Keba Biological (Jiangsu) Co., Ltd.

//   开栏语 生物医药行业面临着前所未有的挑战与机遇。这些挑战促使各大生物制药公司更加聚焦于临床试验的战略布局、效能提升及资源优化配置，以确保在激烈的内卷中保持领先地位。自9年前的“722”自查核查风暴以来，中国临床试验质量得到了显著提升。然而，每年开展实施的2323项新药临床试验，不仅为审评机构、核查部门、申办方、研究机构和受试者带来了新的发展机遇，同时也伴随诸多挑战。 受礼来全球高级副总裁、药物发展及医学事务中心负责人王莉博士的启发，同时在默克雪兰诺（北京）医药研发有限公司项目管理副总监张文博老师、科霸生物公司临床及医学副总裁李宾老师、爱恩康临床医学总监李弈老师以及研发客副总裁储旻华老师的指导下，我们策划了“临床运营在中国”专栏，并将于8月16日在上海与太美医疗科技携手举办“出海、提效、临床运营新方向——卓越临床战略与运营高峰论坛”。 我们希望通过对行业的深入探访和观察，从IND审评流程、人类遗传资源管理、临床试验设计、伦理审查与合规、AI在临床试验的应用、药物警戒、与CRO跨公司协作、现场核查及未来临床试验新趋势等方面，为业界一线工作者提供有价值的视角和思考。“临床运营在中国”专栏第一篇，将探讨近期热议的话题：IND审批可能减半至30个工作日。（冬蕾） 在临床试验启动环节，进一步缩短IND审批时限是否真实需要？《北京市支持创新医药高质量发展若干措施(2024)》（以下简称《若干措施》）提出的“IND审批时限从60日压缩至30日”的试点备受行业关注和讨论。 研发客采访业内专家们获得的看法是，IND审评时间缩短，对加速临床研究的启动是积极的，但需综合衡量审评资源，进一步扩充人力资源、优化审评流程和简化申报资料。 而是否仅靠IND提速就能提升试验启动效率？如何做到临床试验启动的真正提速？研发客采访多位从事注册的业内专家，他们认为实践中仍存在制约临床试验效率的节点，同样值得关注。同时，专家们建议，只有做到IND审评、GCP立项、伦理审查、人类遗传资源审查、合同审阅等各项流程平行或部分前置进行，才能做到临床试验启动的真正提速。 审评资源要跟上 2018年试行、2019年被正式纳入《药品管理法》开始实施的60日默示许可制，对药品IND审评加速明显。研发客根据NMPA历年药品审评报告统计，2018~2023年间，IND申请受理数量和审结数量的年均增长率分别达31%和22%。 默许制的制度设计在一定程度上借鉴了美国等国外经验，美国FDA的新药IND时限是30天。如果进一步缩短中国的药品临床试验审批时限，中国药品监督管理研究会会长张伟认为，时间缩短至与FDA一样的30天，将加速中国同步参与全球临床研究、尤其是早期临床试验的步伐。 但从实践操作层面，业内人士提出一些考虑。某位国内大型药企注册事务部负责人表示，IND审评时限缩短需量力而行。他通过个人总结以及实践工作经验发现，近三年IND审评审批平均时限约48日左右，如果提速到30日，现有审评力量多方面有不可承受的可能，例如工作强度、审评质量等，对占用其他注册申请特别是上市许可申请资源尤其令人担忧。 中国药科大学药品监管科学研究院执行院长邵蓉，在今年5月泰格医药与研发客联合举办的2024药政法规科学年会（以下简称“法规年会”）上也提到，“应全面回顾评价60天默示许可的落实情况，全面考量CDE的审评人员数量、审评能力、审评资源和审评任务量，不能一味地为了所谓的速度而忽略CDE面临的困难”。 如果要进行IND时限缩短的试点，如何在实操层面提升能力、优化流程帮助提速？ 受访专家们一致认为需要增加人力资源的配备。元羿生物执行副总裁、药政事务负责人左珺在法规年会上提出，目前CDE人力资源很紧张，如果将IND时限进一步缩短，需要国家增加审评资源，否则会挤压NDA的审评资源。 同时，左珺还提出，可以通过进一步简化流程来减轻审评工作量。例如IND批件中要求的沟通交流内容，可以考虑通过一般技术问题咨询关联IND受理号的方式进行，而不是通过II类会议提交的方式。II类会议时限是60日，会拉长临床试验启动的战线。 对IND申报资料，专家们也提出了简化建议。目前IND申报资料是按照ICH《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》，勃林格殷格翰大中华区人用药品注册事务负责人夏鲲表示，这相当于一个新药注册申请（NDA）的申报资料格式要求，资料提交的复杂性相对较高，对IND申报带来了一定的困难和挑战。 某位国内大型药企注册事务部负责人表示，中美在IND申报流程上大体相同，区别在技术要求的细节，这些细节的要求多是不成文、经验性的，如药学研究批次要求、稳定性长短等。对比中美临床试验申请资料清单可发现，CDE对技术要求、特别是证明性文件要求较多。 因而借鉴FDA的IND申报模式，简化申报资料要求，或可作为下一步优化工作的思考方向或者着力点。 此外，IND的审评共包括临床研究、药学以及非临床研究的审评。专家们建议，探索在IND申报之前就针对药学和非临床研究部分进行沟通交流，将这两部分的审评前置，或可能实现时限的进一步缩短。 实际制约研究启动的节点 “IND提速之后，临床试验流程或能进一步加快，但还需要找到实际制约试验启动的节点。”左珺在法规年会上这样提到。 国家药品监督管理局药品审评中心在Nature发表了题为Trends in innovative drug development in China的文章，其分析结果显示，制约临床试验启动的因素不仅限于IND审评时间。文章以2015年7月药政改革作为节点，改革后（2015年7月至2020年12月）的IND获批时间比改革前阶段（2010年1月至2015年6月）缩短了414天（之后87天，之前501天），但IND获批后、第一例受试者入组的时间反而延长了，改革后比改革前多了69天（之后328天、之前269天）。 那么，临床试验启动提速还需要从哪些环节入手？夏鲲表示，企业在申请伦理委员会审查时，时常会被要求提供临床试验批件（CTA），目前还有相当数量的机构不接受伦理前置。如果能做到GCP立项及医学伦理审查同步开展、推进中心伦理/伦理互认的实施，将CTA、伦理审查及人遗行政许可技术评审平行化进行，将大大提高临床试验启动速度。 此外，试验合同审阅和签订也是启动中耗时较多的关键步骤，如果临床试验机构允许申办者在递交IND后就可以启动合同协商和签署，依托行业共识，加快合同审核流程或可提升临床试验启动效率。夏鲲坦言，对跨国药企而言，药品进口也是目前启动的限速步骤之一，近年来国家药检所和海关等相关部门也在积极探索进口流程简化和相关文件出台的可行性。 “只有在临床试验的全链条建设上形成合力，才能真正实现IND审评时限以及临床试验进程有价值和意义的缩短。”张伟总结到。 从《若干措施》的具体细则中能看到，已开始试点优化临床试验的启动流程。其中提到，“支持药物临床试验申办方基于基本研发资料，在向国家药品监督管理局提交临床试验申请前与临床试验机构进行工作对接，并在递交临床试验申请时同步向临床试验机构提交材料，实现立项审查、伦理审查、合同审查同步开展”。 《若干措施》还明确，将临床试验启动整体用时压缩至28周以内。根据RDPAC对临床研究启动速度2023的调研结果，从临床研究方案定稿到第一例受试者入组，我国临床研究启动的时间平均为40周以上，而国际上平均水平为20周以内，能够看出我国在临床启动环节还有差距。 总结而言，IND审评与临床研究启动在整个药品上市进程中不可或缺且至关重要。在进一步缩短IND审评时限，并配备足够人力资源、简化审评流程和申报资料，同时做到CTA、人类遗传资源管理、研究中心伦理和合同审批的真正并行。在保证受试者安全的基础上，实现中国同步加入全球临床研究，加速创新产品在中国的研发和注册，尽早让中国的患者获益，是中国创新药企和药品监管部门共同期盼和实现的愿望。 下篇预告： 近年来，我国在合理利用人类遗传资源方面进行了系列改革。我们调研了RDPAC及多家跨国医药公司，探索其如何与监管部门有效沟通、明确流程并积累经验，未来我国人类遗传资源管理还有哪些改进空间，如何进一步完善审批机制并加强国际合作。 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com  总第2160期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com

从2014年，FDA批准Blincyto算起，双抗研发已经走过了又一个10年。 近期，双抗赛道“捷报频传”。安进时隔10年迎来第二款双抗Imdelltra，这是全球首款获批上市的CD3/DLL3双抗，首次将双抗适应症拓展到了小细胞肺癌。 康方生物的全球首创PD-1/VEGF双抗依沃西（AK112）也于5月获NMPA批准上市，用于治疗非小细胞肺癌。作为全球首个获批上市的“肿瘤免疫+抗血管生成”机制的双抗新药，依沃西（AK112）单药对比K药一线治疗PD-L1表达阳性的NSCLC的“对抗赛”正备受瞩目。 事实上，从新药获批的成果来看，过去3年，双抗可以说是“大丰收”。自2022年以来，全球共有10款双抗获批上市（见下表），其中包括适应症的突破（如CD3双抗拿下首个实体瘤适应症、首款眼科疾病双抗获批上市）、作用机制的突破（如康方生物两款基于PD-1的双抗获批上市）。市场表现方面，2022年1月获批的眼科双抗Vabysmo仅用两年的时间，年销售额就已突破20亿美元，而更早获批的A型血友病双抗Hemlibra 2023年销售峰值达到了44.85亿美元。 全球获批上市的双抗药物 数据来源：医药魔方NextPharma®；数据截至2024-07-16（备注：2009年获欧盟批准上市的CD3/EpCAM双抗catumaxomab已退市） 尽管利好消息不断，但与两三年前的mRNA赛道、如今的ADC和核药等赛道相比，双抗赛道似乎总是“缺一把火”。这不禁让人思考，双抗赛道一直“不温不火”的原因究竟有哪些？为何从Blincyto获批至今10年，抗肿瘤双抗还没有一款“重磅分子”诞生？以PD-1/PD-L1为轴心的双抗能否将赛道发展推向巅峰？越来越多玩家布局双抗ADC的原因何在？非肿瘤双抗市场表现如此亮眼，未来3-5年研发是否会“爆发”？近日，带着这些问题，医药魔方Pro采访到了Sparx Group（科霸集团）创始人、CEO朱贵东博士。 Sparx Group（科霸集团）创始人、CEO朱贵东博士 朱贵东博士是创新药研发领域的资深科学家，曾在雅培/艾伯维任职22年，是1款商业化药物、6款临床药物的发明人。2011年，他还创办了致力于缩小国内外医药信息差的分享平台美中药源。2018年，朱贵东博士正式开启“做药”的创业生涯，创办了科霸集团，开发新一代抗肿瘤免疫疗法。2021年，科霸集团成员公司江苏科霸落地扬州。 在朱贵东博士的领导下，科霸首次在全球推出高通量双抗优化平台SynMabTM、纳米抗体功能筛选平台SparxNanoTM以及双功能、双表位纳米ADC平台Nab2-ADCTM。核心双抗管线SPX-303目前正在美国开展临床，是全球首个进入临床的LILRB2xPDL1双抗。 朱贵东博士表示，在肿瘤治疗领域，双抗想要从众多治疗选择中脱颖而出并不容易，未来以PD-1/PD-L1为轴心的双抗药物有望将抗癌双抗的研发推向新的高度。 “PD-1/PD-L1单抗已成为很多肿瘤标准治疗的基石，而基于PD-1/PD-L1的双抗可以被认为是下一代IO治疗的重要突破口。”他说道。 双抗的突破口：PD-1/PD-L1轴心 医药魔方Pro：以PD-1/PD-L1为轴心的双抗（以下简称PD-1/PD-L1双抗）是双抗开发的主流之一，科霸目前也有多款这类双抗在研（如LILRB2xPDL1双抗、VEGFxPDL1双抗等）。对于PD-1/PD-L1双抗的设计，能否分享一些您的经验及思考？ 朱贵东博士：在癌症治疗领域，双抗从CD3 衔接器开始，后来发展出了不同的机制，如靶向肿瘤表面两个不同的抗原，基于PD-1的双抗等，但无论是何机制的双抗，未来想要成为一款“重磅分子”，不仅需要超越当前的标准治疗（SOC），也要在与未来标准疗法的“对抗赛”中胜出。 PD-1/PD-L1单抗现已成为多种癌症SOC的基石。如何超越PD-1/PD-L1单抗，以PD-1/PD-L1为轴心的双抗已展示出潜力。这类双抗通过同时靶向两个不同的信号通路，提高治疗效果并克服单一疗法的局限性，例如通过同时抑制免疫检查点（如PD-1/PD-L1）和血管生成（如VEGF），不仅能解除T细胞的免疫抑制，还能抑制肿瘤血管生成，从而增强抗肿瘤效果。 具体开发方面，PD-1/PD-L1双抗需要在结构上不断优化，以确保在体内针对双靶点具备平衡的亲和力；此外，双抗分子应能够在肿瘤微环境（TME）中高效结合其靶点，充分发挥治疗作用。当下PD-1/PD-L1双抗的两个重要药物——康方的PD-1/VEGF双抗依沃西（AK112）和普米斯的PD-L1/VEGF双抗PM8002都符合这些设计特色。 依沃西是由全长抗VEGF抗体通过重链的C端串联抗PD-1单链可变区片段（scFv）而成的四价双特异性抗体，是一个异源四聚体结构。依沃西的Fc区域经过改造，消除了补体依赖的细胞毒性和抗体依赖的细胞介导的细胞毒性。临床试验显示，依沃西在治疗非小细胞肺癌（NSCLC）方面表现出显著的抗肿瘤活性和良好的安全性。近日，该产品已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。PM8002 由抗VEGF-A IgG在重链的C端各融合1个单域抗PD-L1抗体而成。虽然PM8002设计原理和依沃西相似，但是设计策略有明确差异化：依沃西可在肿瘤微环境（TME）中同时结合PD-1/VEGF这两个靶点，这个设计在体外实验中导致依沃西对PD-1表现出10倍的亲和力提高，而PM8002因为一些肿瘤细胞同时表达PD-L1和VEGF-A表面抗原，通过亲和效应（avidity effect）增加对抗原的亲和力。PM8002 联合标准化疗治疗小细胞肺癌（SCLC）单臂II期临床（NCT05879068）获得积极结果，显示61.1%客观缓解率（ORR），之前接受过IO治疗患者应答率为42.9%，安全性良好。PM8002联合白蛋白紫杉醇一线治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的最新临床Ib/II期结果也非常积极，ORR达78.6%，安全性良好。近期，PM8002这两个适应症的III期临床研究均已获CDE批准。 医药魔方Pro：有观点认为，PD-1/PD-L1双抗有望开启肿瘤免疫治疗2.0时代。您是否认同这一观点？ 朱贵东博士：PD-1/PD-L1双抗通过同时作用于多个靶点，可以提供比单一靶点抗体更强的抗肿瘤效果和更广泛的适应症，有望开启肿瘤免疫治疗2.0时代，但其成功取决于精细的分子设计和深入的临床验证： ——目前，有大量PD-1/PD-L1双抗设计，在一定程度上都产生了附加疗效，但是鉴于PD-1/PD-L1抗体是“百年不遇”的神药，附加疗效可能很难在临床试验中被扑捉和验证。以偏爱型试验设计观察到的临床信号，将很难在注册临床中被再现。 ——在靶点选择方面，需要确保选择的第二靶点（如VEGF）与PD-1/PD-L1既有功能上的协同作用又有结构上的非竞争性。例如，依沃西通过阻断PD-1和VEGF，既提高了PD-1抑制的免疫效应，又创造了一个更有利的肿瘤微环境（TME），而且双抗的两个结合位点互不干扰，从而能够有效结合两个不同的抗原。另一种思路是，两种抗原在肿瘤细胞或组织中共表达，例如高水平的PD-L1和VEGF在肿瘤组织中的共表达，使得双抗可以同时靶向这两个关键分子，通过亲和效应增强治疗效果。 ——抗体结构设计方面，需要确保双抗的结构稳定性，不仅能够高效结合两个不同的抗原，而且具有理想的体内半衰期和分布，最终目标是，实现双靶点靶向的协同作用，获得更好的疗效和安全性。 医药魔方Pro：从管线来看，全球双抗赛道非常繁荣，有超过1000个项目在研，但不管是资本市场热火朝天时，还是在当前的资本寒冬期，双抗赛道似乎一直不温不火。您觉得背后的原因是什么？ 朱贵东博士：双抗赛道不温不火的原因可能有几个方面： 1）双抗靶点选择和临床结果差异化：多数双抗两个机制会顾此失彼，少数才会相互补充和强化，这需要一个优质筛选评价平台把“千里马”挑出来。 2）技术难度：双抗的设计、生产和临床开发比单抗复杂得多，技术壁垒较高。在设计双抗时，需要综合考虑协同效应、结构稳定性、免疫原性、临床前验证、剂量和给药方案以及临床试验设计等多个方面。通过全面考虑这些因素，才有可能开发出具有高效、安全和创新性的双抗药物，为患者提供更好的治疗选择。 3）市场竞争：现有的单抗和其他治疗手段已经占据了一定的市场份额，双抗要在市场上取得突破并不容易。 医药魔方Pro：当前全球在研双抗管线中，您心目中有望成为双抗赛道“代言人”（诸如ADC赛道的DS-8201）的候选产品有哪些？ 朱贵东博士：将来的双抗疗法必须击败现有标准治疗，才能拥有类似Enhertu®（DS-8201）一样的成功，而目前最有希望达到这个目标的双抗设计，是建立在抗PD-1/PD-L1轴心之上的结构设计，其中包括以依沃西为代表的PD-1/VEGF双抗和PD-L1/4-1BB双抗（BNT311）等。科霸的PD-L1/LILRB2双抗SPX-303虽然处在早期临床开发阶段，但初步临床疗效和安全性已经展现后来居上的潜力。 医药魔方Pro：商业化表现来看，目前获批上市的双抗，A型血友病双抗药物Hemlibra，2023年销售额已达44.85亿美元；治疗眼科疾病的Ang2/VEGF-A双抗Vabysmo 2023年销售额已达25.49亿美元。而抗肿瘤双抗，市场表现最好的是2014年获批的Blincyto，2023年销售额为8.61亿美元。能否请您分析一下抗肿瘤双抗市场表现欠佳的原因？ 朱贵东博士：首先，单一的肿瘤适应症划分很多是“孤儿药”，相比之下，无论是血友病，还是眼科用药都有很大的人群。其次，从治疗的复杂性来看，肿瘤双抗需要在治疗过程中克服肿瘤异质性和免疫微环境的复杂性，只有精准的协同作用才能凸显其治疗价值，而其它疾病领域的致病机制相对单一，同时靶向两个致病机制有望产生更明确的疗效。此外，抗肿瘤领域已有许多有效的单抗和其他治疗方式，双抗需要证明其独特的优势才能在市场中脱颖而出。 医药魔方Pro：未来几年，非肿瘤双抗管线是否会迎来爆发？ 朱贵东博士：国内集中做抗肿瘤双抗很大程度上是因为国内创新药研发多集中在肿瘤赛道，更多的企业对这个领域相对更加熟悉（药物开发、临床试验等等），做起来更有把握。但确实，抗肿瘤药物开发的成功率也值得大家深思。如果开发出好的双抗平台，做非肿瘤适应症，成功率可能会更高一些，因为这些疾病的机制相比肿瘤来说，相对单一、明确。未来，企业对非肿瘤双抗的布局可能会逐步增加，包括科霸自身，也在做相关的探索。 全球首创：LILRB2/PD-L1双抗 医药魔方Pro：从分子设计来看，双抗类药物还有哪些可以优化的地方？ 朱贵东博士：双抗分子设计的优化，包括但不限于以下几点： 1）靶点选择和验证：目前双抗设计主要采纳“细胞衔接器”、“共表达”、和“正向作用机制”三个设计模式，如何选择最佳的靶点组合以实现最大的治疗效果和最小的副作用还需要更深刻的研究。如何通过临床前和临床研究验证这些靶点组合的有效性和安全性、如何通过AI从现有临床结果获得一些免费信息都是需要进一步探讨的问题和策略。此外，在双抗设计中，还需要平衡好对不同靶点的结合亲和力需求，避免“虽然做了一个双抗，但本质是一个单抗”的情况。 2）双抗构建的结构优化：虽然到目前为止，制药界已经发现了大量双抗构建模式，但是过去十年的临床开发证明，很多以全长抗体为基础的双抗构建模式还有很大提升空间（当前很多format，都不是理想的成药分子），这也是双抗研究领域“不温不火”的一个重要因素。因此，如何设计和优化双抗的结构以提高其稳定性、特异性、成药特征和产量，什么样的抗体结构可以更有效地避免免疫逃逸和脱靶效应都是我们需要持续研究的课题。 3）生物标志物提高临床成功率：虽然生物标志物是临床开发的一个基础，但是在双抗开发领域，如何通过生物标志物筛选适应人群，是否有新的方法或技术可以预测和监控双抗的潜在副作用一直没有获得长足进展。 4）改良的给药模式：根据适应症选择，将来会开发肺吸入、皮下给药、长效注射等不同的给药模式，进一步扩展双抗的临床应用。 医药魔方Pro：科霸的双抗设计有何特殊之处？ 朱贵东博士：科霸采用纳米抗体（也称单域抗体）来构建双抗，目前已展现多重优势： 1）分子量小。纳米抗体来源于驼科动物的重链抗体，仅包含可变区域，体积小（分子量只12.5kD，完整的全长抗体分子量150kD）。由于分子量小，纳米抗体能够有效穿透肿瘤组织（一般全长单抗、双抗从静脉注射穿透到肿瘤组织要5-7天，纳米抗体只需要3-4小时）和其他密集细胞结构，提升药物的靶向能力和治疗效果。 2）结构稳定。正常IgG融解温度(Tm)一般是60-65℃，纳米抗体是80℃，甚至90℃。 3）溶解度高。传统单抗和双抗，溶解度做到100 mg/mL已经很好了，纳米抗体可以很容易做到300 mg/mL。这对于某些给药途径有很大的好处，比如眼药，给药限制一般是50 μL，皮下注射通常不超过2 mL。 4) 结构易于构建双抗。纳米抗体的简单结构和单一链特性使其易于构建双抗，相应地也降低了生产成本。 总而言之，纳米抗体在提高双抗构建的效率、稳定性和成本效益方面表现出显著的优势。科霸的SparxNanoTM纳米抗体筛选平台（串联纳米抗体展示技术）可以快速、高效地发现具有高亲和力和特异性的纳米抗体，提高双抗的靶向性和治疗精度。 医药魔方Pro：科霸目前进展最快的项目是一款LILRB2/PD-L1双抗（SPX-303），这也是全球首个进入临床的LILRB2/PD-L1双抗。为什么选择LILRB2这一靶点与PD-L1联合？ 朱贵东博士：PD-1/PD-L1抗体无疑是过去20年抗癌疗法开发的巨大成功，但这类颠覆性的免疫检查点抑制剂并不是无所不能的，仍有大量患者无法响应这类疗法。其中一个原因是，抑制性髓系细胞（M2巨噬细胞）导致T细胞活化不充分。 科霸双抗管线SPX-303同时靶向PD-L1与LILRB2（淋巴细胞活化因子受体B2），在PD-1/PD-L1轴心之外解锁巨噬细胞免疫哨卡，具体有以下几方面的考虑： 1）临床前和来自大数据分析获得的零星临床数据都指向抑制性髓系细胞（M2）在肿瘤微环境对免疫抗肿瘤药物有强烈的抑制作用，是PD-1/PD-L1抗体不能完全发挥疗效的关键因素，同时抑制LILRB2和PD-L1可以更全面地解除肿瘤对免疫系统的抑制，从而增强抗肿瘤免疫反应。 2）PD-L1和LILRB2在肿瘤微环境中往往共表达，并在免疫逃逸机制中发挥协同作用。单独靶向其中一个分子可能不足以全面激活免疫系统，双重靶向髓系细胞和T细胞免疫检查点，解锁髓系细胞在肿瘤微环境对免疫抗肿瘤药物的抑制，增强并重建免疫检查点抑制剂有望成为新一代标准疗法。 3）临床前研究表明，同时阻断LILRB2和PD-L1可以通过抗原交叉呈现、旁观者杀伤以及免疫记忆等途径，激活T细胞并强化ADCP。人源化动物模型已经验证了SPX-303双抗优于抗PD-L1和抗LILRB2联合配伍。 医药魔方Pro：SPX-303目前临床开发进展如何，是否有一些数据可以分享？ 朱贵东博士：SPX-303目前正在美国开展I期临床试验（SPX-303在不到12个月的时间内完成从基因合成到IND获批），4个临床研究中心中，3个是全球著名的梅奥医院的3个院区。早期临床数据表明，不仅生物标志物和药物动力学数据和临床申报的预测模型一致，更令人惊喜的是，经过6种标准疗法治疗并且进展的首例入组患者（黑色素瘤），甚至在起始剂量（一般是从ng/kg开始，SPX-303是从0.1mg/kg开始）治疗6周后疾病无进展（SD），这在肿瘤I期临床中极为罕见。 SPX-303的I期临床试验（爬坡+扩展）预计1年内完成，目前已经进入爬坡试验的第3个剂量。未来的重点开发计划是，联合DS-8201治疗微卫星稳定结肠癌。此联合用药方案相当于PD-1/PD-L1疗法2.0+下一代化疗。我们希望能够在在I期临床的扩展试验拿到早期信号，支持II期临床的设计，以这个联合方案寻求上市。 医药魔方Pro：除了SPX-303，科霸的双抗管线还包括VEGF/PDL1双抗SPX-308。这款分子的设计与在研的同类分子相比，有没有一些差异？ 朱贵东博士：在SPX-308这款分子设计中，我们将PD-L1抗体做成双表位结合，这样做的目的是，不考虑靶向VEGF是否带来附加作用的情况下，我们先保证，在靶向PD-L1这个方面，要比现有的抗体有潜在优势。同时，我们使用的是纳米抗体，给药途径选择更加多样，目前公司正在推进SPX-308通过肺吸入或者皮下给药治疗肺癌。 医药魔方Pro：目前科霸的管线主要是双抗药物。在双抗靶点选择方面，公司的整体逻辑是怎样的？ 朱贵东博士：双抗靶点组合的选择，一些值得参考的大原则包括：1）有望给现有或者潜在标准疗法带来明确“附加值”，即临床上能表现明显差异化；2）靶点组合不仅需要具有协同效应，还需要具备非竞争性，即在作用机制和结构设计上作全面评价；3）选择已有临床和转化医学研究数据支持的靶点，确保双抗药物具有较高的临床开发成功率；4）利用肿瘤生物标志物进行靶点选择和患者分层，以提高双抗药物的临床疗效和患者适应性。 在这些大原则基础上，科霸围绕“适应症布局”和“Nab2-ADCTM平台技术（双特异、双表位的纳米抗体药物偶联物）的潜在应用”两个中心选择最佳的分子靶点组合。 在双抗靶点组合验证方面，我们不仅会通过临床前进行体外实验和动物模型研究，以评估双抗药物的生物学活性、药效学、药代动力学以及毒理学特性，也会利用AI技术从现有临床结果中获取有价值的信息，预测双抗药物在不同患者群体中的疗效和安全性，从而优化临床试验设计，提高开发成功率。 双抗ADC：新一代ADC技术变革 医药魔方Pro：您前面提到，SPX-303将探索与DS-8201的联合治疗方案。肿瘤免疫治疗（IO）与ADC联合是否会成为一种趋势？ 朱贵东博士：基于ADC作为加强版化疗的属性，而且部分IO+化疗已经成为现行标准疗法，IO和ADC联合配伍用药在不久的将来势必成为新一代肿瘤治疗的标准方案。 IO药物通过激活免疫系统攻击肿瘤细胞，而ADC通过特异性靶向肿瘤细胞并释放细胞毒性药物杀伤肿瘤。两者联合用药可以实现双重打击，提高肿瘤细胞的杀伤效果。此外，ADC诱导的肿瘤细胞死亡可以释放肿瘤抗原，增强免疫系统的识别和攻击能力，从而与IO药物产生协同作用。总体来说，IO+ADC将产生1+1＞2的效果，扩大各自的适应症范围，提高对不同类型肿瘤的疗效。在临床开发方面，未来，科霸也将重点布局IO双抗与ADC的联合配伍。 当然，IO与ADC联合配伍用药也有一些挑战，例如：1）药代动力学和药效学挑战：需要详细研究IO和ADC在联合用药时的药代动力学和药效学相互作用，以确定最佳的给药顺序和剂量；2）安全性和毒性管理挑战：联合用药可能导致毒性叠加，需要特别关注并制定有效的副作用管理策略。 医药魔方Pro：在科霸的管线中，我们还看到一款双抗ADC（SPX-802），这种modality也是当下的热门。您认为，双抗ADC赛道逐渐火爆背后的原因有哪些？双抗ADC的开发，有哪些不一样的挑战要克服？ 朱贵东博士：双抗ADC结合了双抗和ADC的优势，从机制角度分析，有以下几点优势值得期待： 1）增强的靶向性和效力：随着第一三共/阿斯利康明星ADC Enhertu®的商业成功，ADC领域的开发登上了前所未有的台阶，但是也存在一些不足，其中之一是靶向递送效率没有想象这么高。原因除了Fc结构域带来的非选择性之外，肿瘤表面抗原（TAA）的结合效率以及实体瘤的异质性特点成为ADC设计的主要门槛。双抗能够同时识别和结合两个不同的抗原，这使得双抗ADC能够更精准地定位和杀灭癌细胞，减少对正常细胞的毒性。结合了ADC的药物递送功能，双抗ADC能够高效地将细胞毒性药物直接递送至癌细胞，显著提高抗肿瘤效力。 2）克服肿瘤异质性：肿瘤通常具有高度的异质性和复杂的免疫逃逸机制，双抗ADC通过同时靶向多个抗原，能够更有效地应对这些挑战，提高治疗的广泛性和有效性。 3）减少耐药风险：双抗ADC的多靶点机制可以降低肿瘤细胞通过单一途径产生耐药性的可能性，从而延长治疗效果。 4）触发不同的抗肿瘤机制：以科霸的SPX-802为例，这是一款是VEGF/PDL1双抗ADC，载荷是拓扑异构酶I抑制剂DXd。这一分子相当于4个功能的集合，第一是化疗，第二是抑制免疫检查点，第三是抗血管生成，第四是实现了IO双抗与“新一代化疗（ADC）”的联合用药。 挑战方面，我认为，双抗ADC的开发最大的挑战之一是，双抗这类分子本身的开发还没有得到很好的解决，还没有非常完美的format出现。其它挑战类似于双抗本身的开发，如靶点亲和力平衡、药代动力学（PK）和药效学（PD）特性的优化等。同时，由于双抗ADC的结构复杂，包括双抗和细胞毒性药物的稳定连接，这增加了设计和生产的难度。当然，由于双抗ADC结合了双重机制，其潜在的毒性和副作用也需要仔细评估和管理。 医药魔方Pro：在全球双抗产业格局中，您对科霸的定位是怎样的？在管线推进方面，未来3-5年有何规划？ 朱贵东博士：科霸的愿景很简单，就是为患者开发出更加有效、安全的突破性药物。在此基础上，我们希望公司能够发展为全球双抗产业中的领军企业。 未来3-5年，我们首先将重点推进当前已进入临床阶段的双抗候选药物，如SPX-303（包括与Enhertu®的联合用药），力争早日获批上市，实现产品销售。同时，我们也将进一步优化包括SynMabTM、SparxNanoTM在内的纳米抗体/双抗平台技术，不仅开发针对多种靶点的新型双抗候选药物，而且融合科霸全球领先的uniQonTM定点偶联技术（Enhertu®发明人本田雄博士直接领导），开发新一代双特异、双表位的纳米抗体药物偶联物（Nab2-ADCTM）。我们相信，Nab2-ADC有望推动新一代ADC技术变革，成为下一代抗癌疗法的重要组成部分。 参考资料： [1]https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-imdelltra-tarlatamab-dlle-the-first-and-only-t-cell-engager-therapy-for-the-treatment-of-extensive-stage-small-cell-lung-cancer-302148431.html [2]https://www.akesobio.com/cn/media/akeso-news/240524/ [3]https://cn.biotheus.com Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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「  本文共：16条资讯，阅读时长约：3分钟 」今日头条海思科哮喘新药获批IND。海思科1类化药HSK31858片获国家药监局临床默示许可，拟开发用于治疗支气管哮喘。HSK31858 是一款二肽基肽酶 1（DPP1）抑制剂，目前正在Ⅱ期临床中评估用于治疗非囊性纤维化支气管扩张症（NCFBE）的潜力。去年11月，海思科与意大利Chiesi公司签署许可协议，将HSK31858在大中华区以外的全球开发、生产和商业化的独家权利授予Chiesi公司。国内药讯1.三生凝血药获批儿童适应症。三生制药重组人血小板生成素注射液（特比澳）获国家药监局批准新适应症，用于治疗儿童或青少年的持续性或慢性原发免疫性血小板减少症（ITP）。在6～17岁儿童ITP患者中开展的一项Ⅲ期临床结果显示，特比澳可显著提高患儿的血小板水平，改善出血症状，且总体安全性良好。2.金赛关节炎单抗报产。金赛药业1类生物制品注射用金纳单抗的上市申请获CDE受理。金纳单抗是一种抗白介素1-β（IL-1β）全人源单克隆抗体，正在Ⅲ期临床中评估治疗急性痛风性关节炎的有效性和安全性。该新药还在多项Ⅱ期临床中评估用于预防痛风患者痛风性关节炎急性发作、治疗活动性全身型幼年特发性关节炎和结缔组织病相关的间质性肺病（CTD-ILD）等潜力。3.万泰九价HPV疫苗Ⅲ期临床积极。万泰生物宣布其九价HPV疫苗的Ⅲ期临床研究已完成揭盲，并取得主要数据初步分析结果。主要分析数据集中已累积到方案预定的12月持续性感染终点事件数，分析结果符合预期。该疫苗覆盖HPV16/18/31/33/45/52/58七种高危型和HPV6/11两种低危型。万泰生物正同步开展该产品的新药注册申请。4.科霸实体瘤双抗上Ⅰ期临床。科霸生物宣布其自主研发的LILRB2/PD-L1双抗SPX-303在美国开展用于治疗晚期或难治性实体瘤患者的Ⅰ期临床完成首例受试者给药。SPX-303同时阻断人体免疫系统的两个关键免疫检查点LILRB2和PD-L1，从而使免疫系统能够更高效地鉴别并有效地清除恶性肿瘤细胞。除美国亚利桑纳州的HonorHealth医院外，科霸生物还计划在梅奥医院的明尼苏达、亚利桑纳和弗罗里达院区开展临床研究。5.博奥信TROP2-ADC报IND。博奥信自主研发的TROP2 ADC药物BSI-992注射液的临床试验申请获CDE受理。BSI-992（OBI-992）以连接子将抗体和强效的TOP1（topoisomerase I）抑制剂相结合，通过与癌细胞表面的TROP2结合内吞，在癌细胞内释放小分子药物以毒杀癌细胞。今年年初，该新药已获批在美国开展I/II期临床试验。OBI Pharma公司拥有OBI-992在中国大陆、澳门、香港以外的产品开发及商业化权利。6.诺和诺德减重疗法中国报IND。诺和诺德申报的GLP-1R和胰淀素受体的长效协同激动剂amycretin片的临床试验申请获CDE受理。今年3月，诺和诺德公布amycretin用于减重的Ⅰ期研究积极结果，数据显示口服amycretin治疗12周后，受试者体重下降幅度较安慰剂更高（13.1%vs1.1%）。诺和诺德还计划在今年下半年启动Ⅱ期试验，在2型糖尿病患者中评估口服与皮下注射amycretin的疗效与安全性。国际药讯1.AZ启动ADC联合用药Ⅲ期临床。阿斯利康与第一三共开发的TROP2靶向抗体偶联药物（ADC）Dato-DXd（Datopotamab deruxtecan）在Clinicaltrials.gov网站上注册一项Ⅲ期临床（TROPION-Lung10），拟评估Data-DXd联合TIGIT/PD1双抗Rilvegostomig或单用Rilvegostomig对比单用Pembrolizumab（K药，默沙东），治疗PD-L1高表达(TC>50%)、晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的有效性与安全性。该项研究预计2030年5月完成。值得一提的是，阿斯利康上周刚刚注册奥希替尼+Trop2 ADC一线治疗EGFR突变NSCLC的Ⅲ期临床。2.Transgene公司癌症疫苗临床积极。Transgene与NEC公司联合开发的个体化新抗原疫苗TG4050在AACR2024年会上公布用于治疗头颈癌的Ⅰ期临床最新结果。中位随访为18.6个月时，16例在手术后立即接种疫苗的患者保持缓解状态，而安慰剂对照组16例患者中已有3例患者疾病复发；临床中尚未报告疫苗相关的严重不良事件。两家公司计划尽快开展TG4050的Ⅱ期临床。3.AZ脑癌小分子新药早期临床积极。阿斯利康ATM激酶抑制剂AZD1390在AACR2024年会上公布用于联合放射疗法（IMRT）治疗胶质母细胞瘤（GBM）患者的国际Ⅰ期临床积极结果。AZD1390可阻止癌细胞DSB的修复，从而增强放射治疗的抗癌效果。数据显示，AZD1390联合IMRT在复发性患者中的中位总生存期（OS）达到12.7个月；研究期间患者经历的大多数不良反应都是低度、可控制。4.Fibrogen公司前列腺癌ADC早期临床积极。Fibrogen公司靶向CD46的抗体偶联药物（ADC）FG-3246治疗转移性去势抵抗前列腺癌的Ⅰ期临床结果积极。在可评估患者中，有36%的患者前列腺特异性抗原（PSA）水平下降超过50%；中位影像学无进展生存期rPFS为8.7个月；药物安全性良好，不良事件与其他MMAE ADC一致。5.TORL BioTherapeutics公司完成B2轮融资。TORL BioTherapeutics完成超额的1.58亿美元B2轮融资，以用于支持其靶向CLDN 6的潜在“first-in-class”ADC药物TORL-1-23开展用于治疗CLDN 6阳性，铂耐药性卵巢癌的Ⅱ期临床；以及加速CLDN 18.2靶向ADC药物TORL-2-307正在进行的Ⅰ期临床试验。本轮融资由Deep Track Capital领投，Goldman Sachs Alternatives、UC Investments、百时美施贵宝、Vertex Ventures等现有投资者也参与融资。6.Vertex公司购进自免病双重拮抗剂。Vertex公司斥资约49亿美元收购Alpine，并获得该公司临床期BAFF/APRIL双重拮抗剂povetacicept（ALPN-303），拟开发用于自身免疫性疾病。在治疗IgA肾病（IgAN）的Ⅰb/Ⅱa期临床RUBY-3中，povetacicept（80mg）治疗36周时患者尿蛋白与肌酐比（UPCR；n=6）较基线降低64.1%；有67%患者达到缓解；所有（100%）患者均实现了血尿消退。此外，药物耐受性良好。医药热点1.复旦儿科医院新生儿诊疗中心启用。4月10日，复旦大学附属儿科医院新生儿诊疗中心正式启用。该院新生儿诊疗中心是全国唯一的独栋新生儿大楼，今后将依托国家儿童医学中心平台，集中所有新生儿重大疾病、专病、危重复杂疾病的诊治与研究。中心设有4个重症监护病区，包括早产儿重症监护病房、新生儿外科监护病房、神经重症监护病房、感染重症监护病房。2.诺华将裁员约680人。4月9日，瑞士制药巨头诺华表示，公司计划将其全球研发团队裁减约680个职位。在未来两三年内，瑞士将有440个职位受到影响，美国将有240个职位受到影响。2023年，诺华成功分拆山德士，成功转型为纯粹的创新药企业。2023年营收454.4亿美元，同比增长10%；净利润85.72亿美元，同比上涨62%；研发投入113.71亿美元，占营收25%。3.日本研究发现缓解愤怒新方法。据英国《泰晤士报》9日报道，日本研究小组让50名大学生对重要的社会问题写下简短的看法，之后故意批判他们的观点并激怒他们，再让他们将愤怒原因写在纸上。这些学生被分为两组，一组可以把纸扔进垃圾箱，或留在桌上；另一组人将纸撕碎，或放进盒子里。结果显示，把纸扔进垃圾箱或撕碎、粉碎的人，怒气消失了；而保留了纸的人，情绪仅稍有好转。评审动态  1. CDE新药受理情况（04月11日) 2. FDA新药获批情况（北美04月10日）股市资讯上个交易日 A 股医药板块 -0.11%涨幅前三     跌幅前三万泰生物+10.00%  大理药业 -9.97%川宁生物 +6.70%  龙津药业 -6.34%富 士 莱+5.78%  *ST 太安 -5.05%[泽璟制药]于近日收到国家药监局核准签发的《药物临床试验批准通知书》，盐酸杰克替尼乳膏用于治疗12岁及以上青少年和成人非节段型白癜风患者的11/III期临床试验获得批准。[海特生物]子公司武汉海特生物于近日收到国家药监局核准签发的关于HKG-320注射液的《药物临床试验批准通知书》。【广生堂]《柳叶刀-eClinicalMedicine》正式发表抗新冠病毒口服小分子3CL蛋白酶抑制剂一类创新药阿泰特韦片/利托那韦片组合包装(商品名:泰中定®，英文名:Tazovid® )的11/111期临床研究数据。- The End -戳“阅读原文”，了解更多医药研发及股市资讯。