东将以5.88亿美元的预付款和27亿美元的里程碑付款，获得开发、制造和商业化LM-299的全球独家许可。 LM-299是靶向程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）和血管内皮生长因子（VEGF）的双特异性抗体，正在中国进行1期试验，处于患者招募阶段。为什么一个如此早期的管线能够成功license out，并获得如此高的交易费用？小编认为一是来源于默沙东Keytruda的巨大成功，二是Keytruda所受到的威胁。要点速览： ● Keytruda2024年销售额将超过270美元，占默沙东总收入的近50%。 ● Keytruda主要专利将于2028年到期，默沙东面临着即将到来的专利悬崖。 ● Keytruda受到新候选药物ivonescimab的威胁。 ● 默沙东的多元化产品线缺乏现成的Keytruda替代品。 01 最成功的抗肿瘤药物Keytruda 默沙东是一家大型制药公司，其产品组合中约有90%专注于人类治疗，约10% 专注于董事。默沙东过去几年的财务业绩一直非常出色，主要创收的产品排名是Keytruda、Gardasil、Vaxneuvance、Lynparza、Lenvima和Welireg。 1.1 Keytruda销售额一骑绝尘默沙东2024年三季度的总销售额为167亿美元，默沙东预计2024年全年的收入将达到636-641亿美元。图1 默沙东三季度财务业绩基础表现其中2024年三季度Keytruda销售额为74亿美元，同比增长21%。这得益于全球早期癌症以及转移性癌症适应症对Keytruda持续强劲的需求。图2 Keytruda 2024年第三季度增长 ①在美国销售额的增长反映：Keytruda在可切除非小细胞肺癌中的使用增加，以及KN-A39（FDA于2023年12月批准的Padcev与Keytruda联合疗法）在晚期尿路上皮癌中的使用增加。 ②在美国以外的增长反映：Keytruda在早期癌症（包括高危、早期TNBC）上的持续使用，以及在转移性适应症上的使用。 1.2 Keytruda适应症广泛 Keytruda于2014年首次获得批准，是一种抗PD-1单抗药物。时至今日，Keytruda无论是作为单一疗法还是与其他疗法联合使用，都已获批用于多种癌症适应症。仅2023年，Keytruda就获得FDA批准用于治疗非小细胞肺癌、不可切除或转移性MSI-H或dMMR实体瘤、局部晚期或转移性尿路上皮癌、可切除非小细胞肺癌、Merkel细胞癌、胆道癌、HER2 阴性胃癌或GEJ腺癌、尿路上皮癌。欧盟和日本等其他几个地区也以各种方式给予了批准。到2024年，可以看到相同的进一步批准路线，例如III-IVA期宫颈癌、胆道癌、原发性晚期或复发性子宫内膜癌和子宫内膜癌，以及不可切除的晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤。根据25项研究表明，Keytruda现在总共获得了40多项FDA批准和30项不同适应症的EC批准，能够显著提高患者的总生存期。 02 Keytruda受到专利到期的威胁 Keytruda对默沙东业务至关重要，以至于在未来，几乎每个季度的收益评估都可能变成一次关于公司在2028年专利到期前、期间及之后如何应对的探讨。 2.1积极的一面：Keytrade 收入预期上升很难判断Keytruda在2028年后的发展，至少在未来四年内，鉴于Keytruda批准用于各种适应症，其中许多适应症都有巨大的市场，未来几年医生和患者将继续接受Keytruda。基于此，Tejo风投机构预计Keytruda的销售将持续增长。到2024年，Keytruda预计将产生超过270亿美元的销售额。到2028年，即其主要专利结束的一年，Keytruda有望成为全球最畅销的药物，届时预计收入将达到315.2亿美元。到2032年将达到459亿美元，复合年增长率为9.20%。图3 Keytruda市场预测（Market Research Future） 2.2 消极的一面：仿制药和罗氏皮下注射Tecentriq 一旦Keytruda的主要专利到期，生物仿制药的商业化可能导致默沙东公司下调价格以保持竞争力，默沙东生产的Keytruda可能只占Keytruda市场的50%，预计到2030年，Keytruda仍可产生约200-250亿美元的销售额。此外，尽管默沙东可能拥有几项额外的专利，但Keytruda的皮下注射版似乎无法取代当前的静脉注射版。而罗氏的皮下注射Tecentriq于2024年9月获批，成为首个抗PD-（L）1癌症免疫疗法。 03 Keytruda 受到新候选药物ivonescimab的威胁 9月初，一家名为Summit therapeutics（SMMT）的小型生物技术公司的股价飙升，原于其中国合作伙伴康方生物的ivonescimab在3临床试验中的表现优于Keytruda。Summit将尝试把ivonescimab推向美国市场，并将其作为Keytruda2.0进行销售。 ivonescimab是一种新型的、潜在的同类首创双特异性抗体，旨在通过阻断PD-1和抑制VEGF，将免疫疗法作用与抗血管生成作用结合到一个分子中。 3.1 ivonescimab 3临床试验数据比对Keytruda具有优势康方生物分享了其研究数据，ivonescimab与Keytruda治疗相比，疾病进展或死亡的风险降低了49%。ivonescimab的中位无进展生存期（PFS）为11.14个月，而Keytruda为5.82个月，安全性相当。ivonescimab在客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）方面也优于Keytruda。由此可以推测，ivonescimab在PD-1阻断方面似乎与Keytruda一样有效，并具有抑制VEGF的额外好处。 3.2 ivonescimab超越Keytruda需要更多证明在近期的美国银行医疗保健会议的炉边谈话中，默沙东的人类健康国际总裁Joseph Romanelli讨论了ivonescimab的开创性数据。很明显，Keytruda的收入不会在短期内被ivonescimab吹走，而且ivonescimab还有很多需要证明的地方，尤其是在美国。 ①药效地区差异。他表示，通常抗PD-1和抗VEGF的效果存在地区差异，在东亚人群中抗VEGF药物的效果更好。ivonescimab能否完成跨国临床3期研究，在国际上复制这次成功还未可知。 ②数据不全。其次，ivonescimab的3期临床还未呈现患者总体生存率的数据。 ③比较对象单一。ivonescimab的3期临床研究，仅与Keytruda进行比较，而如果对照是默沙东的KEYNOTE-189疗法（Keytruda和化疗结合），或是Keytruda和其合作的ADC联用，比较结果可能是另一番情景。 04 默沙东缺乏有价值的Keytruda替代品默沙东有大量药物处于2期和3期临床阶段，较为重要的管线为10余个中后期肿瘤候选药物以及晚期RSV候选疫苗、心血管药物MK5475和四种免疫药物（针对高胆固醇血症、炎症性肠病和溃疡性结肠炎-数十亿美元的市场）。图4 默沙东管线在默沙东的肿瘤候选药物中，其中较为创新的是默沙东与第一三共合作开发的ADC，这是一种开创性的新型双重作用疗法。（迄今为止的两个候选药物 - ifinatamab deruxtecan和patritumab deruxtecan - 已在肺癌中显示出积极的临床结果）。 Keytruda是默沙东完全拥有、营销和销售的唯一癌症药物，但这种情况将在未来几年发生变化。对此，默沙东也没有坐以待毙：①和第一三共的合作伙伴关系涉及默沙东支付的40亿美元初始付款，根据开发和批准的候选药物数量及其商业成功，这一数字可能会上升到230亿美元。②收购一家生物技术公司Modifi Biosciences，该公司从耶鲁大学分拆出来，专门研究称为 O6-甲基鸟嘌呤甲基转移酶（MGMT）的DNA修复蛋白。虽然默沙东拥有广泛和创新的管道，以解决重大未满足的医疗需求，但在Keytruda失去专利保护之前，默沙东大概率没有现成的Keytruda替代品（然而Summit Therapeutics可能有一个ivonescimab来替代Keytruda）。小结默沙东巨额收入有赖于Keytruda取得的巨大成功，这使得在2028年Keytruda专利到期后，默沙东将面临收入急剧下降的风险，届时仿制药可能会侵蚀其市场份额，而ivonescimab的出现更是加剧了这场危机。虽然默沙东的管理层仍旧保持乐观，推出了多样化的产品线以及即将在肿瘤学和心血管领域的产品，但Keytruda缺乏明确的继任者。如果新的竞争对手抓住机会取代Keytruda，可能会对默沙东的营收造成压力。为了抵御这些威胁，默沙东的研发管线更新至关重要。此次默沙东license in礼新生物的LM-299，正是在寻找下一个“Keytruda”。参考文献： https://www.msd.com/stories/our-q3-2024-financial-results/ https://www.msd.com/research/product-pipeline/ https://www.smmttx.com/ivonescimab-smt112/ https://seekingalpha.com/article/4737304-merck-keytrudas-sales-projections-outweigh-competitive-and-patent-risks https://akesobio.com/ https://www.lanovamedicines.com/ 共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

引进/卖出抗体药物偶联物财报

2024-11-18

·PMLiVE

Merck gains rights to LaNova’s PD-1/VEGF bispecific antibody in deal worth over $3.2bn

Merck & Co – known as MSD outside the US and Canada – has entered into an exclusive global licensing agreement worth over $3.2bn to advance LaNova Medicines’ investigational PD-1/VEGF bispecific antibody. The company will expand its oncology pipeline by gaining an exclusive global licence to develop, manufacture and commercialise LM-299. A phase 1 clinical trial of the candidate in advanced solid tumours is currently enrolling patients in China following promising preclinical results demonstrating strong inhibition of tumour growth and a well tolerated safety profile. LM-299 can be used in combination with a range of treatment modalities, including immuno-oncology drugs, small molecule targeted therapies, antibody-drug conjugates and T cell activators, according to LaNova, which described the drug as a “promising cornerstone therapy for the next generation of tumour immunotherapy”. LaNova will receive an upfront payment of $588m under the deal and will be eligible for up to $2.7bn in milestone payments associated with the technology transfer, development, regulatory approval and commercialisation of LM-299 across multiple indications. Dean Li, president, Merck Research Laboratories, said the company is continuing to assemble a “strong and diversified oncology pipeline spanning differentiated mechanisms and multiple modalities”. “This agreement adds to Merck’s growing oncology pipeline and we look forward to advancing LM-299 with speed and rigour for patients in need,” he said. The deal comes shortly after Merck announced that it had acquired Yale University oncology spinout Modifi Biosciences in a deal worth $1.3bn. The agreement, unveiled at the end of October, gave Merck access to preclinical compounds designed to exploit DNA repair defects in difficult-to-treat cancers, including glioblastomas. In the same month, the company entered into a clinical development collaboration with Exelixis to evaluate new combination treatments for head and neck cancer and renal cell carcinoma, and signed a licence and research collaboration agreement worth up to $1.9bn with Mestag Therapeutics to identify new targets for inflammatory diseases. It also announced in October that it had completed its acquisition of an investigational B-cell depletion therapy from Curon Biopharmaceutical. The candidate, CN201, is currently being evaluated in phase 1 and phase 1b/2 clinical trials for the treatment of patients with relapsed or refractory non-Hodgkin’s lymphoma and relapsed or refractory B-cell acute lymphocytic leukaemia, respectively.