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神经退行性疾病,是一类由神经细胞的退行性损害导致神经系统功能逐渐丧失的疾病,包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿症、渐冻症等。需要注意的是,神经退行性疾病目前尚无根治方法,现有疗法主要是减轻症状和延缓疾病进程。许多神经退行性疾病,例如阿尔茨海默病、帕金森病,其特征是蛋白质团块在大脑中积聚,这些蛋白质聚集物会杀死脑细胞,从而损害神经系统的正常功能。然而,虽然科学家们一直致力于开发分解和清除这些蛋白质聚集物的疗法,但收效甚微。近日,加州大学伯克利分校的研究人员在 Nature 期刊发表题为:Stress response silencing by an E3 ligase mutated in neurodegeneration 的研究论文。这项研究表明,蛋白质聚集物的积累并不是杀死脑细胞的直接原因,过度的应激反应才是导致脑细胞死亡的罪魁祸首,这是一种应激后的“自杀行为”。该研究进一步提出,迫使应激反应停止的药物可以在无需清除大脑中蛋白质聚集物的情况下挽救神经退行性疾病的脑细胞,这为神经退行性疾病的治疗开辟了新的道路。人体内所有的细胞都生存在一种动态环境中,它们可能会暴露于温度波动、病毒、毒素或营养限制之下,到那时,细胞会启动一种被称为应激反应的保守信号通路,从而在这些不利条件下存活下来。短暂的应激反应可以帮助细胞度过难关,但长时间的应激反应却会造成致命的后果——触发细胞凋亡程序,促使细胞死亡。然而,当细胞在衰老或疾病中面临持续的应激反应时,可能会诱导不必要的细胞死亡,损害组织完整性,对机体健康造成不可逆的破坏性后果。早在2017年,该论文通讯作者 Michael Rapé 教授发现一种名为UBR4的E3泛素连接酶可以招募特定的泛素化信号,这种信号是消除细胞内蛋白质聚集体所必需的。直到后来,其他研究在某些神经退行性疾病患者中发现了UBR4的突变,才将UBR4与神经退行性疾病联系起来。在这项发表于 Nature 的最新研究中,研究团队进一步发现了一种被称为综合应激反应沉默因子(SIFI)的超大分子量蛋白质复合物。这台蛋白质机器有两种功能——清理聚集的蛋白质团块,然后关闭蛋白质团块引发的应激反应。有意思的是,UBR4实际上正是SIFI复合物的一部分。E3连接酶SIFI在线粒体输入应激时保护细胞SIFI复合物的核心底物是两种蛋白质——DELE1和HRI。DELE1可以感知线粒体定位的蛋白质的聚集,当它检测到有问题时,就会激活激酶HRI,启动应激反应——关闭大多数新蛋白质的合成,从而给细胞争取时间来解决这一问题,例如将这些聚集的蛋白质运输到正确位置或将其降解。在另一方面,SIFI复合物可以识别一个短的蛋白质片段,该片段充当一种邮政编码,允许蛋白质或蛋白质前体进入线粒体。当含有该片段的蛋白质在细胞质中积聚时,SIFI复合物就识别并降解它们。有趣的是,DELE1和HRI也通过SIFI机制进行降解,防止应激反应的过度激活。SIFI的核心底物是DELE1和HRI因此,在正常情况下,当线粒体定位的蛋白质在细胞质中异常积累时,SIFI会短暂激活其控制的应激反应来处理这一细胞内问题。然而,如果SIFI的某些组分发生突变,例如UBR4缺失,SIFI无法快速降解DELE1和HRI,细胞就会经历长期性的应激反应,最终导致细胞死亡。打个形象的比喻,这就像是打扫干净房子再睡觉一样,你不仅需要打扫房间,还需要在睡觉前关灯。如果你直接关灯,那么就没办法清扫垃圾;如果你打扫完不关灯,你也难以入睡。在某种情况下,如果你缺少打扫工具、垃圾太多或者开关坏了,你都无法入睡,最终被“活活累死”。SIFI沉默线粒体应激反应回归正题,对于细胞来说也是如此。SIFI复合物总是试图先收拾烂摊子,因此它不能关灯,只要细胞中仍有一个蛋白质团块,灯总是亮着的。然而,如果灯一直亮着——即持续性应激反应,细胞就会死亡。换而言之,在神经退行性疾病中,大量积累的蛋白质团块劫持了SIFI复合物介导的应激反应的沉默机制,通过干扰它使其彻底停摆,进而诱导持续性应激反应,最终导致神经细胞大量死亡,损害大脑正常功能。SIFI靶向降解异常聚集的线粒体蛋白从这一点来看,如果能有一种药物可以直接关闭应激反应,是否就能拯救脑细胞从根本上治疗神经退行性疾病呢?2013年,加州大学旧金山分校的研究人员发现了一种名为ISRIB的药物,可以作为应激反应的抑制剂,并已经被证明可以改善小鼠的记忆力,减少与年龄相关的认知能力下降。此外,在神经退行性疾病小鼠模型中,即使不清除聚集的蛋白质团块,仅仅通过药物沉默应激反应也能促进神经细胞存活。这一发现强调了应激反应信号终止的重要性,意味着可以通过控制应激反应来治疗广泛的神经退行性疾病。SIFI调节应激反应沉默的模式图Michael Rapé教授表示,在过去,科学家们一致认为普遍存在于神经退行性疾病患者大脑中的蛋白质聚集体会直接杀死神经细胞,例如,通过刺穿这些细胞内的膜结构。然而,这项最新研究表明,蛋白质聚集体抑制应激反应的沉默过程,使得应激反应一直在进行,而后者才是杀死脑细胞的根本原因。Michael Rapé 教授已经是两家初创公司 Nurix Therapeutics 和 Lyterian Therapeutics 的联合创始人,他正在致力于寻找一种新疗法,可以在关闭应激反应的同时,保持细胞对蛋白质聚集体的清理,进而用于治疗神经退行性疾病。论文链接:https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-023-06985-7封面图来源:pixabay版权声明/免责声明个本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的,不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品,或来自微信公共图片库,或取自公司官网/网络,部分素材根据CCO协议使用,版权归拥有者,药时代尽力注明来源。如有任何问题,请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn想要加速审批上市的药物退市分几步?高管被捕、试验失败、自愿撤市、专家咨询委员会反对……传奇Carvykti获批二线适应症在即!Claudin 18.2:被FDA拒批的“第一”和来势汹汹的竞争者们点击这里,欣赏更多精彩内容!
“反应停”事件是世界医药史上最著名的药源性事件,人们多是因为海豹畸形儿和FDA审评员弗朗西丝记住了当时仓惶退市的沙利度胺,也推动了全球药物警戒的发展。1997年,沙利度胺重回历史舞台并在美上市,批准用于麻风结节性红斑;2006年,再获FDA批准联合地塞米松用于多发性骨髓瘤。基于沙利度胺,Celgene(新基)先后又推出了类似物来那度胺与泊马度胺。2013年,研究人员阐明了沙利度胺类似物作为分子胶降解剂的作用机制,而沙利度胺等分子胶降解剂是在FDA批准后回顾性发现的,目前上市的分子胶产品仅有上述三款。虽然这三款产品的开发基于偶然,但新基这种通过已知找已知的方式,无疑证明了系统筛选分子胶候选药的可及性。同时,也点燃了后继者的研发热情……2月26日,诺和诺德与Neomorph达成多靶点合作,以发现用于心脏代谢和罕见疾病的新型分子胶降解剂,潜在交易总额为14.6亿美元。这笔交易如果发生在其他TOP10的MNC身上,只能算乏味可陈,但对于“保守”的诺和诺德而言,确实不易。要知道,在市值跻身欧洲市值之王,司美格鲁肽大卖之际,诺和诺德也只在INV-202这种高度匹配的资产上花个10亿美元左右。另有收购亨利的KBP-5074未纳入分析范围(数据来源:空之客)结合既往交易,此次与Neomorph合作多是与2025年的战略规划有关。2022年,诺和诺德将生物制药事业部更名为罕见病事业部,将其原有的血友病和生长障碍业务进一步拓展。反观Neomorph,成立于2020年,同年完成1.09亿美元A轮融资。值得一提的是,其创始人团队人均学术大咖。其中,公司现任总裁兼CEO,Phil Chamberlain领导了Celgene cereblon调节平台的建立。Eric Fischer与Benjamin Ebert均在沙利度胺及其类似物的降解机制中做出贡献。Neomorph创始团队(数据来源:Neomorph官网)本次交易,是诺和诺德对靶向蛋白降解领域的首次入局。靶向蛋白降解技术(TPD)是当下正热的药物发现策略,主要通过诱导致病靶蛋白的快速降解发挥治疗作用。相较于传统的将外源性的药物分子干扰,这类体内蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)打开了此前“不可成药”的困局,其中以PROTAC(蛋白降解靶向联合体)与分子胶进展最快。Schematic representation of PROTAC and Molecular Glue.(Sig Transduct Target Ther.2022, 7, 113.)而分子胶相较于PROTAC,由于没有Linker,分子量更小,增加了口服生物利用度,并改善了细胞透膜性,表现出更好的成药性。但由于分子胶的发现具有偶然性,缺乏系统的发现手段和合理的设计策略。分子胶无法像PROTAC一样可以通过各组分大规模筛选获得,所以迄今为止发现的分子胶降解剂屈指可数。目前,分子胶药物的发现策略主要包括:(1)高通量筛选(2)从天然产物中发现 (3)化学基因组筛选。而分子胶发现平台的领头羊,莫过于上世纪90年代就开始销售沙利度胺的新基。2019年,BMS开出740亿美元天价收购新基,BMS从中获得了三款“度胺”类上市产品,以及CC-92480、CC-99282、CC-220等在研管线,一举成为分子胶领域老大哥,其中来那度胺在2021年的销售额达到了128.9亿美元。就在诺和诺德宣布与Neomorph达成合作的前两周(2月14日),BMS与VantAI达成总价6.74亿美元交易,前者将利用后者AI平台开发分子胶。在BMS不断巩固其分子胶城墙之际,BI、德国默克、默沙东、罗氏等MNC不甘落后纷纷入局。最近的有2023年,罗氏先后与Orionis Biosciences(首付款4799万美元)、Monte Rosa Therapeutics(首付款5000万美元)达成的两笔交易,总金额超50亿美元。此次尝试,对诺和诺德而言一是兑现加码罕见病的核心战略,二是利用充分现金流“撒胡椒面”式覆盖代谢领域。参考资料:1.Neomorph官网2.【医苑观畴】谁家的瓜都不保熟:国内外创新药交易全景图分析更新(空之客)2.新型蛋白降解剂:分子胶(MSprotech)4.其他公开资料封面图来源:网络版权声明/免责声明本文为团队原创文章。本文仅作信息交流之目的,不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品,或来自微信公共图片库,或取自公司官网/网络,部分素材根据CCO协议使用,版权归拥有者,药时代尽力注明来源。如有任何问题,请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn想要加速审批上市的药物退市分几步?高管被捕、试验失败、自愿撤市、专家咨询委员会反对……传奇Carvykti获批二线适应症在即!Claudin 18.2:被FDA拒批的“第一”和来势汹汹的竞争者们点击这里,欣赏更多精彩内容!
前言过继性免疫治疗是血液学的一种变革性治疗方法,它通过基因工程在T细胞表达合成嵌合抗原受体(CAR)。针对 B 细胞白血病和淋巴瘤中的 CD19 抗原的 CAR-T 细胞已得到临床认可,目前成为全球范围癌症中心实施的“常规” 治疗手段。然而,CAR-T在许多病人身上观察到的临床益处可能是有代价的。在高达三分之一的患者中,会出现与诱导强大的免疫效应反应直接相关的显著毒性,最常见的免疫介导毒性是细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。CRS通常以发烧和体质症状开始,如僵硬、不适和厌食,在严重病例中,CRS表现为全身炎症反应的其他特征,包括低血压、缺氧和/或器官功能障碍。然而,如果CRS的症状和体征得到及时识别和处理,那么大多数患者的器官功能障碍是可以预防或可逆的。ICAN通常表现为中毒性脑病,首先是发现单词困难、困惑、发育不良、失语症、精细运动技能受损和嗜睡。在更严重的病例中,癫痫、运动无力、脑水肿和昏迷已被发现。大多数ICAN临床特征的患者都会有CRS之前的症状。因此,CRS可被视为ICAN的“发起事件”或辅助因子,ICAN通常发生在CRS症状消退后,与CRS类似,ICAN在大多数无永久性神经功能障碍的患者中是可逆的。CRS的病理生理学CRS的病理生理可分为五个主要阶段:第1阶段,CAR-T细胞输注到患者体内后向肿瘤部位的转运以及CAR介导的抗原表达靶细胞的识别;在第2阶段,肿瘤部位的CAR-T细胞增殖,激活的CAR-T细胞和肿瘤微环境的细胞成分原位产生细胞因子,激活“旁观者”内源性免疫细胞,直接和间接杀死肿瘤细胞,以及发生CRS;在第3阶段,细胞因子水平增加,外周血中CAR-T细胞群增多,这与全身炎症反应有关。这导致多个组织和器官的内皮损伤和血管渗漏,以及它们的相关影响,包括缺氧、低血压和/或器官损伤。在第4阶段,细胞因子扩散,CAR-T细胞、内源性T细胞和外周激活的单核细胞进入脑脊液(CSF)和中枢神经系统(CNS),包括血脑屏障(BBB)的破坏,与ICANS的发病相一致。在第5阶段,肿瘤清除后活化诱导的T细胞死亡导致血清细胞因子水平降低和全身炎症反应减少,CRS和/或ICANS症状结束,并可能导致长期记忆性T细胞的持续存在。 细胞相互作用动物模型显示CRS是由一个多细胞网络引起的,该网络包括CAR-T细胞和宿主细胞,巨噬细胞和单核细胞系细胞参与其中。目前尚不确定CAR-T细胞与宿主髓系细胞之间是否需要接触依赖性相互作用。CD40–CD40L相互作用虽然不是诱导CRS所必需的,但可以加剧巨噬细胞的活化,从而增加IL-6的产生并加剧CRS。此外,鉴于CD28–CD80/CD86轴在诱导髓细胞产生IL-6方面的双向信号和潜在作用,CD28–CD80/CD86轴在CRS中可能特别重要。阻断这些相互作用可能降低CRS的严重程度。IL-6和IL-1细胞因子IL-6和IL-1在CRS的病理生理学中具有重要作用。IL-6是一种多效性细胞因子,具有促炎和抗炎作用。IL-6主要由巨噬细胞和其他髓系细胞产生,并能以自分泌方式发挥作用,与其他炎症信号一起促进巨噬细胞成熟和活化。在许多患者中,IL-6阻断可导致大多数症状的逆转和细胞因子的全面下调。IL-1也是一种具有多种功能的多效性细胞因子。主要由单核细胞和巨噬细胞产生。IL-1可诱导组织产生下游促炎细胞因子,如IL-6,以及一系列组织免疫细胞成熟和募集的趋化因子。此外,IL-1可激活促炎性脂质介质(如前列腺素E2,可促进水肿)的产生,诱导急性期蛋白并向下丘脑以及垂体和肾上腺发出信号,对循环系统产生直接和间接影响。损伤相关的分子和其他可溶性介质肿瘤细胞损伤相关分子的释放可导致巨噬细胞在体外活化产生IL-6和IL-1。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)由多种细胞类型产生,包括活化的CAR-T细胞,将其阻断可消除体外单核细胞产生IL-6和其他细胞因子。然而,GM-CSF可能仍然是CRS的一个促发因素,而不是CRS的必要条件。肿瘤坏死因子(ΤΝF)是另一种通过激活T细胞、巨噬细胞、单核细胞和免疫系统其他细胞来介导炎症的多效性细胞因子。与IL-1和IL-6相比,TNF还具有直接的抑瘤活性。近年来,TNF被认为是由HER2人源化小鼠乳腺癌病毒(MMTV)模型中CD3和HER2双特异性抗体诱导CRS的潜在因子。干扰素-γ (IFN-γ) 由活化的T细胞能大量产生,通过iNOS诱导,促进巨噬细胞成熟,促进NO的产生。此外,IFNγ 通过松动紧密连接,可促进其他组织(包括BBB)的渗透性增加。肾上腺系统也参与CRS的发展和维持,因为儿茶酚胺肾上腺素和去甲肾上腺素直接影响CAR-T细胞的激活和随后的细胞因子释放。ICANS的病理生理学尽管ICANS的临床特征很容易识别,但其病理生理学仍知之甚少。最近的动物模型表明内皮细胞的活化和血脑屏障的破坏导致直接的神经细胞损伤,以及各种促炎细胞因子的作用。 血管通透性、内皮细胞破坏与胶质细胞损伤ICANS患者脑脊液中蛋白、CD4+T细胞、CD8+T细胞和CAR-T细胞水平升高,提示BBB的完整性丧失。临床研究表明,脑脊液中CAR-T细胞数量与细胞因子水平与ICANS的严重程度之间存在相关性。除了BBB的破坏和血管通透性的增加外,儿童和年轻成人患者在CD19 CAR-T细胞治疗后出现ICANS的患者中还报告有胶质细胞损伤。急性神经毒性患者脑脊液中GFAP和S100b水平显著升高。GFAP是一个很好的星形胶质细胞损伤的标志物,而CSF中S100b是星形胶质细胞激活的标志。细胞因子许多临床试验表明,血清中各种细胞因子水平的升高与ICANS的风险之间存在关联。在多个研究中(使用各种CAR结构和不同靶向恶性肿瘤)中持续增加的细胞因子包括IL-2、IL-6、IL-10和IL-15。然而,虽然小鼠模型提示单核细胞来源的免疫细胞在细胞因子分泌和CRS和ICANS发病机制中起着明显作用,但在临床试验中,尚不可能确定ICAN患者细胞因子的特异性来源。此外,在发生严重ICANS的患者的脑脊液中,髓细胞数量明显增加。靶抗原在中枢神经系统中的表达来自临床试验的数据表明,抗原阳性肿瘤细胞在中枢神经系统中的存在不是ICANS发生所必需的。然而,在最近的一项研究中,单细胞RNA测序分析显示CD19在人脑壁细胞中表达,包括周细胞和血管平滑肌细胞,这增加了靶向非肿瘤效应可能导致与CD19 CAR-T细胞相关的神经毒性的可能性。这一观察结果可以解释CD19定向治疗与靶向CD20、CD22和BCMA治疗相比观察到的ICANS发生率更高的原因。脑水肿脑水肿是一种罕见并可能致命的神经系统并发症,在CAR-T细胞治疗后有观察到。现有证据表明,脑水肿的病理生理学可能不同于ICANS常见的脑病表现。对CAR-T治疗后出现致命性脑水肿患者的尸检显示血脑屏障完全破坏,但中枢神经系统中缺乏活化的T细胞。这提示血脑屏障的破坏和随后的脑水肿可能是由于炎性细胞因子激增,而不是由于CAR-T细胞浸润到中枢神经系统。CRS和ICANS的临床管理低度CRS使用退烧药的支持性治疗来管理,同时确保没有并发的发热原因,如感染。中度至重度CRS使用IL-6R阻断抗体tocilizumab治疗,同时使用或不使用糖皮质激素进行免疫抑制,以及进行强化支持治疗。尽管tocilizumab对CRS的治疗非常有效,但它在大多数ICANS病例中没有效果。这可能是因为CRS和ICANS之间的病理生理学差异和/或tocilizumab对BBB的渗透性差。事实上,预防性使用tocilizumab降低了严重CRS的发生率,但增加了严重ICANS的发生率,这可能是由于tocilizumab给药后观察到的血清IL-6水平升高。此外,大多数研究表明,使用tocilizumab似乎不会影响CAR-T细胞的疗效。 非特异性免疫抑制剂,如皮质类固醇,可缓解许多患者的症状。此外,其他广谱细胞因子抑制剂,如Ruxotitinib,它阻断JAK1和JAK2或Itatinib,阻断JAK1的可能会减弱促炎性细胞因子如IFN-γ和IL-6的影响。同样,ibrutinib,一种布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂,也抑制IL-2酪氨酸激酶(ITK),导致小鼠模型体内细胞因子分泌减少,包括IL-6的分泌。但非特异性的免疫抑制剂也可能会直接影响CAR-T细胞的活化水平,从而影响临床疗效。Dasatinib是一种BCR ABL靶向激酶抑制剂,被批准用于治疗各种血液恶性肿瘤,它以快速可逆的方式有效地抑制了CAR-T细胞介导的细胞毒性和细胞因子的产生。此外,短期给药Dasatinib可降低CRS相关死亡率,但不影响体内抗肿瘤作用,停药后可恢复CAR T细胞活性。此外,IL-1R抑制剂anakinra对在CAR-T治疗后出现严重ICANS的患者近半数有益。其他临床因素的影响CAR-T细胞治疗后CRS和ICANS的发生、严重程度和持续时间可能受到宿主、肿瘤和/或治疗相关因素的影响。基线炎症状态较高的患者(如C-反应蛋白、铁蛋白、D-二聚体和促炎细胞因子水平)发生CRS和ICANS的风险增加。更严重的CRS和/或ICANS病例也与多发性恶性肿瘤中更高的肿瘤负担有关,这可能与CAR-T细胞群的扩大和同步激活有关。此外,年龄越大,严重CRS或ICANS的风险越高。CAR设计的影响最近的研究表明,CAR分子本身的设计可以显著影响CAR-T细胞的增殖和细胞因子的分布,从而影响CRS和/或ICANS的发生率和严重程度。具有CD28共刺激信号结构域的CAR-T细胞产物在输注后似乎增殖更快,并且其数量似乎比具有4-1BB共刺激信号结构域的产物更早达到峰值。在临床研究中,这与更严重的CRS和ICANS的发病更早和发病率更高有关。然而,到目前为止,还没有对具有CD28和4-1BB共刺激域的CAR-T细胞产物进行直接比较。此外,文献中的证据也表明,改变CAR分子的非信号域,包括铰链和跨膜区或抗原结合域(scFv),也可能影响与CAR-T细胞治疗相关的毒性。展望目前,CAR-T细胞疗法的广泛应用在一定程度上受到限制,这是由于在治疗中CRS和ICANS的发生以及由此产生的负担。对CRS和ICANS的分子和细胞病理生理学的深入了解将有助于开发有效的靶向治疗,降低毒性,同时又不影响抗肿瘤活性。目前,新的CAR结构已经被设计用于最小化诱导CRS和ICANS的风险,同时优化肿瘤抗原的识别和有效的T细胞信号。未来如何有效和可靠地预防这些并发症将是CAR-T细胞治疗成功的关键因素之一。参考文献:1. Cytokine release syndrome and associated neurotoxicity in cancer immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2021 May 17;1-12.封面图来源:123rf版权声明/免责声明个本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的,不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品,或来自微信公共图片库,或取自公司官网/网络,部分素材根据CCO协议使用,版权归拥有者,药时代尽力注明来源。如有任何问题,请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn想要加速审批上市的药物退市分几步?高管被捕、试验失败、自愿撤市、专家咨询委员会反对……传奇Carvykti获批二线适应症在即!Claudin 18.2:被FDA拒批的“第一”和来势汹汹的竞争者们点击这里,欣赏更多精彩内容!
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