Base Therapeutics (Zhuhai) Ltd.

NK/CAR-NK细胞疗法具有做成通用型细胞疗法的潜力，同时能够大大降低生产成本，极具有前景。本文梳理了国内29家布局NK/CAR-NK细胞疗法的企业（如有遗漏，欢迎补充，排名不分先后）及管线进展。自2023年以来，这一赛道又取得了重大突破，特别是在进入临床阶段方面，越来越多的企业已经将候选产品推进至1期临床，同时也有更多企业开展了IIT研究。其次，可以看到布局这一赛道的企业数量也呈现增加趋势，有专注于研发NK/CAR-NK细胞疗法的，也有在CAR-T细胞疗法领域取得进展后又布局NK/CAR-NK细胞疗法的。各大企业主要是做CAR-NK或者iPSC-CAR-NK，技术平台多样化。英百瑞eMedClub英百瑞主要聚焦全球前沿的NK细胞治疗药物和细胞连接器产品的开发，拥有国际独创的tiNK、CAR-raNK细胞技术平台和国际领先的体外大规模封闭式培养NK细胞的先进工艺。其已经开发了IBR854、IBR733等多个通用现货型细胞治疗产品。2023年9月22日，英百瑞的IBR733细胞注射液的IND申请获得CDE受理。这是一款同源异体外周血来源的通用现货型CAR-raNK细胞产品，不同于传统CAR细胞通常使用病毒载体进行基因修饰，IBR733通过将NK细胞与CD33/CLL1双特异抗体进行偶联，用于治疗复发/难治急性髓系白血病（r/r AML）。其产品结构和治疗方法均为国际首创，具有重要里程碑意义。已开展的IIT研究初步表明了IBR733细胞注射液拥有强大的治疗AML的潜力，且安全性良好。9月14日，英百瑞全球首创的IBR854注射液的1期临床试验顺利完成首例受试者入组，受试者体征平稳，未发生SAE（严重不良事件）。该候选产品于2023年1月获得临床默示许可，是国内首个针对实体肿瘤的非基因修饰的CAR-raNK细胞疗法，也是同源异体外周血来源的通用现货型产品，其核心构造是将靶向肿瘤抗原5T4的特异性抗体通过连接子（linker）与同种异体的NK细胞进行共价偶联，能够与表达5T4靶抗原的肿瘤细胞特异性结合，从而达到靶向识别和杀伤肿瘤细胞的目的。先博生物eMedClub先博生物原为先声药业子公司，2021年分拆成为独立运营公司，专注于研发基于CAR的细胞治疗。其核心平台包括NK细胞产品技术平台和BiTE CAT-T平台。该公司拥有自主知识产权的CAR结构和成熟稳定的大规模通用型NK细胞制备的CMC能力。▲ 技术平台（图片来源：官网）2023年8月，先博生物开发的“靶向CD19的嵌合抗原受体基因修饰的NK细胞注射液”的新适应症获批临床，针对复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病成人患者。7月的时候这款产品已经获批临床，标志着国内首个CD19靶点的通用型NK细胞治疗产品即将正式进入临床1期研究阶段。▲ 在研管线（图片来源：官网）2023年1月，先博生物与环状RNA明星公司Orna达成合作，Orna利用突破性环状mRNA技术开发的体内细胞治疗产品，将由上海先博负责在大中华区的产品开发和上市，包括其最领先的原位CAR疗法ORN-101。传奇生物eMedClub传奇生物是一家集肿瘤免疫细胞疗法研发、临床、生产及商业化开发于一体的跨国生物制药公司。其探索了多种用于治疗血液瘤和实体瘤的创新性和突破性技术平台，包括：自体CAR-T、同种异体非基因编辑细胞CAR-T、NK和γδ T细胞。▲ 在研管线（图片来源：官网）据官网管线显示，传奇生物有一款靶向BCMA的CAR-NK疗法，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。据ClinicalTrials.gov网站显示，该候选产品正处于1期临床试验阶段。▲ 研发状态（图片来源：官网）达博生物eMedClub达博生物专注于肿瘤的基因治疗、免疫细胞治疗、疫苗等基因工程技术应用的开发及转化。该公司已经建成两个抗肿瘤药物研发省级企业重点实验室（工程实验室）和一个基因治疗市级企业重点实验室，还建立了5个新药研发功能平台。达博生物具有NK、DC-CIK、CAR-NK、T细胞工艺开发与生产平台，可以实现NK细胞比例高达97%。▲ 免疫细胞技术平台（图片来源：官网）E10H是达博生物研发的一种自体NK细胞，通过采集患者自身血样筛选扩增培养再回输到患者体内。这是国内首个自体NK疗法进入1期临床，适应症为消化道肿瘤。2022年11月，E10H的1期临床试验顺利完成受试者入组。除了NK细胞疗法外，达博生物还研发了CAR-NK疗法。国健呈诺eMedClub国健呈诺是呈诺医学与国亦生命的合资公司，专注CAR-NK技术研究和产业化。公司拥有CAR-NK研发平台、抗体筛选平台、iPSC技术开发平台、基因检测平台、智能制造生产平台和外泌体开发平台六大技术平台。2021年11月，CDE通过了国健呈诺针对“晚期上皮性卵巢癌治疗的靶向间皮素（MSLN）嵌合抗原受体NK细胞注射液”的临床试验申请，用于治疗晚期上皮性卵巢癌。这是国内首个获批IND的“现货型”异体来源CAR-NK产品，是免疫细胞治疗实体瘤的重要里程碑。晨泰生物eMedClub晨泰医药是一家专注于抗肿瘤治疗的生物制药公司。在免疫治疗领域，其在2021年9月与专注于NK和T细胞疗法研发的企业Wugen Inc达成独家许可和合作协议，以在亚洲生产、开发、和商业化Wugen Inc的同种异体细胞产品。▲ 在研管线（图片来源：官网）WU-NK-101是一种同种异体记忆NK细胞疗法。记忆NK细胞具有优越的表型、增殖能力和代谢适应性，更适合用于治疗肿瘤。2023年8月，WU-NK-101在治疗复发或难治性急性髓系白血病（AML）患者的首个人体临床试验中完成第一例患者给药。中盛溯源eMedClub中盛溯源专注hiPSC技术研发与临床转化，致力成为干细胞药物的领导品牌。该公司已建成人类免疫细胞研发和生产平台，利用高效的基因编辑系统，建立了标准化免疫细胞激活、扩增、活性和功能检测的体系，并布局了CAR-T、异体NK、iCAR-T和iNK等细胞疗法。2023年4月，中盛溯源的“NCR300注射液”获批临床，拟开展针对骨髓增生异常综合征（MDS）的临床试验，这是国内首个获批临床的iPSC来源的自然杀伤细胞（iNK）疗法。8月，该产品的新适应症申报临床。据悉，NCR300注射液是中盛溯源通过优化生产工艺，在药品cGMP标准下工业化、大规模生产制备的。启函生物eMedClub启函生物是由基因编辑领域的先驱共同创立的，拥有世界领先的高通量基因编辑技术和移植免疫的受体兼容改造技术，致力于革新细胞和器官治疗。▲ 多基因编辑平台（图片来源：官网）2023年9月，启函生物宣布完成超亿元Pre-B轮融资，所融资金将支持启函未来四年基因编辑的干细胞产品的快速产品迭代和全球开发。2023年7月，启函生物的QN-019a获临床默示许可，这是中国第一个获批的基因编辑iPSC来源的细胞治疗产品。启函生物运用多位点基因编辑技术修改人源iPSC，并将其分化成为靶向CD19阳性B细胞肿瘤的自然杀伤细胞产品QN-019a，用于治疗复发难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤。去年4月的AACR年会上，启函生物首次公布NK项目临床前数据，这是一款基于基因编辑的iPSC-NK疗法，也称为“Super NK”，过基因工程处理后的NK细胞在功能性上明显增强，对血液瘤和实体瘤具有显著的杀伤能力。恩瑞恺诺eMedClub恩瑞恺诺是一家专注于新一代细胞新药研发的平台型公司，由海归科学家和跨国药企高管共同发起创立。恩瑞恺诺在细胞治疗领域建立三大平台：CAR-NK平台、单碱基基因编辑平台、小分子诱导分化的iPSC平台。建立自主产权的核心技术，如用于CAR-NK研发的CAR结构设计技术、HTAS-RVTM病毒递送系统、CRA-NKTM驯化技术。2023年7月，恩瑞恺诺宣布完成数千万元人民币Pre-A轮融资，用于恩瑞恺诺完成IND申报、管线产品的推进、现有研发项目的IIT和早期管线的研发等。据公司联合创始人CEO钱浩博士表示，公司已展开多个CAR-NK细胞产品的临床IIT试验，其中第一个管线产品正在上海长海医院进行IIT临床试验，展现出卓越的安全性和肿瘤细胞清除效果，并正在进行IND申报；另外2个管线产品已通过伦理审批，正在招募患者进行IIT研究。贝斯昂科eMedClub贝斯昂科专注于研发新型基因编辑NK细胞治疗产品及基因治疗产品，拥有自主知识产权的新一代碱基编辑、先导编辑及首创的超级NK细胞技术，其ceBE碱基编辑器具有高效、零脱靶的优势，ePE编辑器是目前行业内最高效的引导编辑工具之一。▲ 在研管线（图片来源：官网）贝斯生物的第一个产品——NK510，是是一款首创的、外周血来源的、经过碱基编辑的超级NK细胞产品，正在开展三个IIT试验。贝斯生物的超级iNK产品是首创的，从iPSC诱导分化而来，经过碱基编辑以及位点特异整合的超级CAR-NK细胞产品。恩凯赛药eMedClub恩凯赛药是一家聚焦研发免疫细胞治疗创新性技术的生物技术公司。拥有独有的异基因外周血NK细胞扩增与冻存、基因修饰、临床“现货”级的ABCDE-NK®战略平台，并通过逻辑门基因线路的技术底盘等合成免疫学策略，实现对NK细胞的智能化编辑，使之能精准靶向癌细胞、精准适应肿瘤微环境、精准匹配供受者的效应/靶细胞。ABCDE-NK®平台具有4大技术特点：以异体血液为原料；NK细胞冻存备用（现货供应）；可根据供/受者和疾病特性“定制”；符合药品检定与临床标准的规模化生产。基于技术平台，恩凯赛药开发了多条NK细胞疗法管线。▲ 在研管线（图片来源：官网）2023年的ASCO年会上，恩凯赛药公布了自主研发的非基因修饰外周血来源NK010注射液，在铂不耐受或铂耐药的晚期难治性卵巢癌和难治/复发性AML的临床试验性治疗中取得的数据：低剂量组和1例中剂量患者在两个疗程后评估疾病稳定低剂量组患者后续使用同一剂量继续治疗，在接受治疗第3个疗程后达到PR。持续接受治疗，最佳疗效达到病灶缩小60%。停止治疗6个月后再次评估疾病进展。4例受试者治疗随访期间未发生CRS和GVHD。另外一项研究表明，NK010注射液在AML的治疗中安全性良好，且经输注NK010治疗后获益患者多伴有自体NK细胞活化型受体及功能的恢复，且NK细胞可进入中枢神经系统，无明显不良反应。优凯瑞eMedClub优凯瑞致力于靶向性抗肿瘤的细胞药物的研发、转化及应用，以原创性和持续性的研发创新为核心驱动力，专注于建立新一代非病毒方法的免疫治疗平台，高效地产业化尖端抗肿瘤细胞药。2021年11月，优凯瑞曾宣布在河北燕达陆道培医院开展的CAR-NK临床研究项目取得重要突破，首例复发难治性急性髓系白血病患者在输注CAR-NK细胞30天后骨髓形态报告显示完全缓解（CR）且残留为0%。星奕昂eMedClub星奕昂是一家专注于iPSC衍生的CAR-NK技术开发新一代免疫细胞产品的创新型生物医药公司。成立当年8月，星奕昂完成4000万美元的天使轮融资；2022年9月完成A-1轮5000万美元融资。据官网显示，星奕昂做了两大创新：（1）用基因编辑技术对iPSC细胞基因组中的多个特定信号通路进行敲除，或插入表达具有特定功能的基因元件，用于克服实体瘤治疗中除靶点以外的其它瓶颈（如克服抑制性免疫微环境、增强iNK细胞的肿瘤浸润能力等），达到杀伤肿瘤组织并调节免疫技能的作用。同时，选择合适的肿瘤靶点，将编码CAR分子的基因元件定点插入iPSC基因组中，这样分化后获得的iPSC-CAR-NK就可以获得针对特定肿瘤的杀伤能力。▲ iNK制备工艺特点（图片来源：官网）（2）开发iPSC在3D生物反应器中悬浮灌流的GMP连续NK分化和扩增的生产工艺，无血清，无肿瘤细胞来源的滋养细胞，达到高产量，高纯度，高稳定性和高安全性的同质化CAR-NK，验证其在治疗实体瘤方面的临床安全和有效性，填补国内外空白。此外，其还建立了模块化技术平台和产品开发策略，建成了满足研发和商业生产需求的一体化设施。▲ 技术平台及特点（图片来源：官网）精准生物eMedClub精准生物系精准医学知名科学家钱程教授为核心的技术团队与上市公司智飞生物（智睿投资）联合创建的高新技术企业。该公司以细胞治疗（CAR-T/NK）技术为切入点，致力于基因与细胞药物的开发应用。▲ 在研管线（图片来源：官网）精准生物采用UCAR-T/NK、PrecisionCAR、PRIMECAR®、RESCAR®、PhiCAR®和HyeCAR™工艺等设计策略，布局了多条产品管线。其UCAR-T/NK平台拥有领先的LstCAR通用CAR-T解决方案；独特的CAR-NK载体设计，高效的NK转导和体外扩增，能够打造方便快捷，高均一性的通用型CAR细胞产品。目前，其UCAR-NK候选产品处于临床前研发阶段，针对急性髓系白血病。先康达生命eMedClub先康达生命是先康达集团的核心子公司，是一家专注于实体瘤细胞免疫疗法研究及产业化的生物制药企业。据官网介绍，先康达集团研发CAR-NK技术，旨在开发针对实体肿瘤的通用现货型免疫细胞创新药物，大幅降低细胞产品的生产成本，造福更多患者。目前已经搭建用于NK细胞的慢病毒转染平台，解决了慢病毒转染NK细胞效率低的问题（MOI=3时，转导效率≥70%，VCN＜5）。同时，针对NK细胞在体内存活时间不长的问题，集团开发了候选产品iCAR-NK。▲ 技术平台（图片来源：官网）2023年5月，先康达生命宣布获得数千万元人民币Pre-A轮融资，所募资金将主要用于推进实体瘤CAR-T细胞药物的临床研究及IND申报。该公司还开发了3个具有自主知识产权的技术平台：Trans-CAR、Boost-CAR、R-Star，布局了10条研发管线，涵盖CAR-T、CAR-NK、iPSC-T等方向。武汉思安医疗eMedClub武汉思安医疗是一家专注于创新肿瘤细胞治疗产品研发及临床应用转化的公司，已经与武汉协和医院共建了湖北省肿瘤疾病细胞治疗临床医学研究中心的省级医学研究平台，且在武汉协和医院完成多个针对不同肿瘤适应症的细胞治疗产品临床研究逾百例。该公司布局了CAR-T/CAR-NK/TCR-T系列产品。▲ 在研管线（图片来源：官网）艾凯生物/普米斯生物eMedClub艾凯生物是一家专注于超能iPSC来源的细胞治疗药物的开发企业。其在iPSC、基因编辑、干细胞分化等领域高效推进技术开发、转移、验证等工作，并且形成了独立可靠的知识产权体系。艾凯生物创始人刘晓东教授曾在Nature上发文，解决了长期以来困扰业界的人iPSC表观遗传异常的挑战。目前，艾凯生物已经建立了具有自主知识产权的iCam-iPSC超能干细胞平台、iCam-智能工程平台、iCam-算法指导的扩增和分化平台。2023年8月，艾凯生物宣布完成亿元A++轮融资。此前，该公司在不到一年时间里已经完成3轮共计超3亿元的融资。在2021年6月，艾凯生物跟普米斯生物达成全球战略合作。合作双方将充分利用艾凯的iPSC NK细胞治疗技术以及普米斯的临床前和临床研发能力，共同开发两款用于治疗多种实体瘤的iPSC-CAB-NK细胞治疗产品。普米斯生物致力于肿瘤免疫治疗领域的创新生物药开发，其开发的具有自主知识产权的“CAB”结构细胞治疗平台具有显著的抗肿瘤效果。核心团队具有务实的国内外创新生物药研发、药政策略、产业化和商业化经验，正在推进超过20个1类生物新药项目，现有多个新药项目处于临床研究阶段。再凌生物eMedClub再凌生物是由NK疗法头部企业Cytovia中国生命科学投资公司泰福资本一同成立的合资企业。成立当年完成了4500万美元首轮融资，用于其NK疗法的IND启用和初期的临床开发。其还获得了Cytovia的技术许可，允许在中国开发NK疗法以实现全球商业化。昕传生物eMedClub昕传生物致力于开发患者可及的即用型创新生物药。该公司建立了多个领先技术平台，包括高度整合的通用型CAR平台、基因编辑平台以及类器官高通量药物筛选平台。据官网显示，昕传生物已经布局了4款基于iPSC的CAR-NK候选产品，均处于临床前验证阶段。▲ 在研管线（图片来源：官网）景达生物eMedClub景达生物是一家致力于通用型NK/CAR-NK细胞药物研发的创新型生物制药公司。该公司团队在NK细胞大规模培养及病毒转导方面具有丰富经验，实现CAR-NK细胞药物从筛选、构建、扩增、转导、检测的全闭环开发流程。▲ 在研管线（图片来源：官网）目前，建立了Feeder-Free NK细胞高效扩增技术平台（LAGE-NK）、高效安全的新型病毒转导平台（SBVCT-VD）、NK细胞基因编辑平台(C-TRAGs)等技术平台，并基于此开发了一系列管线。河络新图eMedClub河络新图是一家定位于iPSC定向分化、基因编辑、规模化细胞产品制备及细胞治疗技术开发为目标的高科技创新型企业。该公司以在iPSC领域以多年创新的细胞定向分化技术储备及解决核心壁垒问题的能力为支点，倾力打造2个创新平台：通用型细胞治疗平台和以iPSC为种子细胞的血液系统无核细胞制备平台。前者结合了iPSC定向分化的NK细胞和基因编辑开发iNK细胞治疗技术（CAR-iNK）以覆盖肿瘤和神经系统相关疾病；后者的管线主要包括血小板和红细胞。2023年年初，河络新图宣布于2022年底获得复容投资领投的数千万元天使+轮融资。济因生物eMedClub济因生物聚焦通用型细胞与基因治疗（CGT）产品的开发，拥有iPSC重编程及定向分化、体内靶向递送等技术平台。以体内CAR-T、CAR-iNK为特色管线。2023年1月，济因生物宣布完成数千万元天使轮融资，所融资金将用于加速推进该公司通用型细胞疗法管线的开发。恒润达生eMedClub恒润达生是一家专注于突破性免疫细胞治疗药物研发与生产的创新生物医药公司，其拥有抗体筛选和验证平台、CAR结构设计平台、病毒载体规模化生产平台、细胞治疗产品规模化生产平台及质量检验放行平台等多个核心技术平台。恒润达生以自主研发CAR-T细胞治疗产品为先导，同步布局CAR-NK等管线。去年10月，恒润达生递交的招股说明书上显示其CAR-NK管线包括靶向BCMA的HR012和靶向CD276的HR018。HR012针对R/R MM，HR018针对晚期实体瘤，分别预计于2024年和2025年递交IND。天科雅eMedClub天科雅专注于肿瘤免疫细胞治疗技术的创新性研发和产业化，已经建立了TRUST平台、CHECK-T细胞改造平台、TURBO-T 细胞改造平台、工业化临床级的病毒转基因载体生产平台、NK细胞平台和临床免疫监控及免疫药效评估平台。▲ 在研管线（图片来源：官网）其优化的脐带血NK细胞的分离、培养、转基因、增殖和分化技术，能够保证NK细胞药物的高效转染和扩增。独特的药物设计，充分发挥了NK细胞作为通用药物和现货药物的优势。在研管线中有一款免疫抑制分子修饰的NK产品U101，适应症为肺癌、结直肠癌、肝癌。凯地医疗eMedClub凯地生物致力于利用领先合成生物学技术平台开发实体肿瘤患者临床未满足需求的新型细胞药物。公司成功研发了多项技术平台，包括KD-SmCAR™（用于特定CAR候选物的高通量筛选），KD-ScCAR™（单链双特异性CAR平台），KD-UCAR™（异体UCAR开发平台）和SynBio-DnCF™（高通量SynBio-DnCF开发平台）。▲ 在研管线（图片来源：官网）基于这些技术平台，凯地医疗已成功开发多条针对实体肿瘤的细胞新药管线，含下一代自体及异体CAR-T/CAR-NK等管线。百济神州eMedClub百济神州是一家立足科学的全球生物科技公司，专注于开发创新、可负担的药物，以为全球患者改善治疗效果和提高药物可及性。2021年6月，百济神州和Shoreline Biosciences达成全球独家战略合作，联动Shoreline的iPSC NK细胞技术与百济神州的临床前研发和临床开发能力，开发并商业化一系列基于NK细胞疗法的产品组合，用于治疗各类恶性肿瘤。阿思科力eMedClub阿思科力是一家致力于研发CAR-NK疗法的生物科技公司。早在1999年，创始人李华顺博士便发现了CAR-NK细胞药物的靶点ROBO1，并在全球第一个阐明了ROBO1在迁移细胞中的导向分子机制。目前，阿思科力拥有七大核心技术平台，并基于人体自然杀伤细胞株NK92，研发了10种以上可以规模化生产、稳定表达的CAR-NK92系列细胞药物产品，涵盖90%以上血液肿瘤、实体肿瘤。其中ROBO1CAR-NK针对80%以上的实体肿瘤，经过非注册的临床试验治疗得到良好的应答，具有持续缓解和继发免疫的效果，安全性良好。据阿思科力公布的17例临床研究数据显示，阿思科力的ROBO1 CAR-NK细胞疗法在乳腺癌、肺癌、胰腺癌等实体瘤中疗效显著，疾病控制率达到76.5%，患者总生存期大于20个月，且无一例重大不良事件发生。博生吉eMedClub博生吉致力于CAR相关治疗性抗体和伴随诊断抗体、2/3/4代CAR-T细胞药物、以及异体现货型UCAR-γδT和UCAR-NK细胞药物的研发，拥有丰富的产品研发管线和iPSC诱导的现货型细胞药物产品开发平台。其中CAR-T疗法是博生吉进展较快的赛道，UCAR-NK细胞疗法应该是该公司布局的一个方向。总结整体而言，我国的NK/CAR-NK细胞疗法赛道整体处于早期临床阶段和临床前阶段。从已披露的数据来看，这一疗法的疗效和安全性均不错。不过NK/CAR-NK细胞疗法还面临着扩增、持久性、细胞毒性激活等众多挑战，尚需要相关科研人员不断攻坚。相信未来，NK/CAR-NK细胞疗法也将取得更大的突破，成为免疫细胞疗法的支柱之一。参考资料：1.企业官网2.各相关文章内容来源 | 医麦客*声明：“药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。盘点：2023年CDE发布药品注册指导原则及法规全景图国内首个「十亿美元分子」诞生记：从零到一→同类最佳→年销售额破十亿美元……鼻腔药物递送全揭秘，优势与挑战知多少？

嘉宾阵容以及授课话题已曝光，点击图片查询，合作热线：王晨 180 1628 8769前言基因治疗的概念是在20世纪70年代初提出来的，最初的概念是引入一个正常的基因来取代一个突变基因，虽然现在有更多的替代方法，如基因编辑和碱基编辑，但它仍然是我们高度依赖的主要策略之一。2012年欧洲批准Glybera，这是西方国家首个基因治疗产品，也是全球首个针对基因疾病的基因治疗。尽管Glylbera在商业上并不成功，但它打开了基因治疗的大门。在随后的几年里，一些基因治疗产品陆续涌入市场，Strimvelis于2016年在欧洲获得批准，CAR-T疗法（Kymriah和Yescarta）和Luxturna分别于2017年获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准。中国很早就接受了基因治疗，中国的第一个基因治疗临床试验可以追溯到1991年，距离1990年美国国立卫生研究院（NIH）首次进行基因治疗仅一年。此外，中国在2003年批准了世界上第一个基因治疗产品Gendicine，Gendicine是一种具有p53的溶瘤腺病毒，用于治疗晚期头颈癌。第一个CRISPR临床试验也在中国进行。中国的基因治疗既有国际共同点，又有自己的特点。中国的基因治疗现状血友病中国血友病患病率为每10万人3.6人，男性患病率为5.5/10万，低于普遍报告的全球流行率——每10万人10人。然而，考虑到我国人口众多，这是影响众多家庭的最具影响的遗传病之一。1991年，在中国进行了血友病B（HB）基因治疗的临床试验，这是继美国ADA-SCID试验后仅一年的世界上第二次人类基因治疗试验，也是第一次人类血友病基因治疗试验。血友病A（HA）和HB是严重的X连锁出血性疾病，主要影响男性。HA和HB分别由血液中因子VIII（FVIII）或因子IX（FIX）的缺陷或减少引起。血友病基因治疗在二十一世纪取得了迅速的进展。然而，在我国，从1991年开始，到现在还没有进一步的血友病临床试验。目前，clinialtrials.gov上登记有两项临床试验，一项由天津市血液病医院研究所发起，采用单剂量静脉注射BBM-H901的AAV载体进行HB基因治疗（NCT04135300），目前正在招募3名参与者。另一项深圳市遗传免疫医学院发起，慢病毒FVIII基因修饰HSPC移植HA试验（NCT03217032），但临床试验至今仍处于未招募状态。目前，重点仍集中在基础研究工作。β地中海贫血引起血红蛋白β-珠蛋白链表达减少或消除的突变可导致β-地中海贫血。目前，已经鉴定出200多种影响人类β-珠蛋白基因的突变。在中国，由β-珠蛋白基因内含子2的654位核苷酸C到T替换引起的β654地中海贫血是最常见的形式，约占β-地中海贫血病例总数的五分之一。β地中海贫血在中国南部包括广西、广东和海南省最为流行。特别是在广西，有20-31.5%的人口是地中海贫血基因携带者。从美国和欧洲的临床试验来看，β-地中海贫血的基因治疗在安全性和有效性方面取得了巨大成功。然而，β地中海贫血基因治疗在我国尚处于起步阶段。关于β-地中海贫血基因治疗的疗效，还没有公开的临床数据，甚至临床前研究的数量也非常有限。体细胞基因编辑的临床试验体细胞基因编辑通过治疗遗传病、传染病和获得性疾病，在体内显示了它的潜力。基因编辑的临床试验从ZFN开始，ZFN首次应用于“柏林病人”的HIV体外基因治疗。ZFN的试验现已扩展到血友病、法布里病、MPS II和珠蛋白营养不良。2019年，美国FDA批准了基因编辑临床试验（NCT03872479），使用EDIT-101对遗传性严重视网膜营养不良Leber先天性黑矇10型（LCA10）进行体内治疗，EDIT-101是第一个体内CRISPR试验。在中国，迄今为止所有的基因编辑试验都是基于CRISPR导向的体外策略。来自四川大学的LU等人首次在临床试验中使用CRISPR敲除自体T细胞上的PD-1，目的是治愈非小细胞肺癌（NCT02793856）。根据最近公布的数据，12名患者接受自体PD-1编辑的T细胞输注，植入PD-1阴性T细胞似乎是安全的。杭州市肿瘤医院开展的另一项试验采用了相同的策略，治疗晚期食管癌患者（NCT03081715）。然而，本试验的临床结果尚未发表，因此很难评价其安全性和有效性。最近，Xu等人报道使用CRISPR敲除HSPC中的CCR5受体基因，并将其移植到同时患有HIV和急性淋巴细胞白血病的患者身上。尽管没有证据表明对HIV有治疗作用，但该研究首次在人类证据中表明CRISPR至少在19个月的随访期间是安全的，这可能会鼓励使用CRISPR编辑的HSPC进行其他体外基因治疗，如β-地中海贫血和镰状细胞疾病。人类胚胎的基因编辑2015年，Huang等人报道了人类胚胎中第一个CRISPR基因编辑。为了减少伦理压力，他们使用了三原核（3PN）合子，这种合子有一个卵母细胞核和两个精子核，与植入后的自然流产有关。他们发现CRISPR能高效切割人类胚胎中的内源性β-珠蛋白基因（HBB）。重要的是，这项研究还表明，人类胚胎中的基因编辑远未成熟，已编辑胚胎的高脱靶率和嵌合体率也很高。然而，2018年，南方科技大学的副教授贺建奎用CRISPR对人类胚胎进行基因编辑，目的是制造基因编辑的婴儿。这是在科学和道德层面上都非常严重的不当行为。他的行为引起了国际社会的激烈批评，并受到政府、中国科学界和民众的强烈谴责，改变生殖细胞将不可逆转地改变人类基因库，违反了现行国际规范和中国现行法规。最后，他在2019年12月因此被判刑3年。显然，有必要建立一个更广泛的国际框架来管理人类基因组编辑。溶瘤病毒2003年，我国批准了世界上第一个基因治疗产品Gendicine。两年后的2005年，上海三威生物科技公司开发的另一种溶瘤病毒Oncorine（rAd5-H101）被中国食品药品监督管理局（CFDA）批准用于治疗晚期鼻咽癌。然而，根据clinicaltrial.org上的公开信息，从那时起，溶瘤病毒在中国的临床试验就中断了。直到2019年，三个临床试验才开始积极招募。其中，有两项是I期研究，旨在评估表达GM-CSF的减毒HSV-2作为单一药物或与PD-1抗体联合使用的安全性和有效性（NCT03866525和NCT04386967）。OV在中国停止的临床试验反映出，自Gendicine以来，OV的疗效一直没有得到根本改善，直到最近。中国基因治疗企业概况朗信生物朗信生物科技有限公司（Innostellar Biotherapeutics Co.,Ltd）是一家致力于基因治疗创新药研发制造及商业化的全球化企业。公司目前关注在遗传性疾病的基因治疗领域（眼科、罕见病、单基因遗传疾病），已有多个管线产品研发及工业化技术开发基础。信念医药信念医药创立于2016年9月，是一家集基因治疗药物研发、生产和临床应用为一体的高科技企业。BBM-H901注射液是信念医药开发的一款AAV基因治疗药物，旨在通过静脉给药将人凝血因子IX（Factor IX，FIX）基因导入血友病B患者体内，从而提高并长期维持患者体内凝血因子水平，以期达到“一次给药、长期有效”的治疗及预防出血效果。BBM-H901注射液药物的设计采用了肝靶向性血清型和高效基因表达盒，目前已进入临床阶段。中因科技北京中因科技是一家专业从事遗传性眼病临床基因诊断、生育预防和基因治疗药物研发的国家高新技术企业，也是国内率先进行眼科基因治疗药物研发的企业。2021年8月13日，美国食品和药品监督管理局(FDA)已授予其在研原创新药“重组人CYP4V2基因腺相关病毒注射液”（ZVS101e注射液）孤儿药资格认定，用于治疗结晶样视网膜色素变性(BCD)。芳拓生物方拓公司由泓元资本与奥博资本共同发起设立，公司致力于建立具有拓展性的、规模化基因治疗药物研发平台，研发和生产高质量的、患者可负担的rAAV载体基因治疗产品，满足全球患者一针治愈的临床治疗需求。公司产品线覆盖眼科、血液、遗传代谢性疾病、神经肌肉等多个疾病领域。纽福斯2021年7月，眼科疾病的基因治疗公司纽福斯宣布，中国首个临床阶段的眼科体内腺相关病毒(AAV)基因治疗药物NR082（NFS-01）用于ND4线粒体基因突变引起的Leber遗传性视神经病变（LHON）第一阶段临床试验在中国完成首例患者入组及给药。NR082是国内首个获得临床试验许可的眼科体内AAV基因治疗药物，并已于2020年9月获得美国FDA孤儿药认定，为该产品加速国际化开发奠定了基础。辉大基因辉大基因成立于在2018年，致力于通过创新的CRISPR基因编辑技术研发单基因罕见疾病和威胁人类健康的慢性病的基因替代和基因编辑等基因治疗药物。2021年5月，辉大基因完成4亿元B轮融资。目前辉大基因拥有三大研发平台：基因编辑平台、递送载体平台、动物模型平台。博雅辑因博雅辑因是一家以基因组编辑技术为基础，针对多种疾病加速药物研究并开发创新疗法的生物医药企业，在2020年10月顺利完成4.5亿元人民币的B轮融资。2021年4月21日，博雅辑因宣布顺利完成4亿元人民币的B+轮融资。本轮融资资金将被用于继续推进公司以基因编辑技术为基础的产品管线的临床转化，并推动公司的产业化发展。中吉智药中吉智药是一家集基因治疗创新药物的研发、生产、销售为一体的生物制药企业，在基因表达调控和基因治疗领域拥有超过20年的深厚底蕴，已布局多个罕见遗传病基因治疗项目。2021年10月，公司已经完成Pre-A轮数千万元人民币融资，投资方为其瑞佑康。融资款项用于推动并完成RDEB基因治疗IIT研究，以及β-地中海贫血基因治疗的IIT研究。鼎新基因上海鼎新基因科技有限公司由生物制药领域资深管理团队和科学家团队联合创立，创始团队均有15+年生物医药及基因治疗相关研究经验。作为一家以基因治疗药物研发为核心的生物医药创新研发企业，致力于打造国际一流的基因治疗研发平台，并不断开发First-in-class及Best-in-class基因治疗药物。嘉因生物杭州嘉因生物科技有限公司（简称“嘉因生物”）成立于2019年7月，位于杭州省级医药港小镇，是一家致力于面向全球市场提供安全有效基因疗法的创新药企。其不仅在研发管线、技术平台等方面具有差异化的竞争优势，在病毒生产工艺及大规模量产方面更是具备国际领先的水平。九天生物九天生物医药（上海）有限公司（Geneception）成立于2019年，聚焦世界前沿的基因和细胞治疗领域，立足中国，放眼全球。针对罕见病及癌症治疗领域，推动新药研发与上市，满足病患需求。据悉，九天生物A轮总融资金额1.5亿美元。诺洁贝生物诺洁贝生物成立于2020年3月，由基因治疗领域资深的科学家、企业家联合创立，致力成为具有国际影响力的全球领先的基因治疗公司。2021年4月，苏州诺洁贝生物技术有限公司已完成3000万美元A轮融资，此轮融资主要用于诺洁贝生物多款基因治疗管线的临床产品的准备和cGMP生产车间的建设。鼐济医药鼐济医药是一家集基因治疗药物研发、生产和临床应用为一体的高新技术企业，成立之初已完成近亿元融资，致力于通过国际前沿的基因治疗技术，为多种遗传疾病和癌症加速药物研究以及开发创新疗法。拥有一支具备丰富的基因治疗和细胞治疗研发经验的专业管理团队，团队在基因治疗技术、药物开发与生产、临床研究以及注册申报等各个重要环节均拥有丰富经验。珠海贝斯昂科贝斯生物于2021年4月正式成立。该公司由在生物医学领域具有20年临床医生、科研、创业、和风险投资经验的徐天宏博士发起创立，专注于研发新型基因编辑NK细胞治疗产品及基因治疗产品。贝斯生物近日完成近亿元天使轮融资，该轮融资资金将主要用于贝斯生物独特的基因编辑NK平台及基因治疗平台的升级、产品研发、专利池的构建以及相关团队建设。吉凯基因吉凯基因设立至今，一直利用RNAi等技术，开展药物靶标发现及其衍生业务。公司业务覆盖靶标筛选及验证、抗体药物及基因治疗/细胞治疗药物的临床前研究以及I期临床研究等药物开发流程中的源头创新阶段。目前公司通过自主创新研究已主要开发了15个进入IND研究阶段的新药研发项目，其中7个已许可或转让，公司仍在继续开发的项目中有1个进入IND申请阶段。至善唯新至善唯新成立于2018年，是一家专注rAAV基因药物研发与生产的基因治疗企业，治疗领域涵盖血液疾病、罕见病等。2021年2月，至善唯新宣布完成数亿元人民币A轮融资。北京合生基因2020 年 11 月 27 日，合生基因宣布其基于国内原创的合成生物技术开发的首款基因治疗产品 SynOV1.1 获得美国 FDA 临床试验许可，用于治疗包括中晚期肝癌在内的甲胎蛋白（AFP）阳性实体瘤。原基华毅原基华毅目前已开发多条基因治疗研发管线。该公司由首都医科大学校长，著名学者饶毅教授创立。旗下公司有华毅亮健等。邦耀生物公司科学家团队在基因编辑工具开发和基因治疗地中海贫血领域，已经持续取得一系列突破性进展，利用基因编辑技术重新开启胎儿期的γ珠蛋白的表达，代替有缺陷的β珠蛋白，期待成为治愈地贫患者的治疗方案之一。新芽基因新芽基因成立于2020年7月，由何春艳博士和常兴博士联合创立。2021年7月，苏州新芽基因生物技术有限公司宣布已完成数千万人民币Pre-A轮融资。目镜生物上海目镜生物医药科技有限公司是一家专注于基因工程化定向进化技术开发新型AAV外壳用于眼科疾病基因治疗技术和产品研发的创新公司。作为一家创新型生物医药企业，公司致力于为全球眼科疾病患者带来光明。目镜生物具有丰富的AMD及其他眼科疾病基因治疗产品临床前研发经验，目前已有一款AMD基因治疗的候选药物。丹瑞生物上海丹瑞生物医药科技有限公司是一家临床阶段的创新型生物医药公司，成立于2018年4月。丹瑞中国自成立之初便一直推动普列威（Provenge）在中国的上市，并致力于将丹瑞美国前沿的免疫细胞治疗技术转移到中国。丹瑞中国希望将自身经验服务于行业，打造中国细胞和基因治疗的产业化加速器。此外，药融云数据（www.pharnex cloud.com）显示，目前还有领诺医药、神拓生物、上海渤因生物、克睿基因、恒瑞医药、安龙生物、天泽云泰、和度生物、星明优健(UgeneX Therapeutics)、本导基因、锦篮基因、正序生物、康璟生物（AccuGen）、ASCTx、人福医药、北海康成、北京诺思兰德生物、瑞风生物、NeuExcell Therapeutics、劲威生物、华大吉诺因、信立泰、康霖生物、华药康明、荷塘生华、继景生物、吉脉基因等企业致力于基因治疗相关新药开发。中国基因治疗的监管中国科学家早在上世纪80年代末90年代初就开展了基因治疗的基础研究和临床试验。基因治疗监管政策最早于1993年出台，到目前为止，监管政策的演变大致可以分为三个阶段。第一阶段（二十世纪末）1993年，国家科委颁布了《基因工程安全管理办法》，但这一规定并未对基因治疗做出具体规定。同年，卫生部药监局发布了《人体体细胞治疗与基因治疗临床研究质量控制要点》，为基因治疗提供了具体的质量控制指南，对促进基因治疗的快速发展发挥了重要作用。1999年，国家药监局颁布了《新生物制品批准办法》和《药物临床试验管理规范》，将基因治疗纳入生物新产品和药物临床试验的监管范围。因此，在基因治疗领域，中国至今形成了技术和药物两条监管路径，以及科技、卫生、药品等主管部门实施的多元监管模式。总体来看，这个阶段的监管政策相对宽松，调控措施相对粗糙。第二阶段（二十一世纪前15年）21世纪初，我国已形成了较为全面但仍宽松的基因治疗监管政策。2003年，国家食品药品监督管理局颁布了三项有关人类基因治疗的规定。科技部、卫生部联合发布了《人类胚胎干细胞研究伦理指导原则》。卫生部根据《人类辅助生殖技术管理办法（2001）》，制定了《人类辅助生殖技术技术规范》和《人类辅助生殖技术和人类精子库伦理原则》，制定了禁止以生殖为目的的基因治疗临床试验的政策。2007年，卫生部发布了《涉及人体的生物医学研究伦理审查办法（试行）》，初步规定了基因治疗的伦理审查程序。2009年，卫生部发布了《医疗技术临床应用管理办法》，将基因治疗列为第三类应当审批的医疗技术。2009年，卫生部还发布了《脐血干细胞治疗技术管理规范（试行）》和《基因芯片诊断技术管理规范》。2010年，国家食品药品监督管理局发布了《药品临床试验伦理审查指导原则》。2015年，国家卫生计生委、国家食品药品监督管理局联合发布了《干细胞临床研究管理办法（试行）》、《干细胞制剂质量控制和临床前研究指导原则（试行）》等监管措施和伦理准则。同年，国家卫生计生委取消了第三类医疗技术临床应用的行政审批，细胞治疗和基因治疗可由医疗机构自行审批。第三阶段（2016年至今）这一时期的特点是技术和产业促进、权利保护和风险控制相协调的综合监管政策。2016年“生物免疫疗法”魏则西事件发生后，国家卫生计生委立即暂停所有未经批准的第三类医疗技术临床应用，基因治疗监管政策趋于严格，但生物技术仍然属于国家重点推进发展的领域。在技术和产业推广方面，基因治疗无论是作为一种新的医疗技术，还是作为一种生物医药产业，都具有广阔的前景。在国务院“十三五”国家战略性新兴产业发展规划（国发[2016]67号）、“十三五”国家科技创新规划（国发[2016]43号）中，《新建六个自由贸易试验区方案》（国发〔2019〕16号）等与经济社会发展有关的纲领性文件都对基因治疗领域的产业发展给予了鼓励政策。而针对人类基因技术尚未形成系统的法律规定体系（包括基因治疗），在法律（狭义）层面上对基因治疗没有直接的规定。现行的监管规范主要是技术管理方法或伦理准则。我国基因治疗的法律（广义）框架主要包括国务院发布的行政法规、部门规章和国务院各部委发布的规范性文件。受CRISPR婴儿事件影响，中国正在生物安全、基因技术和生物医学等领域加紧立法。2019年，《生物安全法》通过全国人大常委会第一次审议。中央全面深化改革委员会第九次会议审议通过了“国家科技伦理委员会架构”，致力于推动建立覆盖面广、导向明确的科技伦理综合治理体系。中国国家卫生和科技部门正在采取相应的立法行动，起草了《生物医药新技术临床应用管理规定（征求意见稿）》和《生物技术研究开发安全管理规定（征求意见稿）》，目标是形成更加合理的监督机制，加强监督，增加法律责任，促进生物技术研发、应用及相关产业的健康发展。小结虽然近年来基因治疗在我国方兴未艾，但要缩小与西方国家的差距，仍有许多工作要做。首先，我们认为公众教育对基因治疗的成功至关重要。基因治疗作为一门新兴的医学门类，正在深刻地改变着医药行业的格局，然而，它还远未成熟，也就是说，还有许多未知数有待探索。当发生严重不良事件时，公众的态度可能直接决定基因治疗的命运。第二，稳定的资金至关重要。从基因治疗的历史来看，我国起步较早，但与同期的美国和欧洲相比，进展缓慢且十分有限。第三，中国目前对基因治疗的监管复杂繁琐。如何协调不同的规范，简化规定，有利于我国基因治疗的研究和发展。基因治疗的对象通常是那些身体状况不好的人，他们迫切需要新的治疗方法来改善他们的健康状况和获得生命的机会。更好的法规应该有助于缩短从研究到临床应用的时间。参考文献：1.Strategies to Circumvent the Side-Effects of Immunotherapy Using Allogeneic CAR-T Cells and Boost Its Efficacy: Resultsof Recent Clinical Trials. Front Immunol. 2021; 12: 780145.2. 药融圈：中国基因治疗企业全景概览 3. 药融云数据嘉宾阵容以及授课话题已曝光，点击图片查询，合作热线：王晨 180 1628 8769

2023年对国内生物医药行业来说，是一个充满挑战和转变的年份。挑战在于，IPO收紧、融资环境持续低迷，行业内企业普遍面临着资金链紧张甚至断裂的问题，但管线推进在资金方面嗷嗷待哺、同时又面临着激烈的市场竞争……但令人欣喜的是，有许多积极转变也正在发生。比如政策方面，2023年集采和医保等控费政策影响逐渐变得温和，对创新药的支持力度加大。创新药出海方面，君实生物的特瑞普利PD-1单抗获得美国FDA批准，成为首个在美国获批的中国自研自产的创新生物药，标志着中国创新药研发的国际化新台阶。对外许可交易正成为中国Biotech重要的现金流来源，无论是国内授权合作还是出海授权交易都在2023年迎来了新高，以ADC为代表的药物类型在中国药企license out史上书写了浓墨重彩的一笔。对于中国生物医药领域而言，2023年是市场情绪低落的一年，却又是让人振奋的一年。为全盘认知理解中国生物医药领域一级市场方方面面的表现，以更好把握2024年行业发展趋势，蛋壳研究院对2023年国内创新药及供应链领域的近400起融资事件、近百款临床获批管线以及近百起BD交易/并购事件进行了详细复盘研究，以飨行业。数说2023，资本寒冬下行业的挑战与转变● 投融资：融资总额继续腰斩，投早投小不再明显，上游供应链项目更受资本追捧2019-2023年国内生物医药领域融资总金额历年变化数据来源：动脉橙产业智库，蛋壳研究院仍处资本寒冬，一级市场温度愈冷。据动脉橙产业智库不完全统计，2023年国内生物医药领域融资总金额为61.59亿美元，约为2022年融资总额（110.56亿美元）的一半，2021年融资总额（235.95亿美元）的四分之一。2019-2023年国内生物医药领域平均融资金额与融资事件数历年变化数据来源：动脉橙产业智库，蛋壳研究院从平均融资金额和融资事件数来看，2023年国内生物医药领域融资事件数量（514起）跌落至2020年水平（534起），平均融资金额（0.12亿美元）跌落至2019年水平（0.11亿美元）。基于调研访谈，蛋壳研究院认为，2023年生物医药领域融资继续遇冷的原因除了全球大环境如地缘政治、美元加息政策等的影响，主要在于内外两部分原因。内部原因在于此前生物医药市场过于火热、多数项目估值过高，但随后进展不如预期，行业正在经历价值重估。外部原因主要在于两点：1）2023年IPO收紧、政策严控减持、严控再融资，融资压力逐级向前端传导；2）医疗反腐进一步对行业发展造成影响。投早投小现象依然存在，但发展趋势不再明显。产业资本在2022年投融资市场表现的一个明显趋势是投早投小，不过这一突出现象在2023年不再延续。2023年早期投融资事件已回落至正常水平60%附近。2019-2023年国内早期投融资事件占比情况 数据来源：动脉橙产业智库，蛋壳研究院有投资人解释这一现象背后的原因，2021年年中前，由于资本市场过热，诸多项目估值过高但其实业务进展并未跟上。为了找到具有更加合理估值的项目，诸多投资人将眼光放到了未融过资的水下项目或仅融过一次的早期项目身上。但伴随着全球生物医药发展周期下行以及国内政策大环境的变化，距离生物医药下行周期结束的日期愈发具有不确定性。原来预设两三年的下行周期，早期项目或能顺利穿越，当预设下行周期结束的日期至更长的时间维度，投早投小的额外优势不再具备。能够进行自身造血、具有稳定现金流的企业在资本寒冬中存活下去的希望更大，也是当下大多数投资机构相对愿意出手的选择。这造就了2023年生物医药领域另一个投融资特征：上游供应链项目融资相对火热。据蛋壳研究院不完全统计，2023年上游供应链如CXO、创新药原料供应领域整体融资金额（301.4亿元）快赶及创新药研发融资总额（363.3亿元），CXO、创新药原料供应项目平均融资金额（分别为2.2亿元、2.1亿元）远高于创新药研发项目（1.4亿元）。2023国内创新药领域及供应链投融资整体表现情况 数据来源：动脉橙产业智库，蛋壳研究院近年来，随着中美贸易战和新冠疫情的爆发，供应链安全的重要性被提到了前所未有的位置。此外，上游供应链项目具有投资风险相对较低、投资周期相对较短、行业进入门槛/技术壁垒相对较高、市场空间可观且相对竞争没有那么激烈等特点，是资本青睐这类型项目的另一方面原因。除了国产替代，在疫情期间快速发展成长的国内上游供应链企业，不少在技术上已然形成优势，甚至有能力出海进入国际市场参与竞争，这都给市场提供了更大的想象空间。虽然下游创新药研发领域萎缩虽然不可避免会影响上游发展，但总体而言上游供应链项目算是萎缩市场中相对稳健的项目，结构性的机会仍然存在。● IPO：数量跌落至5年前水平，北交所政策频发带来IPO市场新生机IPO政策收紧审核趋严，2023年生物医药领域IPO数量降至2019年水平。据动脉橙产业智库不完全统计，2023年生物医药领域IPO数量（27起）跌落至2019年IPO数量（27起）水平，为2021年生物医药企业IPO高峰（54起）时的一半。2019-2023年生物医药领域IPO数量变化数据来源：动脉橙产业智库，蛋壳研究院27家医药企业成功挂牌上市，最高募资34.7亿元。据蛋壳研究院不完全统计，2023年共有27家国内医药企业IPO，其中公开募资超过10亿元以上的医药企业包括8家。2023医药领域IPO情况一览 数据来源：动脉橙产业智库，蛋壳研究院上游供应链IPO项目平均融资金额高于创新药研发项目。创新药研发类项目IPO数量更高（14起），但创新药上游供应链项目平均募资更高。如上游CXO领域项目IPO平均募资额高达15.26亿元，上游原料供应领域项目IPO平均募资额（9.46亿元）亦高于创新药研发领域项目IPO平均募资额（7.95亿元）。8家公开募资超过10亿元以上的医药企业有5家归属于创新药上游供应链领域。2023创新药领域上下游IPO情况数据来源：动脉橙产业智库，蛋壳研究院27家医药IPO尽归属小分子化药与生物大分子药物领域，TOP2医药IPO（药明合联、智翔金泰）尽落抗体药赛道。2023医药领域IPO企业细分领域归属统计 数据来源：动脉橙产业智库，蛋壳研究院科创板政策性紧缩进入不明朗状态，北交所政策频发带来IPO市场新生机。2023年，本来承载了生物医药板块重大期望值的科创板政策性紧缩，进入不明朗状态。在沪深两市和境外市场IPO因为种种原因门槛提升的情况下，北交所具有包容度高、时间表紧凑可控、审核速度快的鲜明特点，为大批创新型中小企业提供了一个新的上市选择，正成为创新中小企业上市选择新方向和主阵地。2023国内创新药及供应链企业IPO地点分布 数据来源：动脉橙产业智库，蛋壳研究院2023年，北交所加大改革力度优化上市制度安排，先后修订规则缩短新股申购冻结资金时间、取消发行定价、优化转板制度等，进一步畅通多元便捷上市路径，成为越来越多企业纳入上市规划路径的选择之一，尤其是吸引了众多“高精特新”细分赛道龙头企业和部分上市路径坎坷的高收入体量企业的关注，扩容提质可期。据蛋壳研究院不完全统计，2023年有6家医药企业通过北交所上市，包括康乐卫士、星昊医药、锦波生物、岭一药业、新赣江药业以及无锡晶海。其中不乏在科创板被拒但成功登陆北交所的案例，如2023年7月成功登陆北交所的胶原蛋白产品研发商锦波生物，经历科创板被拒后，选择北交所，最后成功上市，且上市后股价一度大涨。目前，北交所正在中国证监会指导下加快研究制定北交所直接IPO的相关制度规则，2024年北交所将有更多机会。多位资深行业人士指出，国家的长期方针政策一定是大力鼓励生物医药产业发展，严控IPO属于阶段性短期行为，不会长期进行。此前历史上，A股曾经历八次IPO暂停。IPO收紧周期内，可积极尝试北交所新阵地或寻求老股转让和并购退出。● 200余条政策，振兴发展中医药、促进创新药开发和提升临床质量、规范网络售药2023年，国家层面发布医药行业相关政策共计200余条，省级层面发布相关政策约有1400条。从类别来看，2023年发布的医保类的政策最多，接近总量的一半，其次分别为医疗、医药、医改。2023年国家生物医药领域重要政策梳理数据来源：公开新闻渠道搜集整理，蛋壳研究院由于篇幅限制，此处不做详细展开，报告中对部分值得关注的政策重点进行了解读，包括：1、国家连发多个政策文件，推动中医药振兴发展。2、集采和医保等控费政策影响逐渐变得温和，对创新药的支持力度加大。3、加快创新药审评速度，儿童药与罕见病用药得到重视。4、对fast follow药物的审批进一步收紧。5、规范药品网络销售和网络交易。6、产业结构调整指导目录改版，鼓励方向更加聚焦。7、医疗反腐。8、加强医保基金监管。9、推进临床试验质量提升。10、加强药品专利保护、优化MAH主体责任制度。此外，为指导创新药各领域产品临床设计，规范相关领域快速发展以及提高申请人和监管机构沟通交流的质量和效率，2023年国家也出台了多项针对包括新型抗肿瘤药物、多肽药物、抗体偶联药物、脂质体药物、细胞药物、基因治疗药物等多种药物类型的临床研究指导原则。2023年国内针对生物医药各细分领域出台的临床研究指导原则数据来源：公开新闻渠道搜集整理，蛋壳研究院创新药及供应链领域细分领域创新赛道解读● 抗体药、核药赛道融资逆势增长，核药研发高产、近20款管线获批IND相比2022年，2023年创新药赛道仅有抗体药赛道、核药赛道完成逆势融资增长。小分子化药领域总体融资热度变化不大，基本与2022年持平。创新药研发各细分领域的融资热度变化反映出资本市场求稳的心态。2022、2023年创新药各细分领域投融资情况对比（单位：万元） 数据来源：动脉橙产业智库，蛋壳研究院小分子化药与抗体药物研发是创新药领域中发展相较成熟的赛道，行业对于相关赛道认识了解较为充分，市场空间也足够大，诸多项目管线也已经步入临床中后期。因此以上两个赛道在融资表现方面相对稳健。2023年小分子化药与抗体药物研发领域分别有6家和5家创新药企业完成IPO。总体来看，2023年在小分子化药和抗体药赛道逆势完成大额融资的项目具有普遍共性，多是具有核心技术平台、产品管线立项足够差异化、临床进度处于市场前列、临床试验稳步推进并具有不错临床数据的企业。以抗体药企业天辰生物为例，基于自主研发的3大技术平台（Sundoma、InCibitor、 NeXine）该企业开发了多款产品管线，目前已有3款I类创新药项目步入临床。其中针对过敏性鼻炎和慢性荨麻疹适应症的LP-003已推进至临床II期，预计2024年将陆续进入临床III期。据该企业在2023欧洲鼻科学大会上公布的LP-003的临床I期数据，相比全球首代抗IgE抗体奥马珠单抗，LP-003具有更高的亲和力，更好的生物学活性, 有提高药效的潜力，可降低用药量，同时具有更长半衰期，可减少用药频次、提升患者依从性。该企业开发的补体药项目LP-005也在2023年底完成了I期临床首例患者给药。继2022年完成A+1、A+2两轮融资后，天辰生物在2023年继续逆势完成超亿元B1轮融资。蛋壳研究院整理了小分子化药和抗体药研发赛道领域融资金额排名前10%的项目（不包括IPO，存在同等金额情况优选融资轮次更早的项目展现，同类型展示以下不再重复声明）相关具细信息，供行业参考了解。2023年小分子化药和抗体药研发赛道领域融资金额排名前10%的项目数据来源：动脉橙产业智库，各企业公开报道，蛋壳研究院可以发现，从项目类型来看，小分子化药研发领域，大额融资项目多围绕心血管、自身免疫、炎症及肾脏疾病等领域开发新药，部分在药物递送技术上独具特色的项目如弼领生物、盈科生物也被资本偏爱。抗体药赛道，适应症方面主要还是集中在肿瘤和自免领域，双抗、多抗、ADC药物项目潜力受看好。核药赛道投融资增势最猛，相比2022年投融资金额上涨约2倍。从之前的小众赛道到成为大药企必争之地，2023年核药市场持续升温。Lutathera和Pluvicto两款产品的商业化成功，点燃了全球药企入局核药赛道的热情。海外制药巨头不断加码，国内诸多药企也争先涌入，核药热度持续走高。据动脉橙产业智库不完全统计，2023年核药领域共发生融资事件10起，融资总额为15.8亿元，融资事件和融资总额相比2022年同比上涨42.9%和79.8%。2023年核药领域融资情况 数据来源：动脉橙产业智库，蛋壳研究院其中，先通医药靠一己之力提升了2023年整个核药赛道的融资热度。于2023年7月获得超11亿元的大额融资，背后投资者众多，包括近20家来自众多国家队、产业集团和知名投资机构共同参与投资。2023年先通医药在业务方面亦表现出色。其旗下首个获批的核药产品欧韦宁®氟[18F]贝他苯注射液，于2023年9月获CDE批准上市，也是国内首个获批用于AD诊断的Aβ-PET显像剂。该产品对AD诊断有颠覆性的影响，据称可最高提前15年诊断出AD。而这也是近20年来国内首个获批的正电子发射断层扫描显像剂，对长期发展缓慢的国产核药领域是一个极大的鼓舞。2023年，核药在临床获批方面也表现亮眼。据蛋壳研究院不完全统计，2023年共计有16条核药管线获批IND，诺宇医药、先通医药、东诚蓝纳成等企业有管线也陆续在2023年底进入IND申请获受理阶段。在靶点和适应症方面，国内不少RDC研发管线对标诺华已获批的两款产品开发仿制或改良型新药，PSMA、SSTR是核药研发热门靶点，前列腺癌、神经内分泌肿瘤管线众多。2023年中国核药管线IND获批情况 数据来源：各渠道公开资料整理，蛋壳研究院目前，中国创新核药正处于从0到1的高速发展阶段。为了降低开发风险，不可避免会出现靶点扎堆和管线同质化现象。未来，应该重点关注核药靶点创新、适应症创新、核素创新，关注产业链上下游合作，以及核药企业与ADC、PDC的联动；关注核药CRO/CDMO板块的发展。不论是中国还是海外，都进入了核药研发、生产的高产期。● CGT、AI+新药融资稍显落寞，小核酸逆势突起17款步入临床处于商业爆发前夜相比2022年的投融资热度，2023年CGT研发资本市场进入冷静期。据动脉橙产业智库不完全统计，CGT药物研发领域2023年共发生投融资事件67起，融资金额为61.34亿元。相比2022年CGT药物研发领域融资事件同比下滑30.2%，融资总金额同比下滑42.8%，平均融资金额同比下滑19.7%。2022、2023年CGT、核酸药物、AI+新药研发投融资情况对比（单位：万元）数据来源：动脉橙产业智库，蛋壳研究院对于CGT药物研发融资遇冷的原因，有投资人指出，存在多方面因素，主要是受当前资本环境的影响。首先，目前CGT药物研发领域处于相对早期发展阶段，诸多曾被报以较大希望的用于治疗实体瘤、以及通用型的细胞疗法目前国内尚未看到实质性突破，由于安全性风险等问题国外同赛道产品临床受挫较多，诸如干细胞技术等目前也还不成熟。从技术维度看，目前CGT药物研发风险相对较大，在当前大部分资本一心求稳的心态下，企业融资难度明显加大。其次，部分发展相继成熟的CGT领域，如细胞治疗血液瘤赛道、基因治疗眼科、罕见病赛道目前面临同质化竞争、内卷等现象，而CGT药物研发投入大、定价高，现阶段国内患者支付能力有限、医保难以消化，目前国内商业保险尚未完全覆盖，导致国内投资者对于CGT领域未来市场前景预期不够乐观。但不论整体市场情绪如何，2023年在资本市场上获得融资的项目仍清晰指出了产业的寄望方向，说明资本市场仍然认可CGT药物的价值与未来发展潜力。细胞治疗药物研发领域，据蛋壳研究院不完全统计，2023年细胞治疗研发领域共发生融资事件46起，融资总额37.56亿元。其中，华赛伯曼、原启生物、沙砾生物3家开发TIL细胞治疗药物的企业共获得8.24亿元融资；包括驯鹿生物、来恩生物、恒瑞源正、新景智源等在内的12家瞄准实体瘤适应症的细胞治疗药物研发企业获得21.44亿元融资。包括优赛诺生物、贝斯生物等在内的11家瞄准通用型细胞治疗药物研发的企业获得5.52亿元融资；包括泽辉生物、启函生物、安龄生物、达尔文细胞生物等在内的利用干细胞技术瞄准肿瘤、神经退行性病变、抗衰、器官移植、关节软骨修复材料等方向的12家细胞治疗企业获得6.5亿元融资。CAR-T细胞治疗相关融资事情8起，融资5.84亿元，其中5起发展通用型或瞄准实体瘤适应症。2023细胞药物研发领域受资本青睐的企业类型及相关融资表现数据来源：动脉橙产业智库，蛋壳研究院细胞治疗药物研发领域融资排名前20%的项目9起涉及实体瘤或通用型，2起干细胞相关。细胞药物研发领域融资金额排名前20%的项目 数据来源：动脉橙产业智库，企业公开报道，蛋壳研究院基因治疗药物研发领域，据蛋壳研究院不完全统计，2023年基因治疗药物研发领域共发生融资事件21起，融资总额25.7亿元。其中，包括纽福斯生物、神曦生物、至善唯新、诺洁贝生物等基于AAV路线进行基因治疗药物研发的11家企业获得15.18亿元融资，大部分企业主要覆盖代谢、CNS、眼科等疾病领域，也有瞄准血友病B（至善唯新）、内耳听力损伤等相关疾病（星奥拓维）的企业。包括瑞风生物、贝斯生物、益杰立科、尧唐生物等基于基因编辑技术进行基因治疗药物研发的6家企业获得6.02亿元融资。其中贝斯生物、益杰立科两家企业基于前沿的碱基编辑/表观遗传编辑技术路线进行基因药物开发的初创企业值得关注，分别在2023年获得数干万美元和3200万美元大额融资。近两年获得融资的先导编辑/碱基编辑/表观遗传编辑技术企业 数据来源：动脉橙产业智库，蛋壳研究院如贝斯生物最核心的碱基编辑技术具备“0脱靶”、高靶向编辑效率和较小尺寸等优点，在提高体内和体外基因编辑临床应用的安全性和有效性上具有显著优势，该项技术在中国和欧美可以自由实施（FTO，Freedom to operate）。益杰立科的核心技术平台EPIREG通过CRISPR-CAS衍生的表观修饰系统，精确编辑基因组任意位点的表观修饰，整个过程不需要对DNA进行切割，避免了脱靶效应、半衰期短和患者依从性差等问题。以上前沿基因编辑技术为行业带来了巨大的想象空间，在近两年颇受资本关注。基因治疗药物研发领域融资金额排名TOP5项目 数据来源：动脉橙产业智库，各企业公开报道，蛋壳研究院CGT药物研发融资遇冷并非技术本身受阻，全球化立项更得资本青睐。多位投资人认为，造成现在CGT领域寒冬的主要原因还是因为外部客观环境影响导致，并非技术本身发展受限。比如目前国内现在的通用型CAR-T的IND刚刚报批，至少还需要两三年才可以去做判断。CGT领域目前依然具有极高的治疗价值和投资价值。此外，由于CGT疗法发展时间并不长，国内在CGT赛道需要追赶国外的技术方面的差距并不算大，国内由于较为宽松的研发环境、国家对罕见病更大力度的鼓励支持政策以及国内丰富的临床资源等都是助力本土CGT药物研发企业快速发展的独特优势。只是在产品立项方面需要更多全球化视野，立足于全球化市场，这要求CGT药物研发企业有较强的创新能力，而不是单单走fast follw模式。诸如传奇生物、亘喜生物目前就是优秀的代表发展案例。后疫情时代mRNA产业热度回归理性，小核酸逆势站上潮头受资本热捧。据动脉橙产业智库不完全统计，2023年核酸药物研发领域共发生投融资事件35起，融资金额为38.4亿元。相比2022年融资事件同比下滑18.6%，融资总金额同比下滑37.1%，平均融资金额同比下滑22.8%。随着新冠疫情带来的世界冲击逐渐落幕，以及mRNA技术在诸如流感、肿瘤等领域的疫苗研发进展较为缓慢，包括mRNA药物存在的在递送系统方面的阻碍，2023年以mRNA药物为代表的核酸药物在资本市场上的热情趋缓。但这并不意味着mRNA技术不受资本期待。有投资人指出，mRNA技术有其他技术所不具备的独特优势：如研发周期短、应变速度快；免疫效果好，兼具体液免疫和细胞免疫，无需佐剂；成药灵活。无论是疾病预防还是治疗，理论上mRNA技术可以生产出任何一种人类所需要的蛋白质，未来发展前景巨大。相比新冠疫情间对于mRNA技术的狂热，目前产业只是逐渐回归理性发展。如2023年核酸药物领域融资TOP1企业嘉晨西海就是核酸药物研发企业，该企业现有管线覆盖肿瘤、传染病、罕见病和医学美容等多个领域，在肿瘤治疗和传染病疫苗方向，一年内已在中美两国展开两个领域三个适应症上的四个注册临床试验。核酸药物研发领域融资金额排名前20%的项目 数据来源：动脉橙产业智库，企业公开报道，蛋壳研究院另外值得关注的是核酸药物领域发展劲头十足的小核酸药物，其在2023年无论是资本市场还是国内相关临床进展方面的表现都可圈可点。2023年核酸药物研发领域投融资TOP5有3家均为研发小核酸药物的企业。其共性在于团队稀缺、技术积累深厚、具有自主知识产权的递送技术平台、管线推进迅速。2023年，有4款小核酸产品获批上市，分别是渤健/Ionis合作开发的ASO药物Tofersen、诺和诺德针对PH1的RNAi疗法Nedosiran、安斯泰来的核酸适配体药物Izervay，以及阿斯利康/Ionis合作开发的ASO疗法eplontersen。临床获批方面，据蛋壳研究院不完全统计，2023年有17款小核酸药物步入临床。其中，舶望制药、浩博医药等企业有管线在多地区获批，或有多管线在2023年获批。小核酸药物领域已然成为创新药企争相布局的新蓝海。2023年中国小核酸管线IND获批情况 数据来源：各企业公开报道，蛋壳研究院整理小核酸药物已释放成药性风险、适应症拓展空间大、已站在应用爆发的转折点上。理论上，小核酸药物是一种十分理想的药物类型，能够为临床上许多棘手的疾病提供解决方案。一方面，小核酸药物的成药性较高——在目前的技术条件下，小核酸药物可以沉默肝脏内任何基因。理论上来说，当更多的递送技术被开发出来时，小核酸药物可以靶向全基因组里的每个基因，在遗传疾病、肿瘤、病毒感染、慢性疾病等治疗上应用广泛，而传统的小分子药和抗体药，则只有4%左右的基因产物有上市药物可以靶向。另一方面，小核酸药物半衰期比较长，从而给药周期也更长。从成本和临床需求的角度来看，小核酸药物尤其符合中国市场的需求。如以PCSK9靶点为例，siRNA药物Inclisiran可以做到半年一针，而PCSK9的单抗需要每月2针，这让小核酸药物在治疗许多慢性病方面具备独特优势。中国慢性病市场巨大，因此小核酸药物发展前景备受投资者关注。此外，相比基因治疗，小核酸药物只涉及mRNA，而不影响基因组，意味着其具有更高的安全性。经过四十多年的发展，以核酸化学修饰技术和以Galnac-偶联为代表的递送技术的突破，让小核酸药物已突破成药瓶颈，发展逐步成熟并进入多个疾病领域。随着在药物递送技术上有更多突破，小核酸药物站在了应用爆发的转折点上。尤其小核酸药物凭借其依从性方面的优势进军慢性病市场，已然来到商业爆发的前夜。AI+新药融资遇冷，标签淡化，资本更加看重结果。据动脉橙产业智库不完全统计，AI+新药研发领域2023年共发生投融资事件30起，融资金额为26.1亿元。相比2022年，AI+新药领域融资总金额同比下滑45.3%，融资事件同比下滑26.8%，平均融资金额同比下滑25.3%。有投资人指出，原因在于，AI+新药研发曾经被期待过高，但目前看来离真正落地、在新药开发领域发挥关键作用可能还是需要很长时间。但对于一些较为简单的应用，AI已经非常成熟和容易落地，充分展现出高效能。这也在AI+新药融资趋势里得到体现：2023年获得大额融资的AI+新药项目，要么是在相应药物开发领域本身就独具优势和深厚技术积累、主要基于AI技术提升药物开发效率“锦上添花”，诸如药物牧场、益杰立科等企业；要么是临床管线进展迅速，直接以结果验证AI药物发现引擎效能，如德睿智药、主流源生物；要么是客户群体庞大，直接以大量客户合作成果、实打实的现金流营收验证AI药物发现引擎效能，如深势科技、腾迈医药。AI+新药研发领域融资金额排名TOP5项目 数据来源：动脉橙产业智库，各企业公开报道，蛋壳研究院不过最终以管线进展或客户认可只是这些项目获得资本青睐的一方面，还在于项目本身的特色及AI引擎效能。如就有投资人指出，深势科技受资本欢迎的原因主要包括3点：一是聚焦AI for Science方向，发展思路独特、所解决市场痛点的市场想象空间足够大，瞄准生物医药、能源、材料和信息科学与工程等重要领域解决基础研究问题，不仅能助力药物开发目前面临的问题、还可以解决材料开发目前面临的问题、电池开发问题等；二是院士牵头，团队研发实力强、技术扎实；三是团队执行力强、专业特质与商业特质均具。再看AI+新药领域整体融资，基于AI作为底层工具进行蛋白质的开发设计如分子之心、智峪生科，以AI作为主要底层技术进行超高通量工程细胞改造与蛋白质生产的聚树生物、基于AI赋能的多组学数据挖掘分析平台为药企提供组学数据挖掘服务以及差异化新药开发策略的普瑞基准等兼具技术落地性与自身造血能力的企业均是2023年资本市场偏爱的标的。● 资本趋稳，上游供应链项目受追捧，现金流为王在目前形势复杂的大环境下，求稳是绝大多数投资人的心态。反映到资本市场上，风险更低、具备现金流的CXO、供应医药原料的上游供应链企业是2023年资本市场格外偏爱的标的类型。原因除了前文提到的近年来国家愈发重视供应链安全、以及上游供应链项目进入壁垒高、投资风险相对较低、周期相对较短等特质使得上游供应链项目是产业萎缩中相对稳健的项目，投资人投资意愿相对较强。此外，上游供应链重资产的性质也决定了这类型大部分项目获得融资体量大于创新药研发项目。2023年上游供应链项目普遍比创新药研发项目更“吸金” 数据来源：动脉橙产业智库，蛋壳研究院从具体细分领域看，小分子化药、大分子生物药、CGT领域的CXO和上游原料供应项目类型平均融资金额均高于创新药研发领域。原因在于，经过近些年的发展，以上大部分领域现有市场竞争格局初步形成，项目偏中后期，融资体量大。一些新兴发展领域如多肽药物、核酸药物领域CXO和上游原料供应项目类型平均融资金额低于创新药研发领域，原因在于以上领域处于相对早期发展阶段，下游需求放量不如以上领域，CXO、原料供应等产业业态还处于初步发展中。但这部分领域融资体量较小，对整体供应链项目融资体量影响甚微，不影响大盘表现。2023年创新药及供应链领域各细分赛道融资事件融资轮次分布 数据来源：动脉橙产业智库，蛋壳研究院具体到上游供应链项目类型，CXO表现优于上游医药原料供应。其中，生物药CXO一骑绝尘，无论是融资总额还是平均融资金额均占首位。其次是小分子化药CXO，2023年共发生融资事件23起，融资总金额为48.6亿元，平均融资金额2.1亿元。2023年各类医药上游供应链项目融资表现 数据来源：动脉橙产业智库，蛋壳研究院目前由于地缘政治影响、美元加息、加征关税、生物医药周期下行等因素，近两年国内CXO龙头也面临较大压力。无论是国际订单还是国内订单签订都受到较大冲击。CXO领域整体二级市场可以说是表现不佳。但CXO一级市场仍然相对火热。有投资人指出，原因在于不同的分子实体领域CXO 仍然有短缺，如像ADC领域、多肽领域、小核酸领域，市场上能做的团队和人才还是少数。还有一些像做特殊分子的合成、特有的活性评价模型、实验动物、和疾病模型等、能做完整转化医学研究的CXO亦是目前市场上的稀缺标的，由于足够差异化，竞争壁垒比较高，仍然得到资本青睐。2023获得融资的特色CXO 数据来源：动脉橙产业智库，各企业公开报道，蛋壳研究院此外，蛋壳研究院分析2023获得大额融资的CXO项目发现，三类CXO是投资人偏爱的标的。2023医药CXO融资TOP10 数据来源：动脉橙产业智库，各企业公开报道，蛋壳研究院一是由CXO龙头分拆的CXO公司，如康龙生物、朗华制药。此类标的在资本市场上尤为受欢迎，有投资人指出背后原因：一方面，CXO作为医药上游的服务行业，公司整个体系、品牌口碑、服务能力等至关重要，诸如龙莎一类全球CXO龙头，最早做化工出身，在化工领域做到龙头，随后布局生物药、CGT后，又接续在这些领域继续做到龙头地位，本身已经验证了CXO龙头跨领域布局路径可行。即CXO在某领域的优势可以跨领域延续。只要整个体系搭建好，无非就是招专业的人来做专业的事情。国内药明系更是树立了一个发展典范，而这个典范的树立与行业发展的逻辑刚好一致。另一方面原因在于龙头分拆比较有保证。一方面上市公司的科研能力和商业化经验相对比较好，管理经验和上市资本运作经验比较丰富，另一个方面有的上市公司具备回购能力，进一步给了投资人信心。因此大量机构早期积极参与投资这类项目。二是诸如最早一批优秀CGT企业向CXO的转型/布局发展起来的CXO，如金斯瑞蓬勃生物、谱新生物。三是成长于中国本土以及海外学成归国的学业界、产业界人士，携技术、资源与团队打造的CXO公司，在CGT药物研发及CXO领域具有多款产品成功推进经验，如派真生物、云舟生物、行诚生物等。其中行诚生物作为CGT CXO领域的后起之秀，不仅在成立短短一年内便获得来自君联资本、高瓴创投、联想之星等知名投资机构的青睐，于2023年完成数亿元A轮融资；且目前已成功交付多个质粒、病毒载体和mRNA项目，助力合作伙伴分别拿到多个FDA、CDE的质粒和rAAV病毒载体IND的临床批件（零发补）。行诚生物的迅速发展以及受到诸多顶级资本的看好也体现了当前CGT CDMO行业虽然入局者众多但具备优秀CGT CDMO能力的团队仍然属于稀缺标的，尤其是较强的CMC能力和独特的无层析质粒生产工艺，未来发展潜力可期。创新药上游原料供应链受追捧项目特质与CXO，均是在行业深耕多年，技术储备深厚，具有一定市场市占率或已成为细分领域龙头、项目类型偏后期、具备优秀现金流、投资风险较小的企业。2023年创新药上游原料供应领域融资TOP10 数据来源：动脉橙产业智库，各企业公开报道，蛋壳研究院● IPO暂缓、融资遇冷，资本寒冬下的挑战与出路：BD、出海与并购随着IPO收紧、融资遇冷，为了继续推进管线、维持团队生存，进行对外技术授权/产品授权许可交易、寻求并购整合推出正成为越来越多国内创新药研发药企的选择。在当前行业寒冬中，IPO步伐逐渐放缓且门槛提高会是未来2-3年的新常态，接受这种行业周期的变化并积极主动调整自身战略，多样化各显神通谋求生存、转型和退出之道已成为行业共识。2023年39款中国创新药实现国际授权合作，创近4年新高 数据来源：药明康德，蛋壳研究院随着IPO收紧、融资遇冷，对外许可交易正成为中国Biotech重要的现金流来源。2023年创新药企新药管线的对外许可交易在迎来了新高。据动脉新医药不完全统计，中国创新药企License out事件数在2023年达到53件，交易金额高达425.9亿美元。2023国内创新药企对外技术/产品授权交易数据来源：动脉新医药，蛋壳研究院对于该现象背后的原因，有投资人指出，在目前的大环境下，对于Biotech而言，难以获得外界融资，公司只能出让一些进度不错项目的权益给成熟大药企，换取一定现金流，保证最重要的项目得以进行。因此，从今年上半年开始，中国Biotech 开始大规模“license out”，这也是靠自身应对寒冬的重要选择。通过各种商业模式和合作方式把技术平台价值最大化，形成业务的出海，通过技术创新、技术授权、技术服务等方式实现部分现金流造血，正成为新的商业模式盘活技术的价值模式。和黄医药的呋喹替尼、君实生物的特瑞普利单抗在美国都卖出了国内20倍以上的价格，这一切也都吸引着越来越多的Biotech从立项之初就开始立足于全球市场思考未来的方向。创新Biotech的项目频繁license out出海，也标志本土创新药的研发实力已经得到了海外药企的认可。创新药资产以BD交易形式逐渐受到追捧，授权出海成为新的常态化的操作。2023年各领域中国创药企BD交易情况 数据来源：动脉新医药，蛋壳研究院对2023年中国药企BD交易的药物类型进行分析，ADC、大分子药物、小分子药物是BD交易市场的主要阵地。其中，ADC领域以交易金额的绝对优势成为2023年的最热门领域。2023年ADC领域共达成20件BD交易，金额高达246.7亿美元。其中，License out事件共14件。另一方面，随着IPO收紧，2023年中国药企并购整合事件较2022年也有所增加。共发生并购事件83起，并购交易总金额达366.1亿人民币，较2022年的249.7亿人民币提升超45%，平均交易金额也从3.4亿人民币上升至4.4亿人民币。2023年底，阿斯利康以12亿美元收购亘喜生物，是跨国药企首次收购中国创新biotech公司，为2024年的并购市场开辟了新的交易模式。紧接着2024年初，强生以20亿美元收购Ambrx，Ambrx是首家由中国资本全资收购的美国药企。以上这些成功案例给中国一级市场投资人带来巨大信心，打开创新药企投资人的退出新路径。并购退出在欧美为主流方式，中国还尚在早期，随着中国创新药公司IPO受阻，并购退出将成为主流方式之一，长春高新控股的百克生物收购传信生物也印证了创新药公司的并购不失为一种更快的退出路径。但多位投资人指出，最近的大规模收购案给Biotech带来了较好的开端，长期来看中国生物医药的并购会越来越多但短期内不会大规模出现。一是在于并购本身是一件非常复杂的事情，由于涉及两家企业团队多方面势力的共同决策，实行起来难度较高，尤其是在中国。二是如果考虑买家是国内大型制药企业，目前其购买Biotech的意愿不算高，原因在于Biotech本身的创新属性和面临风险，包括其产品管线是否与大型药企目前产品布局相契合。若买家是是跨国大药企，还需要biotech的管线和技术平台有足够的全球竞争力同时又能较好地匹配跨国药企的管线策略。但无论如何，在当前IPO遇阻、融资遇冷环境下，BD、出海正和并购等退出方式一起，逐渐成为中国Biotech生态发展良性循环的一部分。● CAR-T商业逻辑跑通，各类型针对实体瘤、通用型细胞疗法临床进展百花齐放商业化进一步成熟，2023年两款真正意义上的本土CAR-T产品获批。分别是驯鹿生物与信达生物联合开发的BCMA靶向CAR-T产品伊基奥仑赛注射液（用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤）以及合源生物开发的CAR-T产品纳基奥仑赛注射液（用于治疗成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病）。其中伊基奥仑赛是首款在国内获批的BCMA靶向CAR-T疗法，也是国内第一个真正意义上全流程本土化的CAR-T产品。纳基奥仑赛是首款在中国获批上市的治疗白血病的CAR-T产品。细胞治疗生产和商业化逻辑逐渐跑通。虽然目前商业化还存在诸多问题，但随着复星凯特的奕凯达®、药明巨诺的倍诺达®、驯鹿生物和信达生物共同开发及商业化的福可苏®、源瑞达®4款CAR-T药物陆续上市，细胞治疗生产和商业化逻辑逐渐跑通。目前国内获批上市的CAR-T产品概况 数据来源：公开资料整理，蛋壳研究院根据公开信息披露，阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液、依卡基奥仑赛注射液、纳基奥仑赛注射液的产品单价分别为120万元、129万元、116.6万元以及99.9万元/支。从各款产品目前的商业化来看，2022年瑞基奥仑赛注射液共开出165张处方，公司年内总收入为1.46亿元；2023年上半年，药明巨诺收入为8774万元。复星医药在2023半年报中披露，截至报告期末，阿基仑赛注射液累计惠及超过500位淋巴瘤患者。合源生物研发的纳基奥仑赛注射液是全球范围内首款治疗费用低于百万元的CAR-T疗法，仅在获批上市后四天，就由中国医学科学院血液病医院开出了首张处方。为推进CAR-T进一步商业化，以上企业积极探索多种创新支付方式，如复星凯特在创新支付上积极与各方探索合作，其产品阿基仑赛已经被纳入超过40项商业保险，18个省市惠民保险。延续2022细胞治疗药物临床获批表现，CAR-T获批仍为主流，其他各类新型细胞疗法也不断涌现。据蛋壳研究院不完全统计，2023年有32款细胞治疗管线进入临床，相比2022年（23款）获批数量进一步提升。从获批IND的细胞治疗管线来看，CAR-T疗法仍是主流，其他包括通用型细胞治疗、TCR-T、iPSC、TIL等新兴疗法。CAR-T管线靶点存在较为集中的情况，如大部分仍旧是CD19、BCMA、CLDN18.2、CD70、HER2等热门单靶点，以及CD19/BCMA、IL13Rα2/HER2、CD22/CD19等双靶点。其适应症也多集中在骨髓瘤、淋巴瘤、白血病等血液肿瘤领域。但随着双靶点CAR-T、CAR-T联合疗法等多靶点疗法，以及新靶点不断被成功验证，适应症为肝癌、消化系统肿瘤、肾癌等实体瘤的CAR-T疗法也在不断迈进临床。此外，开发“货架型”“通用型”等异体细胞治疗产品已成为肿瘤免疫细胞治疗领域的重要方向之一。全球首款TIL疗法即将获批，国内8家企业TIL疗法步入临床。2023年5月26日， Iovance宣布，FDA正式受理lifileucel用于晚期黑色素瘤患者的BLA，并授予其优先审评的资格。lifileucel的PDUFA日期为2024年2月24日。Lifileucel或将成为全球首款获批TIL疗法。截至2023年底，已有包括劲风生物、沙砾生物、君赛生物、西比曼生物、智瓴生物、蓝马医疗、厚无生物/广东天科雅生物、华赛伯曼等国内公司开发的8款TIL疗法陆续步入临床，2024或将成为全球TIL细胞疗法的产业化元年。2023年国内细胞治疗管线IND获批情况梳理 数据来源：公开新闻汇总整理，蛋壳研究院● 全球又5款基因疗法上市，国内22款步入临床，AAV基因治疗仍占主导相比2022年获批临床的基因治疗药物管线数量（15款），2023年基因治疗药物获批“更上一层楼”，22款步入临床。从载体类型来看，AAV仍是主流。2023年国内基因治疗管线IND获批情况数据来源：公开新闻汇总整理，蛋壳研究院考虑到基因治疗高昂的治疗成本与国内目前的医保制度之间的矛盾，产品立项基于全球市场或是更佳发展路径，这要求企业有较强的创新能力，而不是单单走fast follw模式。全球范围内，与2022年相同，2023年再获批5款基因疗法。其中，Casgevy是全世界首款获批上市的CRISPR基因编辑疗法，用于治疗输血依赖型β-地中海贫血（TDT）和镰刀状细胞贫血病（SCD）这两种遗传性血液疾病。2023年全球获批上市的5款基因治疗产品概况 数据来源：公开新闻汇总整理，蛋壳研究院● 抗体药物临床梳理：ADC与双抗各占江山，行业痛点不是靶点内卷而是技术2023年中国ADC、双抗管线IND获批情况 数据来源：公开新闻汇总整理，蛋壳研究院2023年ADC获批管线的靶点仍旧是HER2、MSLN、TROP2等热门靶点，适应症主要是各类肿瘤。针对ADC靶点扎堆这一现状，许多药企已经在ADC领域选择差异化打法，在靶点上进行差异化探索。近段时间，国内药企围绕着ADC申报的临床也不乏某些小众靶点。比如豪森药业、迈威生物、百济神州布局B7H3，复宏汉霖布局STEAP1，昂阔医药布局CDH6，恒瑞医药、百济神州布局CEA。单纯从靶点上看ADC产品似乎很卷，但ADC与纯抗体药不同，ADC并不是通过影响靶点的内在功能来杀死肿瘤细胞起到治疗作用。靶点只是一个中转站，真正行使治疗作用的是毒素，且抗体、连接子、小分子毒素三者之间不同的搭配组合，均会影响到ADC药物的临床效果，靶点扎堆在ADC领域并不算太大问题，主要还是看最终产品疗效。探索联合用药等方式也是为获得ADC更佳疗效和克服耐药性的重要策略和研发方向。此外，ADC在非肿瘤疾病中的应用也是一片新蓝海。双抗领域，2023年康方生物的依沃西单抗（靶向PD-1和VEGF）、强生的特立妥单抗（靶向CD3和BCMA）以及埃万妥单抗（靶向EGFR和cMET）这三款产品向CDE申报上市，另有罗氏的法瑞西单抗（靶向Ang2和VEGFA）已在2023年12月18日获CDE批准上市。目前国内已有超40家企业涉足双抗药物的研发。其中，康方生物的依沃西单抗是首款上市的国产双抗药物，也是全球首款PD-1/CTLA-4双抗，信达生物布局的双抗管线数量最多。BD市场频繁爆出重大合作，临床和产业化管线不断更新迭代，抗体药物已开始向ADC、双抗，甚至多抗等新兴领域倾斜发展。新的一年，在抗体药物的产品管线和BD/并购领域，ADC和双抗将给产业带来更多精彩。以上为报告主要内容节选，以下为年度创新优秀案例，扫描海报二维码可获取报告完整版。*封面图片来源：123rf文|陈宣合微信|a1069504102添加时请注明：姓名-公司-职位网站、公众号等转载请联系授权：Rekkiiie近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台