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关注并星标CPHI制药在线近日, 吉利德科学公司(Gilead Sciences)和Merus宣布达成一项研究合作和许可协议,将共同开发靶向新型肿瘤相关抗原(TAA)的三特异性抗体。两家公司将利用Merus专有的Triclonics平台以及吉利德在肿瘤学的专业经验,来共同研究和开发多个独立的临床前研究项目。 根据协议条款,Merus将领导两个项目的早期研究活动,并可选择开展第三个项目。在完成选定的研究活动后,吉利德将有权利获得合作开发项目的许可权。如果吉利德自合作项目中行使其选择权,吉利德将负责此类项目的额外研究、开发和商业化活动。Merus将收到5600万美元预付款,以及吉利德对Merus的2500万美元投资。在所有潜在项目中,Merus还有资格获得高达15亿美元的款项,包括潜在的开发和商业化里程碑付款等。 三特异性抗体:"小荷才露尖尖角" 随着单抗药物不断拓展的疾病领域,肿瘤复杂的生物学特性、血脑屏障等等因素都限制了抗体疗法的效用。因此,研究人员对抗体疗法进行不断的研究和开发,以克服这些障碍,更大程度的释放抗体药物的潜力。三特异性抗体(三抗)就是这些研究中有潜力的一种。 目前,三特异性抗体主要用于肿瘤治疗,三个特异性靶点的抗体结构域中,至少有一个靶向结合T细胞或NK细胞,至少有一个靶向结合肿瘤相关抗原(TAA),它既可以作为免疫细胞衔接器,桥接免疫细胞与肿瘤细胞,也可以只靶向免疫效应细胞或肿瘤细胞来发挥其肿瘤杀伤特性。三特异性抗体有利于将药物重定向至肿瘤局部,增加结合特异性,提升药物靶向肿瘤细胞的准确性及有效性,降低脱靶毒性。三特异性抗体由于具有三个抗原结合位点,其靶向策略非常灵活,具有免疫细胞桥接、免疫细胞激活、双信号通路阻断这三种机制。 由于三抗显示出对多种疾病的潜力和更高的特异性,吸引了多家国际制药巨头的青睐,投身于该领域的研发。此外,MNC通过与三抗技术公司达成合作伙伴关系,收购管线等方式布局该领域,获取三抗技术,也进一步吸引了新的投资者。目前,全球三特异性抗体市场尚处于起步阶段,尚未得到产品批准。不过,预计三特异性抗体在预测期内将有较高的增长率。 在众多三特异性抗体药物研发管线中,Sanofi、Harpoon Therapeutics、Numab Therapeutics三家公司处于研发前列,最快的药物已进入临床二期阶段。目前,国内三特异性抗体药物研发仍处于初期阶段,布局企业较少,入局者包括基石药业、博锐生物、嘉和生物、泽璟制药、先声药业、启愈生物、惠和生物、恩沐生物等。 Merus独具特色的抗体平台和管线 Merus 是一家创立于2003年,总部位于荷兰临床阶段的免疫肿瘤公司, 专注于开发创新的全长多克隆抗体,基于Multiclonics技术平台(包括Biclonics和Triclonics平台),目前已经有7条管线处于临床阶段。 2021年1月19日,Merus与Lilly旗下的Loxo oncology达成合作协议,Merus利用其双特异抗体平台 Biclonics®为Loxooncology开发三款靶向CD3的双特异抗体,该交易总金额高达16亿美元。除与Lilly合作外,Merus还与incyte和国内的贝达,先声医药达成合作协议。 Biclonics®采用了共同的轻链防止双特异抗体的轻链和重链的错配,同时为了防止两个重链形成同源二聚体,两个重链的CH3进行氨基酸突变形成正负电荷(DEKK突变:一条重链上为D351,E368突变,另外一条重链上K351,K366突变),经过正负电荷改造后,双特异抗体的纯度可以达到99%;经过改造后,双特异抗体Fc的Tm值降低到69.5°C,而ZW(zymework)和EW-RVT-平台的抗体Fc的Tm值在80左右,接近天然的抗体。 在Biclonics®平台的基础上,Merus科学家又开发了可以结合三个靶点的Triclonics™平台,该平台结合靶点的形式可以是2+1或者是1+1+1。与双特异抗体平台相似,该平台同样采用了共同轻链防止重链与轻链的错配;为了防止重链错配,采用了DEKK突变。本次与吉利德的合作是基于Triclonics™平台展开的第一个对外合作。图片来源:Merus官网 Merus的研发管线包括多个双抗,其中EGFR/LGR5双抗Petosemtamab (MCLA-158)、HER2/HER3双抗Zenocutuzumab (MCLA-128)、EGFR/c-MET双抗(MCLA-129)进展较快,均处于临床1/2期阶段。 图片来源:Merus官网Petosemtamab (MCLA-158)MCLA-158抗体,也称为Petosemtamab,是一种双特异性抗体,靶向EGFR和LGR5。它临床前完全采用了类器官模型进行药物筛选,在早期阶段利用类器官快速筛选出潜在诊断标志物(Biomaker) KRAS突变并获得FDA批准临床实验,是目前基于类器官数据获批的领先药物。MCLA-158作为一种强效的癌类器官生长拮抗剂,在一些癌症临床前模型中,它可以阻止癌细胞的转移和生长,包括转移性结直肠癌、晚期头颈部鳞状细胞癌、食管腺癌和胃腺癌。MCLA-158于2018年在欧洲国家获得了CTA审批与FDA的IND审批,在2023年首次获得了FDA 授予其用于头颈部鳞状细胞癌患者快速通道的资格,目前处于临床2期,并有望和Keytruda®联用开展一项前线临床3期研究。Zenocutuzumab (MCLA-128)Zenocutuzumab是一款可以同时与HER2和HER3受体相结合的双特异性抗体,它可以阻止HER2和HER3形成二聚体,从而阻断神经调节蛋白的信号传导,因此它可能对NRG1阳性癌症特别有效。在临床前研究中,zenocutuzumab通过有效地抑制HER2/HER3二聚体的形成,从而抑制致癌信号通路、遏制肿瘤细胞的增殖和存活。此外,这种抗体还具有增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)的作用,从而提高免疫细胞对肿瘤的杀伤。去年7月,zenocutuzumab已获得美国FDA的突破性疗法认定,用于治疗先前接受过系统性治疗后仍出现进展的晚期不可切除或转移性NRG1融合阳性胰腺癌患者,这些患者没有令人满意的替代治疗方案。此次突破性疗法认定的授予得到了正在进行中的1/2期临床试验eNRGy和早期准入计划(EAP)的数据支持,这些试验正在评估zenocutuzumab单药治疗NRG1阳性癌症的安全性和抗肿瘤活性。来自eNRGy试验和EAP的数据在2021年和2022年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上发布。ASCO摘要显示,在71名可评估的NRG1融合阳性癌症患者中,zenocutuzumab达到34%的客观缓解率(ORR),中位缓解持续时间为9.1个月。在非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、胆管癌患者中均观察到缓解病例。MCLA-129MCLA-129 是一种 ADCC 增强型双特异性 IgG1 Biclonics®抗体,特异性的靶向 EGFR 和 c-Met,不仅能够克服 c-Met 信号依赖性 EGFR-TKI 的耐药机制,且与单独靶向 EGFR 的药物相比毒性更低。临床前试验表明,与同为 EGFR/c-Met 双抗的埃万妥单抗相比,MCLA-129 的 ADCC/ADCP 活性效果相当或者更优。在 NSCLC 的 I/II 临床试验中也获得积极的结果,RP2D 为每 14 天 1500 mg,目前正在探索多剂量扩展队列的临床试验。MCLA-129由贝达药业引进国内,目前MCLA-129联合甲磺酸贝福替尼胶囊用于晚期非小细胞肺癌患者的1期临床研究正在进行中。参考来源:企业官网Camilla De
Nardis, Linda J. A.Hendriks et al, A new approach for generating bispecific
antibodiesbased on a common light chain format and the stable architecture of
human immunoglobulinG1. JBC 2017Antonio Tapia-Galisteo et al. when three is not a crowd: trispecific
antibodies for enhanced cancer immunotherapy. Theranostics (2023)【智药研习社近期直播预告】来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
药·械 追踪Products NewsNo.1 /兆科眼科两款眼科药Ⅲ期临床提前完成患者入组近日,兆科眼科发布公告称,旗下TAB014和盐酸依匹斯汀Ⅲ期临床试验患者入组工作均于9月中旬完成。TAB014为基于贝伐单抗的眼科制剂,是用于治疗湿性老年黄斑部病变(wAMD)的核心候选药物。研究涉及约60间中心,合共488名患者,由北京协和医院的陈有信教授出任牵头主研究者。盐酸依匹斯汀通过抗组胺药及肥大细胞稳定剂双作用机制治疗过敏性结膜炎。研究涉及约14间中心,入组共266名患者。->点击阅读原文,解锁完整双语新闻No.2 /Amicus Therapeutics庞贝病疗法获美FDA批准上市近日,Amicus Therapeutics(Nasdaq:FOLD)Pombiliti+Opfolda 65 mg胶囊获得美国FDA批准上市。该双成分疗法用于治疗体重超过40kg,已接受现有酶替代疗法(ERT)后病情未得到改善的晚发型庞贝病(LOPD)成人患者。作为Pombiliti商业化阶段原液生产独家合作伙伴和制剂生产主要合作伙伴,药明生物在"全球双厂战略"的引领下,正在通过五个生产厂为Pombiliti提供商业化生产服务。->点击阅读原文,解锁完整双语新闻企业动态Companies NewsNo.1 /协和麒麟超4亿美元收购Orchard,获造血干细胞基因疗法近日,日本协和麒麟宣布收购Orchard Therapeutics,交易总价值约达到4.776亿美元,包括支付3.874亿美元现金及0.902亿美元或有价值权利。交易预计将于 2024 年第一季度完成,收购完成后Orchard将成为协和麒麟的全资子公司。基于本次交易,协和麒麟将获得Orchard 的转基因自体造血干细胞(HSC)疗法Libmeldy。->点击阅读原文,解锁完整双语新闻No.2 /中国香港签署重点企业伙伴协议,圣诺医药等多家药企入选中国香港特别行政区政府与20家企业签署重点企业伙伴协议,包括阿斯利康、泰格医药、君圣泰、诺辉健康、先声医药、观合医药、圣诺医药及其子公司RNAimmune和战略伙伴EDIRNA。据报道,预计未来数年,有关公司将在香港投资超过300亿港元,并创造上万个就业职位。中国香港特别行政区行政长官李家超在2022年10月的《施政报告》中宣布成立引进重点企业办公室,吸引全球具有高潜力和代表性的重点企业。引进重点企业办公室致力于就对香港有重要策略价值的产业,包括生命健康科技、人工智能与数据科学、金融科技、先进制造、新材料与新能源科技,制订目标企业名单,主动与其接触和进行磋商。->点击阅读原文,解锁完整双语新闻行业政策Industry PoliciesNo.1 /广东省开展多项耗材/检测试剂集采工作近日,广东省药品交易中心发布《神经介入弹簧圈类医用耗材集中带量采购文件》、肝功生化类检测试剂集中带量采购和使用工作和开展京津冀“3+N”联盟关节骨水泥类医用耗材集中带量采购和使用工作三项通知。本次弹簧圈类带量采购自实际执行之日起,采购周期为三年。原则上各医疗机构填报总需求量不得低于上年实际采购量的90%,对同一中选企业填报的需求量不低于该中选企业上年协议采购量的90%。->点击阅读原文,解锁完整双语新闻全球医疗情报领导者解锁隐藏在数据中的商业潜力 关于 G B I”自从2002年成立以来,GBI始终以技术为驱动,为药企、器械及行业相关服务商提供贯穿生命周期的全球药品市场竞争数据、全球行业资讯、HCPs洞察、全国医疗器械数据等商业信息与洞察,助力企业在进行战略布局和决策时,脱颖而出。历经20愈年的深耕细作GBI已成为95%以上跨国药企、国内头部药企、咨询与投资机构等医疗圈灯塔用户值得信赖的长期合作伙伴。联系我们投稿 | 发稿 | 媒体合作▶ sylvia.hua@generalbiologic.com数据库 | 咨询服务 | 资讯追踪▶ 点击左下“阅读原文”完成表单填写点击阅读原文,解锁完整双语新闻
// JAK和IL-17A这两个靶点,预计将首先点燃国产自免创新药的战火,尤其IL-17A的竞争最为激烈。在为数不多的深耕者中,恒瑞的“全包围式”快速跟进研发的模式,很可能将促使其坐上“自免一哥”宝座。跨国药企的自免战火愈烧愈烈,6月全球达成两项重磅并购交易,都与自免新药研发有关:诺华35亿美元收购IgA肾病药物领先公司Chinook Therapeutics;礼来24亿美元收购DICE Therapeutics,获得其口服IL-17抑制剂等自免用药。自免领域的研发热度也已传递到国内市场。研发客观察发现,A股和H股上市近80家新药研发“活跃分子”,有43家即超5成企业入局自免赛道。其中,恒瑞医药不论是管线产品数量还是产品整体研发进度,都在国内公司中处于领先位置。拓展阅读张连山 :“寒冬”下恒瑞的三个变化热门靶点竞争旋即点燃43家上市公司的管线,在研自免产品合计近百款。其中,TNFα和IL-12/IL-23两个自免领域老靶点,代表产品分别是阿达木单抗和乌司奴单抗,国产生物类似药在此竞争激烈。而JAK、IL-17A、IL-4R、IL-5、URAT1、TSLP、MASP-2、TYK2等8个靶点,则吸引较多创新药企布局,其中JAK和IL-17A两个靶点在研产品数量最多。拓展阅读JAK抑制剂:自免领域夹缝求生目前上述新药研发靶点除MASP-2外,其余在全球范围内至少有一款产品获批上市,其中半数产品2022年销售额进入“重磅炸弹”之列(详见下表前4行)。国内企业在这些热门靶点上的竞争,暂时还处于水面之下,对应靶点均未有国产品种获批上市。不过已有多个靶点产品研发进入后期临床或递交上市申请(详见下表)。JAK和IL-17A这两个靶点,预计将首先点燃国产自免创新药的战火。泽璟生物的杰克替尼与恒瑞医药的艾玛昔替尼,早期还有机会各自为营,二者递交上市申请的首个适应症差异较大。杰克替尼选择了中、高危骨髓纤维化,艾玛昔替尼则首先申请中重度特应性皮炎,但它们进入后期临床研究的其他适应症,仍有较大比例重合。而靶向IL-17A的两款产品——智翔金泰的赛立奇单抗和恒瑞医药的夫那奇珠单抗,一旦获批上市即面临正面交锋。官网显示,赛立奇单抗递交上市申请的首个适应症是中、重度斑块状银屑病,与夫那奇珠单抗申请的首个适应症基本相同。IL-17A靶点目前国内已获批两个进口产品——诺华的司库奇尤单抗、礼来的依奇珠单抗,适应症也均包括中、重度斑块状银屑病。处于3期临床阶段的三生国健的608项目和康方生物的古莫奇单抗,目标适应症也与此类似。就此推测,IL-17A可能短期内成为国产自免新药竞争最激烈的靶点。深耕者仍属少数市场角逐似乎一触即发,但事实上,国内众多入局自免产品研发的企业中,深耕者仍是少数。上述43家企业中,28家(65%)自免管线产品在2个以下,仅5家(12%)公司在研产品超过3个。(详见下图)这5家公司中,产品数量最多的是恒瑞医药,其次是三生国健;百奥泰和迈博药业,产品以生物类似药为主;先声医药虽产品数量较多,但尚处早期研发阶段。因此,恒瑞未来很可能坐上“自免一哥”的位置。其对靶点仍是采用“全包围式”快速跟进研发,公司官网共有11个自免产品对外公布,前述8个热门靶点,除TYK2外其余无一落下。JAK1、IL-17A、URAT1三个靶点产品,都已进入3期临床或递交上市申请阶段,进度在国产品种中领先。三生国健的管线中则有6款自免产品,包括1款已上市生物类似药,4款临床在研产品,和一款临床前产品。临床产品除前述608进入临床3期,610(IL-5)、611(IL-4R)、613(IL-1β)均处于2期研发阶段。假若追溯到已获批上市的TNF-a抑制剂益赛普,三生国健在自免新药研发上算是经验老道。还有少数生物技术公司,虽然自免管线数量不多,但同样研发开始时间较早,现阶段至少有一款产品已获批上市或进入后期临床阶段,如荣昌生物、泽璟制药、康诺亚、信达生物、康方生物等。更多国内企业则是近年才试水自免产品开发,管线尚在早期研究阶段。其中有较大比例的公司早期从事肿瘤药物开发,如诺诚健华、君实生物、再鼎医药、创胜集团、迈威生物等超过十家上市企业,此前产品线重心倾注于肿瘤领域,现阶段将跨界触角逐渐深入自免方向。为了逃离肿瘤内卷?从国际市场看,自免用药已是慢性病中仅次于肿瘤的第二大药品市场。去年跻身全球药品TOP100榜单的自免产品共22款,总销售额近千亿美元,这份榜单的最低进入门槛为年销售额17.35亿美元。自免领域批准的产品数量也在快速增加。仅今年6月,美国FDA就批准了2个用于自免疾病治疗的新分子实体,包括优时比的重症肌无力用药rozanolixizumab和辉瑞的斑秃治疗药品利特昔替尼。此前全球知名生物技术行业组织BIO、Informa Pharma Intelligence、QLS联合发布的2011~2020新药研发成功率数据显示,自免药物有10.7%能从1期临床成功进展到FDA批准上市阶段,远高于肿瘤领域药物开发5.3%的成功率。国内药企自然会被这样的研发和市场前景吸引,投身自免新药研发。包括此前未在肿瘤等产品研发中抢占先机的企业,也提到过期待依靠自免突围,不少公司都已将自免管线单独列明。但自免药物研发并非没有困难,其药物设计需要对免疫系统精准拿捏,平衡疗效和不良反应,监管机构对这类产品的安全性要求也相对严格。最近阿斯利康就因为毒性问题,暂停一款名为elarekibep哮喘治疗药物的后续开发。这款产品靶向IL-4Rα,但公司发现在一项为期 13 周的非人灵长类动物 GLP 毒理研究中,elarekibep干粉吸入剂三个剂量组都观察到肺组织损伤。该结果导致研发合作伙伴Pieris股价大跌70%,市值目前仅剩不到2000万美元。因此,未来国内新药研发企业,哪些能在自免疾病治疗市场中占据关键位置,其中是否会像肿瘤药研发那样短时间涌现出一批明星公司,目前判断还比较困难,尚待后期继续观察。 编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com总第1916期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com
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