Nerviano Medical Sciences Group SRL

Plus, news about Maat Pharma, Secretome Therapeutics, 35Pharma, Medigene and Doron Therapeutics: Aviceda Therapeutics’ $200M financing: The Boston-area biotech is looking to raise a $200 million equity round, according to an SEC filing on Friday. The company recently completed enrollment for a Phase 2b study testing its investigational drug, called AVD-104, against Astellas’ Izervay in patients with geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration. — Kyle LaHucik Nerviano’s dealmaking: Nerviano Medical Sciences will reacquire the worldwide rights to a PARP1 inhibitor dubbed NMS-293 from Merck KGaA. The drug is in a Phase 2 study in relapsed glioblastoma. The Italian biotech had received $65 million in upfront and option fees, the companies disclosed in September 2022. Earlier this month, NMS also bought a Phase 2-ready PARP7 inhibitor from Ribon Therapeutics ., which has shuttered. Terms of both deals were undisclosed. — Kyle LaHucik MaaT Pharma touts positive Phase 1b data for its ALS drug: The topline data shared Tuesday showed that the trial met its primary endpoint, assessing the safety and tolerability of the drug, dubbed MaaT033, with multiple doses in ALS patients over two months. More data are expected early next year. According to the company, the data safety and monitoring board for the trial supported moving the drug into a Phase 2 study. — Katherine Lewin Secretome Therapeutics raises $20.4M for heart therapies: The cell therapy company plans to use the proceeds to launch two Phase 1 trials for its lead asset, STM-01, in heart failure with preserved ejection fraction and dilated cardiomyopathy. The studies are expected to start by the end of the year. — Ayisha Sharma 35Pharma’s $35M Series C: Frazier Life Sciences led the financing round for the clinical-stage biopharma, which wants to use the money to support clinical proof-of-concept studies for its candidate in pulmonary hypertension and get its asset through a Phase 1 trial in HFpEF and obesity. — Katherine Lewin Medigene to lay off approximately 40% of its workforce: Along with the layoffs, the company is refocusing its capital on R&D programs with the “highest potential for return on invested capital.” As of Dec. 31, 2023, the company had 86 employees. — Katherine Lewin Doron Therapeutics bags $11M in Series A: The company said the funds will support the Chapel Hill, NC-based biotech as it advances its regenerative medicine candidate, Motys, into Phase 3 development for symptomatic knee osteoarthritis. The asset could offer “potent and durable effects from a single injection” as an alternative to surgical interventions, according to Doron. — Ayisha Sharma

关注并星标CPHI制药在线 近日，德国默克集团宣布，其备受瞩目的IAP抑制剂Xevinapant与放化疗联合治疗局部晚期头颈癌的三期临床试验惨遭终止。该决定是基于独立数据监测委员会进行的期中分析而做出的，此分析认为该研究不太可能达到主要终点，即延长患者无事件生存期。这一突如其来的消息犹如一颗重磅炸弹，让市场对默克公司的前景产生了严重质疑，股价应声暴跌8%！ 除此以外，考虑到数据的完整性，默克还决定停止xevinapant联合放疗对比安慰剂联合放疗用于接受过手术切除的局部晚期头颈癌患者的III期X-Ray Vision研究。 Xevinapant是一款first-in-class高效口服小分子细胞凋亡蛋白抑制因子（IAP）的抑制剂。2021年3月，德国默克宣布与Debiopharm公司达成一项全球性许可协议，以约9亿欧元获得该药在全球范围内的开发和推广权益。 彼时，Xevinapant被寄予厚望。在II期临床研究中，xevinapant加放化疗的患者五年生存率几乎是安慰剂的两倍（53% vs 28%）。2020年2月，它成为了首个获得FDA突破性疗法认定（Breakthrough Therapy Designation）的IAP抑制剂。结合目前的护理标准，用于先前未治疗的局部晚期头颈部鳞状细胞癌（LA SCCHN）。 Xevinapant及其II期临床研究结果简介 图片来源：参考来源1 IAP蛋白高度表达且与多种癌症相联，包括肺癌、头颈癌、乳腺癌、胃肠癌，以及黑色素瘤和多发性骨髓瘤等，并且和预后密切相关。因此，IAPs是抗肿瘤药物研发的重要方向。不过，目前并没有IAP类药物获批上市，Xevinapant是目前全球研发进展最快的IAP抑制剂产品之一，其通过抑制IAP，不但促进癌细胞的死亡，还可以增强抗肿瘤的免疫反应。 作为行业的领头羊，本次研究的终止对于默克来说，是一个很大的打击，直到2024年5月，默克的高管还在向分析师们保证，Xevinapant的三期试验“不太可能（unlikely）”失败。 除了本次终止的两项III期研究外，目前默克产品管线中已经没有列出针对Xevinapant开展的其他试验。 默克肿瘤产品管线 图片来源：默克公司官网 频繁出手扫货肿瘤创新药 去年以来，默克相继与国内和誉医药和恒瑞医药达成独家许可协议，分别引进一款CSF-1R抑制剂（Pimicotinib）和一款高选择性PARP1抑制剂（HRS-1167/M9466）。 Pimicotinib 由和誉医药自主研发，是一款全新的口服、高选择性、高活性CSF-1R小分子抑制剂，当前已在中国、美国、加拿大和欧洲同步开展全球多中心三期临床试验，该研究是腱鞘巨细胞瘤疾病领域首个在中国、美国、加拿大和欧洲同步开展的全球III期研究。  在去年11月的CTOS年会上，和誉医药还更新了Pimicotinib治疗TGCT患者的临床Ib期试验一年长期随访数据，ORR达到87.5%，展现出了药物的抗肿瘤活性和良好的安全性。 此外，NMPA已批准Pimicotinib用于慢性移植物抗宿主病、晚期胰腺癌的临床试验，和誉医药也仍在探索该药物在多种实体瘤中的临床潜力。 HRS-1167（M9466）是恒瑞医药研发的一款选择性、高活性、可口服的 PARP1 小分子抑制剂，属于第二代 PARP 抑制剂。与第一代PARP抑制剂相比，HRS-1167对PARP1的选择性更高、亲和力更强，且可诱导DNA捕获。 M9466用于晚期实体肿瘤的Ⅰ期研究入选了ASCO 2024年会的壁报展示环节，研究显示：M9466在伴HRR突变的晚期实体肿瘤患者中显示出了突出的抗肿瘤疗效，对晚期卵巢癌患者的缓解效果更佳。 再往前追溯，默克还曾于2022年9月斥资6500万美元首付款囊获Nerviano旗下PARP1抑制剂NMS-293的开发和商业化权益。两笔交易传达出的信号已十分明显，默克对于PARP1抑制剂是坚定看好而且势在必得。 此外，今年年初默克还引进了Inspirna开发的一款first in class的结直肠癌药物ompenaclid的专利权。ompenaclid是肌酸转运通道SLC6A8的一流口服抑制剂，目前正在开发用于RAS突变（RASm）二线（2L）晚期或转移性结直肠癌（mCRC）和SLC6a8靶向后续化合物。去年10月在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上报告的Ib/II期数据表明，Ompenaclid与标准二线疗法（FOLFIRI化疗和贝伐珠单抗）结合有可能改善疗效，同时不会增加其毒性负担。该药物总缓解率可达37%（41名接受治疗的患者中有11名病情得到了缓解），中位无进展生存期（PFS）为10.2个月，中位总生存期（OS)为19.1个月。 深耕“合成致死”领域 ATR，即共济失调毛细血管扩张突变（ATM）基因和Rad3相关激酶，激活后可通过多种信号调控细胞生物过程, 包括细胞周期阻滞、抑制复制起点、促进脱氧核苷酸合成、启动复制叉以及修复DNA双链断裂。 研究发现，ATM和ATR 激酶在癌细胞中被激活或上调，同时ATR是ATM突变的合成致死靶点，ATM缺失的肿瘤细胞对于ATR抑制剂更加敏感。二者间的选择性抑制为肿瘤治疗提供了新的思路，也为肿瘤研究提供了新的工具。 除了PARP1抑制剂，默克在“合成致死”领域还分别布局了一款ATR抑制剂(M1774)和ATM抑制剂(M4076)，其中M1774进展较快已经进入II期临床，M4076尚处于I期临床。 Tuvusertib(M1774)是默克开发的一款潜在的best-in-class ATR抑制剂。2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上发布的DDRiver 301 Part B数据表明，预测有效剂量的tuvusertib与PARP抑制剂尼拉帕利联合治疗具有能力，并且在PARP预处理过的卵巢癌中具有令人鼓舞的活性。这些发现补充了4月份在美国癌症研究协会(AACR)年会上首次提出的tuvusertib和lartesertib联合疗法的数据。默克正在三个II期研究中探索tuvusertib： 1.正在进行的Ib/II期DDRiver NSCLC 322研究(NCT05882734)联合cemiplimab治疗具有生物标志物分层的耐药晚期非小细胞肺癌(NSCLC)； 2.最近开展的2期DDRiver EOC 302研究(NCT06433219)将tuvusertib联合lartesertib或尼拉帕利用于生物标志物选择的parp耐药卵巢癌; 3.近期开展的JAVELIN DDRiver膀胱II期研究(NCT06424717)联合BAVENCIO®(avelumab)治疗ci耐药晚期尿路上皮癌。 ADC：新兴靶点打头阵 默克的ADC管线以靶向CEACAM5 M9140为首，CEACAM5作为一种细胞表面蛋白，在健康的成年人组织中表达较少，但在多种腺癌中却高度表达，特别是在结直肠癌中，高达90%的病例都有CEACAM5的表达。该药物的治疗窗宽，并且在血液循环中也稳定，该药与DDR抑制剂合用可产生协同作用。M9140中的细胞毒性有效负载是拓扑异构酶1 (TOP1) 抑制剂，可防止DNA修复。目前，M9140处于结直肠癌的Ⅰ期临床研究阶段。 在今年的ASCO大会上，M9140的Ⅰ期临床试验结果备受瞩目。该试验纳入了来自美国、欧盟和日本的40名晚期结直肠癌患者，他们在接受标准治疗后病情仍有所进展。在接受7个不同剂量的M9140治疗后，10%的患者出现了明确的治疗反应，而42.5%的患者病情保持稳定，其中6名患者的病情稳定期超过了100天。此外，15%的患者病情出现进展。初步数据显示，中位无进展生存期为6.7个月。截至数据统计时，仍有15名患者（占比37.5%）正在接受M9140的治疗。 参考来源:        1.Bourhis, J., Burtness, B., Licitra, L. F., Nutting, C., Schoenfeld, J. D., Omar, M., … Cohen, E. E. (2022). Xevinapant or placebo plus chemoradiotherapy in locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: TrilynX phase III study design. Future Oncology, 18(14), 1669– 2.James Waldron. Merck KGaA drops xevinapant with phase 3 head and neck cancer trial on course for failure. FierceBiotech. Jun 25, 2024. 3.Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249. doi: 10.3322/caac.21660. Epub 2021 Feb 4. 4.默克公司官网 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

短短几年的光景，国内诸多创新药赛道在项目数量上都进入到了几近饱和状态，很难凭借“人无我有”的时间差优势去长远地赢得市场竞争。随着“以临床价值为导向”真正落地凝聚为更多人的共识，也标志着HER2、BTK、PARP等热门赛道的市场竞赛已经进入下一程。PARP抑制剂是“合成致死”概念从理论向产业转化的拓荒者。所谓“合成致死”，是指两个非致死基因同时被抑制会导致细胞死亡的现象，WEE1、ATR和ATM等潜力靶点均属于该领域冉冉升起的新星，目前与PARP擦出火花的最佳拍档莫过于BRCA，两者双剑合璧在肿瘤治疗中大放异彩。BRCA突变是肿瘤细胞常见的特征之一。当肿瘤细胞发生BRCA突变时，它就会丧失针对双链DNA断裂的同源重组修复能力，彼时只有依靠PARP介导的单链DNA修复来维持其存活。PARP抑制剂正是巧妙地将“合成致死”应用到同源重组修复功能障碍的肿瘤细胞上，彻底封锁两条关键的DNA损伤修复路径，且不影响正常细胞的功能。PARP抑制剂的出现，革新了过往的肿瘤靶向治疗思路，不仅深刻革新了既往治疗手段有限的卵巢癌的治疗格局，也为乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌等治疗带来里程碑式突破。黄金赛道，群雄逐鹿目前，全球范围内共有6款PARP抑制剂获批上市，其中有4款在中国得到批准。阿斯利康的奥拉帕利在2018年正式登陆中国市场，再鼎引进的尼拉帕利时隔1年后实现商业化落地，之后PARP抑制剂的上市阵容进一步扩大，分别是恒瑞的氟唑帕利和百济神州的帕米帕利。全球PARP抑制剂获批及申报上市情况在上述产品的征伐下，全球PARP抑制剂市场规模持续扩张。根据公司财报，2023年奥拉帕利分别为阿斯利康和默沙东带来了28.11亿美元和11.99亿美元的业绩增量。尼拉帕利（GSK/再鼎）的全球销售额约为8.22亿美元。中国市场也在得到医保覆盖的放量支持后也迸发出充沛活力。值得注意的是，虽然尼拉帕利的全球销售表现与奥拉帕利仍有一定差距，但在国内市场正以强劲的增长势头迎头赶上，改变奥拉帕利一家独大的局面。近年来国内PARP市场份额变化（院内）来源：医药魔方市场销售数据PharmaBI（医院终端）2023年，尼拉帕利院内销售额快速增长至6.98亿元，占据院内PARP市场44%的份额，其国内总销售额增长至1.69亿美元（约11.90亿元）。相比之下，尽管恒瑞和百济神州的产品在获批时间上并没有落后太多，但是销售情况与对手相去甚远。在强敌环伺的赛道竞争中，尼拉帕利仍能抢占如此可观的市场份额的最重要动力在于，斩获了晚期卵巢癌全人群一线维持治疗这一差异化适应症，而奥拉帕利在卵巢癌一线维持治疗的应用人群仅限于携带BRCA1/2突变或同源重组缺陷（HRD）阳性患者，氟唑帕利和帕米帕利都还尚未跻身一线治疗的阵地。全人群一线维持治疗的适应症拓展主要赋予尼拉帕利双重竞争优势。首要的一点是其目标患者群体相比奥拉帕利显著放大。据统计，卵巢癌患者大约只有20%携带BRCA突变[1]。显而易见，不受基因分型的限制极有利于尼拉帕利打开市场空间。另一方面，患者无需开展伴随诊断即可接受尼拉帕利治疗，这不仅简化了诊疗流程，也降低了患者的治疗费用，从而使药品的可及性得到极大改善。毫无疑问，卵巢癌全人群一线维持的适应症对于PARP抑制剂商业化成功至关重要。根据CDE临床试验登记平台的信息，国内企业开发的PARP项目中目前仅有恒瑞和英派药业进行该适应症布局。而按照2021年出台的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，可以预测如果今后要启动相应的III期注册性临床试验，大概率会被要求开展与已上市PARP抑制剂的头对头研究，这无疑大大增加了后来者入局的难度，无形中也为提前布局的参赛选手创造了竞争优势。公开信息显示，英派药业的塞纳帕利围绕晚期卵巢癌全人群一线维持治疗的III期研究已获得成功，并已于2023年递交了上市申请。这意味着，PARP市场竞赛或将迎来又一强有力的竞争者。突破疗效天花板，创造无限可能2023年ESMO大会上，英派药业的FLAMES研究以最新突破摘要 (Late-breaking Abstract，LBA)的形式亮相。夯实的III期研究数据提示，塞纳帕利在晚期卵巢癌全人群的一线维持治疗方面具备Best-in-class的潜力。不止于此，该研究成果还获得了国际学界的高度认可，全文近期发表在医学顶刊《Nature Medicine》上，影响因子达82.7分，这也是中国卵巢癌领域迄今为止最高规格的数据发布。具体来看，与安慰剂相比，塞纳帕利维持治疗可显著改善患者无进展生存期（PFS）（未达到 vs 13.6月, HR 0.43，P<0.0001），将不同研究的PFS的KM曲线放在一起比较，塞纳帕利的表现显著优于其他PARP抑制剂。目前FLAMES研究塞纳帕利组中位PFS尚未达到，简单的拟合可以预测中位PFS有可能大于40个月。PARP抑制剂卵巢癌一线维持治疗的PFS数据而且无论BRCA突变状态如何，塞纳帕利都显著地改善了晚期卵巢癌全人群的PFS（HR值均为0.43），尤其是在BRCA阴性的人群中疗效优于尼拉帕利。PARP抑制剂一线维持治疗无进展生存数据对比安全性方面，塞纳帕利相较于同类产品，显示出了更低的非血液学毒性，患者不容易因恶心、呕吐等胃肠道反应而导致停药。塞纳帕利的永久停药的比例仅有4.4%，这一比例也明显低于其他PARP抑制剂。PARP抑制剂一线维持治疗非血液学毒性及永久停药数据对比塞纳帕利在卵巢癌领域展现的出色疗效，已极大地打开了PARP抑制剂治疗的想象空间。事实上，不单针对卵巢癌有效，PARP抑制剂还获批了乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌适应症。胃癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌和三阴性乳腺癌等多个瘤种的后期临床研究也正在推进中，广谱的抗肿瘤应用前景展露无疑。PARP抑制剂还蕴藏着精准联用克服耐药问题的潜在治疗价值，包括与免疫检查点抑制剂或抗血管生成药物的搭配。PARP抑制剂与WEE1或ATR抑制剂等新兴合成致死疗法的协同组合也初露锋芒。阿斯利康在II期研究中初步评估了奥拉帕利联合WEE1抑制剂adavosertib有效性，PAPR抑制剂耐药的卵巢癌患者的总缓解率（ORR）为29%，临床获益率（CBR）高达89%。在2023 AACR年会上，Repare Therapeutics也报道了ATR抑制剂camonsertib联合PARP抑制剂不错的临床数据。无论选择何种PARP抑制剂或是否存在铂类耐药，所有患者的总体CBR为48%。PARP抑制剂与核药之间，也可能产生意想不到的“化学反应”。核药中的放射性配体所诱导的DNA损伤可能会使患者增强对DNA损失修复药物的敏感性，而PARP抑制剂就是通过DNA损失修复发挥作用的，因此两者联用有望产生协同增效的作用。随着新适应症的扩展和联合应用的深入挖掘，PARP抑制剂的市场空间将稳步扩大。Future Market Insights预测，未来全球PARP市场将以11.2%的复合年增长率蓬勃发展并有望在2026年跨越80亿美元关口[2]。迭代破局，PARP1精益求精PARP的赛道故事还在继续书写，PARP1选择性抑制剂的迭代升级勾勒出其中浓墨重彩的一笔。PARP家族共有17个成员，PARP1为最主要的细分亚型，贡献PARP家族总活性的85%-90%，是真正发挥合成致死作用的关键因子[3]。此前上市的第一代PARP抑制剂大多无差别地同时抑制PARP1/2。最新研究数据显示，PARP1选择性抑制剂有潜力进一步提高抗肿瘤效应并降低第一代PARP抑制剂的安全性风险，尤其可能减轻PARP2抑制引起的血液学毒性。新的风口正在形成，国内外已有数十家企业布局了下一代PARP1抑制剂。制药巨头阿斯利康、吉利德和默克纷纷下场掘金，其项目已推进至临床的不同阶段；国内企业以英派药业和恒瑞医药为领衔代表，率先启动了相关临床试验。从开发速度上看，这些玩家已占据一定的领先优势。全球布局PARP1抑制剂的主要玩家新药开发很大程度上也依赖于过往的经验借鉴。从这一点出发，阿斯利康、恒瑞和英派的竞争优势也比较明显，毕竟只有这3家药企在过往积累了第一代PARP抑制剂开发的深厚经验。PARP1赛道如今的研发热潮离不开先行者阿斯利康的助推催化。与抗体偶联药物（ADC）联用是阿斯利康围绕PARP1抑制剂谋划的重要开发方向之一，涵盖HER2 ADC王者T-DXd、TROP2 ADC新秀Dato-DXd及FRα ADC新药AZD5335的组合配对。在2023 AACR大会上公布的临床前数据显示，saruparib联合B7-H4靶向的ADC药物AZD8205具有更强的抑瘤活性，在PARP抑制剂耐药的肿瘤中也展示出“1+1>2”效应。紧接着，吉利德于2023年5月通过收购XinThera押注3款PARP1选择性抑制剂早期资产。与阿斯利康的开发思路不谋而合，吉利德同样看好PARP1选择性抑制剂与ADC的联用价值，并明确提及联合TROP2 ADC重磅药物Trodelvy的探索方向。2023年6月，英派药业自主研发的高选择性PARP1抑制剂IMP1734也实现出海，现已处于I/II期临床阶段。向英派药业抛出橄榄枝的Eikon Therapeutics可谓大有来头，其创始团队阵容豪华，均来源于默沙东C级别高管原班人马，包括前首席科学官、首席医学官、首席商务官和首席执行官。正是这个团队造就了一代药王Keytruda的诞生，也共同打造了PARP抑制剂奥拉帕利和尼拉帕利。得益于强悍的实力，Eikon Therapeutics在成立之初即吸纳了近8亿美金的天量资金，一举晋升为生物技术领域最有价值的初创企业之一。加码还在继续。2023年10月，默克与恒瑞医药达成战略合作。根据协议，默克获得在中国大陆以外的全球范围内开发、生产和商业化恒瑞的下一代高选择性PARP1抑制剂 HRS-1167的独家权利。再往前追溯，默克还曾于2022年9月斥资6500万美元首付款囊获Nerviano旗下PARP1抑制剂NMS-293的开发和商业化权益。两笔交易传达出的信号已十分明显，默克对于PARP1抑制剂是坚定看好而且势在必得。在2024 AACR大会上，阿斯利康又更新了saruparib的最新研究结果。在I/II期PETRA研究中，接受saruparib治疗的乳腺癌患者的ORR为48.4%，中位缓解持续时间（DOR）为7.3个月，中位PFS为9.1个月。安全性方面，76.6%的患者观察到与saruparib相关的不良事件，2.1%的患者出现与该药物相关的严重不良事件；3.5%的患者因与saruparib相关的不良事件而中止治疗。其主要研究者Timothy A.Yap教授表示，与其他PARP抑制剂相比，saruparib的安全性特征良好且剂量降低发生率较低。对于后来者来说，saruparib已经打了一个示范的样本，但也非无懈可击，尤其是在疗效方面仍有一定的提升空间。正如第一代PARP抑制剂的迭代开发一样，PARP1赛道上也必然将出现像塞纳帕利这般具有潜在Best-in-class实力的挑战者。结语从奥拉帕利问世伊始，PARP抑制剂开启驶向星辰大海的征程，合成致死理论就此变成现实。PARP抑制剂在晚期卵巢癌一线维持全人群获益谱写肿瘤治疗新篇章，也成功打开了更广阔的市场。未来，更多癌种的适应症拓展和联合疗法的探索将不断推动PARP抑制剂更广泛的临床应用，PARP1选择性抑制剂的迭代将赋能其纵深发展，最终达成更多患者的获益。参考资料：[1]阿斯利康官网. https://mp.weixin.qq.com/s/UGIb0obqeYzfC5bSaQX3CQ[2]https://www.futuremarketinsights.com/reports/parp-inhibitors-market[3]Yueshuang Ke, Chenxin Wang, et al.The Role of PARPs in Inflammation—And Metabolic—Related Diseases: Molecular Mechanisms and Beyond. Cells. 2019 Sep; 8(9): 1047.Copyright © 2023 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。