Novogen SAS

前言众所周知，新药研发九死一生，临床失败率高达95%。新药研发的成本巨大，风险也极高。业界一直流传着“双十定律”的说法，新药研发需要耗时十年，耗资十亿美金。更准确地说还有一个“十”，新药研发成功率低，不足10%。因此，新药研发的路上不会总是一路顺利，试验失败是常有的事。据报道，在一项对2013年-2015年174份具有明确失败原因的临床试验的统计中显示，大多数失败是由于缺乏疗效（52%）或安全性（24%）引起的，其中安全性包括未达治疗参数的部分。其他失败的原因包括策略方面（15%），商业方面（6%）和运营方面（3%）。其中失败率较高的领域分别为肿瘤学（32%），中枢神经系统（CNS）疾病（17%）和肌肉骨骼疾病（13%），而心血管疾病（7%），消化性疾病（7%），代谢性疾病（6%）和传染性疾病（5%）。 近日，有7款药物相继发布了试验失败的消息，既有新药临床研究的失败也有老药拓适应症的失败，有的因此被彻底放弃，有的不得不寻求其他商业化途径。下面我们来看一下是哪7款药物，它们都经历了什么？ 1两个适应症DPNP和LSRP试验均失败，导致Eliem放弃止痛药ETX-810今年4月，Eliem Therapeutics的主要候选药物ETX-810在一项针对糖尿病神经疼痛的II期研究中失败，导致该公司股价下跌超过50%。当时，Eliem首席执行官兼总裁Bob Azelby承认，该款药物对糖尿病神经疼痛（DPNP）没有益处。但是，Eliem没有完全放弃该款药物，对另一个适应症腰骶根性疼痛（LSRP）的背部疼痛（通常被称为坐骨神经痛）进行了II期试验。ETX-810是PEA的前体药物，PEA类似于天然产生的大麻素。近日，Eliem宣布，ETX-810在LSRP试验中也失败了，他们将完全放弃这款药物。与DPNP试验一样，服用ETX-810的对照组与安慰剂组相比，其日常疼痛评分没有显著变化。2021年7月，Eliem还推迟了其第二种候选药物ETX-155（一种针对抑郁症和癫痫的药物）的两项中期试验，以进行额外的一项I期试验，因为在早期研究中，该公司发现其暴露水平低于预期，并将其归因于生产问题。Eliem表示，他们将把研发重点转向ETX-155以及一种可能用于疼痛、癫痫和抑郁症的Kv7钾通道开放剂的临床前研究上。这一研究将持续到2024年年中。事实证明，糖尿病神经疼痛和坐骨神经痛，以及普遍的慢性疼痛情况，已经证明安全的新药研发很难。2019年，韩国Helixmith公司的质粒DNA产品Engensis在DPNP的III期试验中失败。同年11月，Aptinyx公司的糖尿病神经疼痛候选药物NYX-2925也在II期试验中失败。今年4月，NYX-2925在第二个适应症糖尿病周围神经病变（DPN）的中期试验中失败。2018年，渤健的vixotrigine未能改善坐骨神经痛患者的疼痛，但在另一种小纤维神经病疼痛状况的中期试验中，出现相互矛盾的结果——低剂量组的患者达到主要终点，而高剂量组的患者未达到这一终点。据了解，渤健计划在今年晚些时候和明年开始两项vixotrigine针对小纤维神经病的III期研究。3膝关节止痛药Ampion多项Covid-19相关试验失败，Ampio陷入困境自从2015年4月开始，Ampio制药公司的膝骨关节炎药物Ampion接连遭受了III期失败。根据美国证券交易委员会（SEC）的一份文件显示，近几个月来，这一问题不断升级，正导致该公司的低价股（AMPE）陷入恶性循环。近日，18名员工中有10人被解雇。截至3月底，Ampio的资产为2880万美元，足以维持到明年下半年。FDA表示，另一项III期临床试验没有提供足够的数据用于上市；该公司成立了一个独立委员会，审查在临床试验之外未经授权使用Ampion的情况；该公司发起了一项战略审查，以寻找走出财务困境的方法。还有三项临床试验评估Ampion治疗Covid-19、Covid-19相关的急性呼吸窘迫综合征以及长期Covid-19，但均未发现有临床意义的治疗效果。此外，新冠病毒已经让PureTech Health和Axcella Health陷入困境，后者近日报告IIa期试验结果，称尽管在主要终点方面未取得成功，但仍将进入III期试验。多家生物技术公司被治疗膝关节疼痛的药物研发搞得晕头转向，包括Biosplice（原Samumed）和辉瑞前首席执行官Jeff Kindler领导的Centrexion。3在FDA要求进行新的试验后，Allarity放弃抗癌药物dovitinib单一疗法的开发在FDA迫使Allarity Therapeutics重新设计一种肿瘤疗法方案后，Allarity不得不调整其肿瘤学研发策略。近日，Allarity宣布，不再开发单一疗法，而转向开发“更有前景和临床相关性的联合疗法”。Dovitinib（诺华原研）是一种小分子泛酪氨酸激酶抑制剂，是Allarity公司最先进的临床治疗候选药物。该药物此前已在多种癌症适应症中表现出临床活性，包括RCC、胃肠道间质瘤（GIST）、子宫内膜癌、转移性乳腺癌和肝细胞癌（HCC）。此前，FDA就dovitinib用于治疗转移性肾细胞癌（mRCC）的III期开发召开了咨询会议。FDA表示，在任何III期试验开始之前，该公司需要进行新的剂量研究。然而，进行新的剂量研究将导致进一步的延误，并推高生产成本和时间，因此该公司选择放弃该项研究。虽然Allarity公司认为，对dovitinib的推进已不再具有商业可行性，但该药物将作为一种潜在的儿科癌症的单一疗法，继续对外开发。Allarity表示，随着转向联合用药，可能会帮助该公司吸引更多的投资，并拓宽未来与大型制药公司合作的潜力。不过，Allarity在联合疗法领域也将面临激烈的竞争。几家大型制药公司一直在竞相推出联合疗法。Allarity将于今年年底开始招募一种PARP抑制剂联合dovitinib的Ib/II期患者，用于治疗转移性卵巢癌。该公司并没有回避mRCC领域，也在评估可选择stenoparib或dovitinib联合其他肿瘤治疗药物的其他潜在研究。Allarity将对其正在进行的关于stenoparib（用于治疗卵巢癌）和Ixempra（用于治疗转移性乳腺癌）的II期研究继续进行数据分析。Allarity的临时CEO James Cullem表示：“我相信，考虑到目前的监管和市场现状，我们的重点和资源的战略转移是Allarity发展的正确道路，我们将充分利用好DRP伴随诊断，将适合的患者与最佳的癌症疗法相匹配。”这一举措被寄予希望对投资者产生积极影响，因为该公司正处于略高于低价股的地位，自2021年12月以来，其股价已经下跌89%。4Ipsen抗癌药物Onivyde扩张遇阻，治疗SCLC的III期试验失败 Ipsen的抗癌药物Onivyde宏伟的开拓新市场计划遇到了障碍。近日，Ipsen公司宣布Onivyde（伊立替康脂质体注射液）单药二线治疗小细胞肺癌（SCLC）的III期临床未达到其主要研究终点（总生存期OS）。Onivyde是化疗药物伊立替康（irinotecan）的脂质体注射剂，最初由Merrimack开发，但一直难以获得支持。但在2017年，当时的Ipsen首席执行官David Meek看到了该药物的潜力，并押注了5.75亿美元现金，加上4.5亿美元的里程碑，以获得该药物在美国的使用权，希望围绕该药物建立整个特许经营权。今年4月，FDA批准Onivyde用于治疗小细胞肺癌。目前还不清楚Onivyde在这一适应症中的未来会是什么样子。Ipsen指出，虽然未达到OS终点，但与对照组使用的化疗药物拓扑替康（topotecan）相比，Onivyde的客观缓解率是其两倍。Ipsen的研发主管Howard Mayer在一份声明中表示：“虽然RESILIENT试验的分析结果并未证明Onivyde对二线小细胞肺癌患者的总生存期有益处，但在做出下一步决定之前，我们将与我们的团队一起进一步分析数据。”该药物目前被批准用于治疗基于吉西他滨的联合化疗后疾病进展的转移性胰腺腺癌，在2022年第一季度为Ipsen带来了近4100万美元的收入，与前几个季度相比，Merrimack实现了“两位数”的增长，是收购Ipsen之前其收入的两倍多。Onivyde另一项用于胰腺癌一线治疗的III期临床试验预计将于今年晚些时候公布。5默沙东的王牌产品K药（Keytruda）在两项适应症上遭遇失败在2028年专利悬崖之前，默沙东继续寻求提升Keytruda的重磅地位，但近日，Keytruda在两项适应症上出现了失败——作为与卫材的Lenvima（仑伐替尼）联合疗法的肝癌一线治疗，以及作为转移性前列腺癌的晚期治疗。在第一个案例中，将默沙东Keytruda和卫材Lenvima的联合疗法与单独使用Lenvima比较治疗不能手术切除的肝癌时，联合疗法并没有显著改变总生存期或无进展生存期。默沙东全球临床开发副总裁Gregory lubininiecki在一份声明中表示：我们的KEYTRUDA + LENVIMA联合临床开发项目旨在解决一些最具挑战性的癌症类型的未满足的需求，如肝细胞癌。基于迄今为止我们所看到的大量证据，我们仍然对这一组合的潜力充满信心，并将继续研究其在多种类型癌症中的作用。这项被称为LEAP-002的试验是默沙东和卫材正在合作的一系列试验之一，旨在测试联合疗法。去年，FDA批准Keytruda联合Lenvima用于治疗子宫内膜癌和肾癌，不过该联合疗法后来在非小细胞肺癌中失败了。近日，Keytruda对转移性去势抵抗性前列腺癌患者的治疗也失败了，这类患者对激素治疗无应答。在1000多例患者中，Keytruda联合化疗在总生存期和无进展生存期方面均未达到单独化疗的最佳效果。默沙东公司之前曾对Keytruda和Lynparza联合治疗前列腺癌进行过测试，但也没有取得任何效果。上个季度，默沙东Keytruda的销售额超过50亿美元，该公司虽然现金丰厚，但却严重依赖Keytruda。Keytruda占默沙东总销售额的三分之一以上，其专利将于2028年到期。随着默沙东公司寻求扩大其管线，有传言称其可能收购Seagen。《华尔街日报》的报道称，潜在的收购价格将超过每股200美元，约为400亿美元。在今年7月的一项大规模授权交易中，默沙东押注2.9亿美元购买Orion的前列腺癌药物ODM-208。该候选药物目前正处于转移性去势抵抗性前列腺癌的II期临床试验，预计将在今年年底完成。6PI3K抑制剂paxalisib在胶质母细胞瘤平台GBM AGILE试验中被淘汰当全球适应性研究联盟（Global Coalition for Adaptive Research）于2021年初将PI3K抑制剂paxalisib纳入其胶质母细胞瘤平台试验时，该药物的开发商澳大利亚Kazia Therapeutics对试验保持乐观态度，该试验被称为“全球脑胶质瘤适应性临床创新试验体系”（GBM AGILE），可能会加快寻找有效疗法的进程，并“为提供这种疾病的新疗法铺平道路”。但是，paxalisib现在可能会从这项研究中被淘汰。近日，据Kazia公司报道，全球适应性研究联盟（Global Coalition for Adaptive Research）已通知该公司，paxalisib治疗的第一阶段已完成患者招募，并且没有达到继续进行第二阶段的预设标准。Kazia指出，这一举动的确切影响尚不清楚，因为它仍然对数据一无所知。已经入组的患者将继续接受paxalisib治疗，直到第一阶段分析研究完成。预计数据分析将于2023年下半年公布。paxalisib作为基因泰克公司的废弃药物，于2016年被Kazia（当时的Novogen）引进，当时首席执行官James Garner仅向罗氏子公司基因泰克支付了500万美元现金以获得许可。此后，Kazia从一项小型II期试验中获得的数据表明，胶质母细胞瘤患者的总生存期为17.7个月；高管们希望GBM AGILE能够提供关键数据。Garner在一份声明中表示：“GBM AGILE是一项适应性研究，有可能遵循一系列不同的路径来完成。这让我们无法对这项研究的结果做出任何有意义的推论，事实上，出于监管目的，我们对不断变化的数据保持盲态是至关重要的。”2021年3月29日，先声药业（Simcere）宣布，附属公司与Kazia Therapeutics签署独家许可协议，引进Paxalisib在大中华地区（中国大陆，香港，澳门和台湾）所有适应症的开发和商业化的权益。Kazia指出，随着招募患者的结束，这意味着对paxalisib的研究将不会在中国或德国开放，这可能是一个问题，尤其是在中国，因为它通常需要当地数据。Kazia表示，它将与中国合作伙伴先声药业一起探索前进的道路。Garner补充说，Kazia已经看到了弥漫性内生性脑桥胶质瘤（DIPG）和脑转移等其他适应症的新数据。7在III期试验失败的两年后，Incyte从管线中砍掉JAK1抑制剂itacitinib2020年年初，Incyte报告其JAK1抑制剂在一线治疗急性移植物抗宿主病（GVHD）的III期研究中失败。随着这一失败，Incyte的市值蒸发了20亿美元。Incyte甚至还没有完成JAK1抑制剂itacitinib的研究，因为仅从II/III期研究的部分疗效数据来看，该公司就已经没有希望取得任何关键成功的迹象。该项研究为GRAVITAS-309，正在首次治疗的慢性GVHD患者中测试itacitinib，但该公司在近日的季度收益更新中透露，决定放弃这些计划。这一消息，并没有导致Incyte的市值像上次那样下降20亿美元，因为该公司已经在其他JAK抑制剂：Opzelura、Jakafi和Olumiant上取得了多个胜利。这些药物帮助Incyte在今年第二季度获得了9.11亿美元的总收益。Incyte公司之前还终止了一项以itacitinib为预防手段的早期阶段研究。在该研究中，捐赠者的骨髓或干细胞攻击患者，导致移植出现问题。SVB证券分析师在一份报告中表示：“此前，itacitinib被视为Incyte的另一个重要机会，利用Jakafi（Incyte的一种JAK1/JAK2抑制物，主要用于治疗白血病）在GVHD方面的成功，将该公司的治疗范围扩大到更早的治疗领域。”去年9月，经过一或二线系统治疗后，口服版Jakafi被批准用于治疗慢性GVHD。目前尚不清楚itacitinib在中国的命运。2018年底，信达生物（Innovent Biologics）以4000万美元的现金交易获得了itacitinib在中国的权益。该协议包括三种研究性治疗方案，除了itacitinib还包括parsaclisib和pemigatinib。Pemigatinib（Pemazyre）已在中国大陆、台湾和香港的多个地区获得批准，用于治疗某种类型的胆道癌，在美国也获得了加速批准。去年，parsaclisib被中国卫生监管机构授予突破性疗法认定，用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤。8总结我们都知道“失败是成功之母”，从失败的临床实验中，制药人员更能窥见成功的可能性。在新药研发的路上，既要有坚持不懈的毅力，也要有及时止损的智慧，毕竟药物研发的成本太高，有时候真的输不起。成功往往是因为站在“巨人”的肩膀上，从别人的失败中我们同样能得到启发。只有时刻关注新药研发的行业动态，才能少走弯路。药时代将持续关注新药研发行业动态，并及时与大家分享。参考资料：https://endpts.com/ouch-eliems-pain-drug-fails-second-phii-trial-gets-scrapped/https://endpts.com/allarity-therapeutics-refocuses-pipeline-after-fda-forces-it-to-re-examine-oncology-candidate/https://endpts.com/little-biotech-developing-genentech-castoff-drug-hits-hurdle-in-glioblastoma-platform-trial/https://endpts.com/after-knee-pain-drug-bust-and-3-covid-19-flops-ampio-lays-off-staff-antibody-startup-nabs-second-deal-in-two-weeks/https://endpts.com/despite-5b-sales-for-keytruda-merck-hits-two-phiii-snags-as-it-continues-to-build-its-multibillion-dollar-drug/https://endpts.com/incyte-axes-jak1-inhibitor-from-pipeline-2-years-after-a-phiii-flop-crushed-hopes/https://endpts.com/phiii-os-fail-clouds-ipsens-expansion-plans-for-onivyde/其他公开资料。版权声明/免责声明本文为原创文章，版权归拥有者。仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。欢迎朋友们批评指正！衷心感谢！文中图片、视频为授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络根据CC0协议使用，版权归拥有者。任何问题，请与我们联系（电话：13651980212。微信：27674131。邮箱：contact@drugtimes.cn）。衷心感谢！推荐阅读万字长文：从理论到生产，一文读懂mRNA-LNP制剂技术药时代第111期直播笔记 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近日（8月1日），澳大利亚公司Kazia Therapeutics宣布，该公司胶质母细胞瘤候选药物paxalisib未能满足进入大型关键胶质母细胞瘤（GBM）临床试验第二阶段的“预先定义的标准”。该消息一经披露后，Kazia Therapeutics 的股价在本周一下跌了近53%。paxalisibpaxalisib是一款能穿过血脑屏障的PI3K/mTOR通路抑制剂，2016年Novogen（Kazia前身）从基因泰克方面获得该药物的授权，此外，2021年3月29日该公司与先声药业集团有限公司的附属公司签署独家许可协议，获得在大中华区的所有适应症的商业化开发权利。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)信号通路被认为是癌症靶标。自20世纪90年代以来，大制药公司和小公司一直在开发PI3K和/或mTOR的小分子抑制剂。虽然已经批准了四种抑制剂，但仍有许多关于耐受性、患者选择、敏感性标记、耐药性发展和毒理学挑战的未决问题需要解决。相比其他PI3K抑制剂，Paxalisib能够穿过其他抑制剂几乎无法穿透的血脑屏障。虽然无法知道此次设定的这些准确的标准是什么，但从临床试验本身或许能够看到一些端倪。GBM AGILE临床此次在风口浪尖上的GBM AGILE临床是一项全球适应性伞状试验，旨在平行研究胶质母细胞瘤的几种潜在疗法，并将有效疗法与患者亚型相匹配。其他的潜在疗法参与者包括：VAL-083，VT1021，Troriluzole (BHV-4157)，Regorafenib。如果候选药物被证明是不安全的，或者如果进一步的临床试验被认为是徒劳的，那么这些药物就会被淘汰。GBM AGILE的主要终点是整体存活率。而在此前披露的ASCO大会上，在一项涉及30名参与者的试验中，研究人员观察到接受paxalisib的患者的中位总生存率为15.7个月，而作为现存唯一批准用于一线GBM标准治疗的替莫唑胺组的中位总生存率为12.7个月。尽管如此，该公司表示已经开展的临床仍然会继续，已经参与GBM Agile试验第一阶段的患者将继续接受治疗和随访，直到最终分析完成，最终分析将于 2023 年第二季度左右完成。鉴于患者招募工作已经完成，这项研究不会向paxalisib在德国或我国的分支机构开放。考虑到我国对注册新药品的本地数据的一般要求，Kazia方面表示将与先声药业方面合作，以确定在我国的前进方向。可能影响和未来发展考虑到此次临床的“受挫”，这可能意味着在GBM这项适应症方面遭受重挫，有可能退出GBM Agile临床，而德国和我国的临床注册审评问题可能也不会面向GBM这项适应症。此外，Kazia首席执行官表示，他们似乎对paxalisib在弥漫性内在脑桥胶质瘤(DIPG)和脑转移瘤上展现出的新数据感兴趣。参考来源：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03970447https://www.kaziatherapeutics.com/site/PDF/86bdfd55-7f4d-46e2-800f-cf5abd26b196/GBMAgileUpdateFiani B, Covarrubias C, Onyedimma C, Jarrah R. Neurocytological Advances in the Treatment of Glioblastoma Multiforme. Cureus. 2021 Jul 10;13(7):e16301. doi: 10.7759/cureus.16301. PMID: 34405064; PMCID: PMC8352800.近期热门视频更多精彩视频，尽在佰傲谷视频号，欢迎关注~本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀ 点亮在看，传递信息♥

Australian biotech Kazia Therapeutics Ltd announced Monday that its lead glioblastoma candidate, paxalisib, failed to meet “pre-defined criteria” for moving to the second phase of a large, pivotal glioblastoma clinical trial. Paxalisib is currently being assessed in the GBM AGILE study, a global adaptive umbrella trial designed to investigate several potential therapies for glioblastoma in parallel. Study sponsor, the Global Coalition for Adaptive Research, informed Kazia that the drug fell short of particular measures that would carry it through GBM AGILE’s second stage of enrollment. Kazia remains blinded to the trial’s details, so it is currently unable to identify what these pre-defined criteria were. However, GBM AGILE is designed to advance treatments that it finds to be effective. Candidates are dropped if they prove to be unsafe or if further testing is deemed futile. GBM AGILE’s primary endpoint is overall survival. Challenges May Lay Ahead The exact implications of the paxalisib letdown are still unclear, though it is highly likely that the candidate will be dropped from the umbrella trial. “Today’s news defines the remaining trajectory of the study, with modestly positive implications for both costs and timelines,” Dr. James Garner, chief executive officer of Kazia said in a statement. “It does not allow us to draw any meaningful inferences about the outcomes of the study, and indeed it is critical for regulatory purposes that we remain blinded to the evolving data.” Final results are expected next year. Garner flagged potential regulatory hurdles that Kazia may face in China. Because enrollment has been closed, the trial is no longer opening paxalisib arms in Germany and China. This could lead to issues in the East Asian country, which requires local data before a drug can be approved. In March 2021, Chinese pharma firm Simcere Pharmaceutical licensed the rights to paxalisib in the Greater China area. Kazia and Simcere are working out a way forward for paxalisib in the region. Kazia, formerly Novogen, earned the exclusive global license to paxalisib from Genentech in 2016. The candidate is a PI3K inhibitor, a well-validated class of anti-cancer drugs. Gilead’s Zydelig (idelalisib) and Secura Bio’s Copkitra (duvelisib), both approved for chronic lymphocytic leukemia, also work by targeting PI3K. Paxalisib sets itself apart from other PI3K inhibitors by being able to cross the near-impregnable blood-brain barrier. This has been a critical hurdle for other drugs that hope to target the brain. Paxalisib’s proven mechanism of action, combined with its unique ability to enter the brain, has made it Kazia’s star asset thus far. In early June, the company presented final Phase II data at the American Society for Clinical Oncology’s Annual Meeting, showing that paxalisib led to better overall and progression-free survival in glioblastoma patients while also having an acceptable safety profile. Shortly after, poster presentations at the 20th International Symposium on Pediatric Neuro-Oncology underscored the value of paxalisib in rare brain cancers in kids. Paxalisib also earned the U.S. Food and Drug Administration’s Rare Pediatric Disease Designation last month for the treatment of the rare and aggressive atypical rhabdoid/teratoid tumors in children. These make its failure in the GBM AGILE trial surprising. But Kazia is determined to stand by paxalisib and is currently assessing its value in other indications. “We are excited by some of the emerging data in diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG) and brain metastases, which have become increasingly important areas of focus for the company and look forward to sharing more detail on those activities in due course," Garner said.