Hervor Therapeutics

▎药明康德内容团队报道近日，细胞疗法领域迎来又一里程碑进展：美国FDA加速批准肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法lifileucel用于治疗晚期黑色素瘤，这不仅是首款获批的TIL疗法，也是首款获批治疗实体瘤的T细胞疗法。这一突破性进展再次引起了行业对TIL疗法的高度关注。在细胞和基因疗法（CGT）的治疗领域，实体瘤是一座难以逾越的高峰，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）以其肿瘤特异性强、浸润性好、安全性高等优势，已成为实体瘤治疗领域的新生力量。在中国，当前也有不少公司正在开发TIL疗法，以期早日将这种前沿疗法带给患者。本文根据公开资料分享了10余款中国公司开发的并已进入注册临床试验阶段（不含研究者发起的临床研究）的TIL产品信息，仅供读者参阅。（按企业公布的获批临床时间先后排序。本文为不完全统计，如有遗漏，欢迎补充）图片来源：药明康德内容团队制作公司：劲风生物产品：未披露劲风生物成立于2020年，专注于研发生物创新技术，特别聚焦在针对实体肿瘤的免疫细胞治疗产品开发和临床试验以及临床转化。根据劲风生物新闻稿，该公司研发的TIL细胞具有高杀伤性，对部分晚期肿瘤患者有明显的疗效。2022年2月，该公司宣布其开发的一款TIL药物已获美国FDA批准开展临床试验。公司：沙砾生物产品：GT101、GT201沙砾生物成立于2019年，专注于肿瘤免疫细胞治疗，已开发以TIL药物为代表的研发管线。2023年9月，沙砾生物完成了4亿元人民币的B轮融资。根据沙砾生物官网资料，该公司已开发了多款TIL疗法，其中：GT101于2022年4月在中国获得临床试验默示许可，即将在中国进入关键2期临床试验；GT201是一款基因编辑型TIL药物，已在中国获得临床试验默示许可；此外，沙砾生物还依托其技术平台开发了一系列下一代基因编辑型TIL药物。公司：君赛生物产品：GC101君赛生物成立于2019年，致力于TIL创新疗法与新药开发。目前，该公司已开发一系列天然TIL细胞新药及非病毒载体基因修饰TIL细胞新药。其中，君赛生物开发的天然TIL在研产品GC101于2022年4月在中国获得临床试验默示许可，正在开展针对晚期实体瘤的临床试验。2023年12月，研究人员在2023年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学大会上公布了GC101的临床试验进展，该研究的所有受试者均为标准治疗失败的晚期实体瘤患者（抗PD-1抗体耐药）。安全性数据表明，GC101安全性良好，未发生剂量限制性毒性（DLT），未观察到与GC101 TIL细胞直接相关的严重不良事件（SAE），受试者也无需转入无菌病房特护。有效性方面的数据显示，已有多例患者肿瘤明显缩小，客观缓解率超过35%，涵盖黑色素瘤、宫颈癌、非小细胞肺癌等不同癌种。公司：西比曼产品：C-TIL051西比曼生物科技专注于开发创新型细胞治疗产品，用于治疗恶性血液肿瘤、实体肿瘤以及炎症和免疫疾病。2022年10月，该公司开发的TIL产品C-TIL051获得FDA批准开展1期临床试验，用于治疗实体瘤患者。公司：智瓴生物产品：ZLT-001智瓴生物（BT Gillion Biotherapeutics）成立于2016年，专注免疫细胞治疗领域。该公司已通过与高校、科研院所团队合作，开发基于TIL智能化平台TILBO的新一代TIL产品。2023年1月，智瓴生物宣布其自主研发的创新TIL细胞药物ZLT-001注射液在中国获得临床试验默示许可，拟开发用于治疗晚期复发或转移性宫颈癌。公司：厚无生物/天科雅产品：HV-101厚无生物成立于2021年，专注于开发基于TIL的实体瘤创新疗法，现有多款TIL候选药物。天科雅成立于2016年，专注于肿瘤免疫细胞治疗技术的创新性研发和产业化。2023年1月，厚无生物和天科雅联合提交的实体瘤TIL疗法HV-101注射液在中国获得临床试验默示许可，拟开发用于治疗晚期复发或者转移性实体瘤。公司：蓝马医疗产品：LM103蓝马医疗（LMBIO）成立于2020年12月，专注于开发以TIL疗法为核心的细胞免疫治疗产品。目前该公司的主要在研产品覆盖包括宫颈癌、非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、头颈肿瘤等在内的多种实体瘤。其中，蓝马医疗开发的LM103注射液已于2023年7月在中国获得临床试验默示许可，拟开发用于治疗晚期实体瘤。公司：百吉生物产品：BST02百吉生物专注免疫细胞治疗，在新加坡成立，并在中国广州设有分公司 。2023年10月，该公司开发的TIL产品BST02获得FDA批准开展临床试验。2024年1月，由广州百吉生物制药有限公司申报的BST02注射液也在中国获得临床试验默示许可，拟用于治疗肝癌。2024年2月，百吉生物宣布BST02注射液还获得FDA授予快速通道资格，用于治疗所有类型的肝癌，包括肝细胞癌和胆管癌。公司：华赛伯曼产品：HS-IT101华赛伯曼成立于2019年3月，致力于开发具有创新性的细胞药物，重点开发针对实体肿瘤的TIL细胞药物。2023年11月，该公司研发的自体天然TIL细胞药物HS-IT101注射液已获得NMPA临床试验默示许可，拟开发用于治疗晚期实体瘤。此外，该公司还开发了基因改造的TIL产品HS-IT201、HS-IT301。2024年1月，华赛伯曼刚完成了数千万元A轮融资，以推进该公司的TIL管线研发进度。公司：翊寿科技产品：自体肿瘤浸润淋巴细胞注射液根据CDE官网，武汉翊寿科技和海南翊寿科技联合申报的1类新药“自体肿瘤浸润淋巴细胞注射液”已于2023年获批临床，拟开发用于肝癌等实体瘤的治疗。除了上述产品，还有一些其它中国公司也在开发TIL产品，限于篇幅，本文不再一一介绍。希望这些在研的TIL产品后续临床开发顺利进行，早日惠及广大病患。参考资料：（可上下滑动查看）[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网.From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c][2]沙砾生物官方微信.Retrieved Feb 17  , 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/U0vb8DpHvvBo2BR8tC543Q[3]蓝马医疗LM-103注射液正式获得国家药品监督管理局临床试验默示许可. Retrieved July 14  , 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/cZ4C2gzjtXmZf3hRvO275w[4] 厚无生物-天科雅实体瘤TIL疗法IND获批Retrieved Jan 30  , 2023,from http://www.hervortherapeutics.com/News/index_6.html[5]劲风生物官方微信. Retrieved Feb 11  , 2023, from https://mp.weixin.qq.com/s/4xoKK030eA8codVZ-OOAYA[6]智瓴生物ZLT-001注射液正式获得国家药品监督管理局临床试验默示许可. Retrieved Jan 28  , 2023, from https://mp.weixin.qq.com/s/XqYueT1GlQO5zPh99v6cKg[7]君赛生物官方网站. From https://www.juncell.com/pipeline本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

点击图片查看TIS2023第三届细胞治疗大会的会后报告，咨询TIS2024第四届细胞治疗大会聚焦免疫细胞治疗与干细胞疗法，合作事宜请联系：王晨 180 1628 8769当下，国内外企业研发热度较高且已取得重大临床进展的免疫细胞疗法主要为CAR-T疗法、CAR-NK疗法、TCR-T疗法及TIL（Tumor Infiltrating Lymphocyte Cell，肿瘤浸润淋巴细胞）疗法。其中针对CAR-T疗法的研发最为火热，也已有数款针对血液肿瘤的CAR-T疗法获批上市，但由于实体瘤的特异性抗原少、异质性及肿瘤微环境等，CAR-T疗法在治疗实体瘤方面存在诸多挑战，鉴于TIL疗法在攻克实体瘤方面的优势，此疗法被给予攻克实体瘤的厚望；此外，相比来看，TIL还具有临床副作用小，优异的肿瘤定位能力、制备成本低等优势。图片来源：倚锋资本TIL疗法通过从患者自身肿瘤组织中分离出TIL，体外刺激扩增筛选后，将具有抗肿瘤作用的免疫细胞回输给患者（见下图）。TIL疗法流程（图片来源：www.iovance.com）近日，TIL疗法公司Iovance Biotherapeutics宣布，FDA已批准该公司的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法Amtagvi（lifileucel）上市，用于治疗晚期黑色素瘤，其定价为51.5万美金。据悉，lifileucel是全球首款获批上市的TIL细胞疗法。此次加速批准上市主要是基于C-144-01试验的结果。C-144-01是一项全球性的多中心2期研究，该研究共分为4个队列，详见下图：结果显示，lifileucel的疗效较为持久，中位随访时间为27.6个月时，在经过大量预治疗（中位治疗线数：3）的患者中，独立审评委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）为31.4%，其中包含达到完全缓解（CR）的8位患者与达到部分缓解（PR）的40位患者。此外，其临床试验安全性数据如下：随着国内外越来越多的积极临床数据的公布，此疗法也受到国内越来越多药企与资本的追捧，近两年，国内有多家布局TIL疗法的企业获得融资，例如：（1）2023年9月8日，沙砾生物（Grit Biotechnology）宣布完成4亿元人民币的B轮融资；（2）2023年2月，启生物科技（上海）有限责任公司,宣布完成4500万美元的B1轮融资，2022年8月1日，原启生物宣布完成总金额超过1.2亿美元的B轮融资；（3）2022年6月12日，北京循生生物医学研究有限公司宣布完成数千万元Pre-A轮融资；（4）2022年5月18日，河北森朗生物科技有限公司宣布完成2亿元人民币融资；（5）2022年3月1 日，苏州蓝马医疗技术有限公司宣布获得数千万美元Pre-A轮融资；（6）2022年2月，天科雅宣布完成超过3亿元的新一轮融资。除上述公司外，国内布局TIL疗法的公司还有很多家。例如：华赛伯曼、劲风生物、西比曼生物、智瓴生物、卡替医疗、君赛生物、厚无生物、百吉生物等。1、沙砾生物沙砾生物成立于2019年，是一家专注于肿瘤免疫细胞治疗，以TIL药物为代表研发管线的创新型医药公司。公司的核心研发平台包括StemTexp®干性TIL扩增技术平台、StaViral®病毒稳转株工艺、ImmuT Finder®免疫调节靶点发现平台、KOReTIL®高效基因敲除系统。沙砾生物已完成多轮股权融资，得到了国内外多家知名创投基金的支持。沙砾生物自主研发的GT101注射液是国内首个获批注册临床的TIL药物，目前即将进入关键二期临床试验，预计于2025年底申报上市。沙砾生物的下一代产品GT201，已经正式获得国家药品监督管理局的临床试验默示许可，成为国内首款进入注册临床试验的基因编辑型TIL药物。在IIT人体试验中，该产品在多个晚期实体瘤患者体内均表现出良好的安全性，并展示出稳定的扩增和初步临床疗效，并可以降低对于IL-2的依赖性。公司TIL疗法研发管线如下：来源：沙砾生物官网2、森朗生物森朗生物全称河北森朗生物科技有限公司是一家专注于细胞治疗新技术研发与应用的生物医药公司，成立于2016年，位于河北省石家庄高新区。经过近几年的壮大发展，公司已拥有一站式自主基因细胞药物研发和产业化平台、纳米抗体开发和筛选平台，掌握规模化质粒、慢病毒载体、原代免疫细胞制备等核心技术，自主研发的“Senl_1904B自体T细胞注射液、SENL101自体T细胞注射液”均已获得IND批准进入Ⅰ期临床试验，其中“SENL101自体T细胞注射液”更是于近日被美国药品食品监督管理局（FDA）授予孤儿药资格认定（ODD），公司的整体实力与技术水平在国内细胞治疗行业已处于领先地位。公司拥有高效的细胞治疗创新技术平台，涉及自体CAR-T细胞疗法、同种异体细胞疗法、TIL细胞疗法等，拥有面积5000平米的CAR-T研究中心，公司在研产品管线见下图，此外，公司在http://ClinicalTrials.gov网站已登记两项TIL疗法临床试验项目。2022年5月，公司宣布完成2亿元人民币融资。此外，值得一提的是，2023年10月，森朗生物的“细胞治疗产品商业化生产基地项目”开工。该项目位于石家庄国际生物医药园内，总建筑面积1.4万平方米，总投资1.2亿元，主要建设质粒车间、慢病毒生产车间、细胞生产车间以及研发实验室等配套设施，建成后将成为森朗生物国内生物细胞科研成果的重要转化基地，预计2024年5月完成GMP厂房验证。来源：森朗生物官网3、华赛伯曼青岛华赛伯曼医学细胞生物有限公司成立于2019年3月，致力于做全球创新性、领先性的抗实体肿瘤TIL细胞药物。公司通过自主研发，搭建了PowerTexp® 高效TIL生产工艺平台，TMExpT® 肿瘤微环境调控表达平台，为第二代基因改造的超级TIL及通用T细胞产品提供强有力的研发支撑。目前已经布局的管线有自体天然加强TIL产品HS-IT101和基因改造超级TIL产品HS-IT201、HS-IT301。其中，HS-IT101注射液于2023年11月获得CDE临床默示许可，目前，公司正在快速推动I期临床。HS-IT101具有微量肿瘤组织即可满足生产需求，相较AMTAGVI生产周期更短只需16天，临床端清淋剂量更低、IL-2用量更低等特点优势。截至目前，公司已完成A轮融资并获得政府产业支持，近亿元资本注入，助力华赛伯曼推进TIL药物临床试验及研发进程。4、蓝马医疗蓝马医疗是一家以TILs疗法为核心的细胞免疫治疗产品开发公司，公司成立于202年，创始人团队在TIL疗法领域深耕多年，积累了近20年的产品优化、生产及团队管理经验。2021年4月，公司获得天使轮融资，2022年3月，公司宣布获得数千万美元的Pre-A轮融资。2023年7月，蓝马医疗的LM103注射液（TILs）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可，据悉，这是国内TIL领域首个使用滋养细胞（Feeder）工艺的临床许可，蓝马医疗利用自己的T-Feeder平台对Feeder的制备及其在TILs培养中的使用工艺进行了优化，有效缩短TILs培养制备时间，提高制备效率，同时通过严格的质控策略确保使用产品安全性，并通过研究者发起临床研究初步证明了采用Feeder工艺的TILs在临床上的安全性和有效性。5、劲风生物劲风生物成立于2020年，是一家致力于肿瘤细胞治疗产品研发与临床应用的生物医药公司，善于利用生物信息技术、人工智能技术深度挖掘肿瘤多组学数据，以生物信息数据驱动设计优化T细胞治疗产品，提高产品疗效。劲风生物的技术源头依靠双轮驱动—从美国劲风技术引进和本地化团队研发并重。劲风生物生信团队提出的TABR-BERT学习模型，基于AI深度学习的预测方法极大提高了对T细胞与抗原相互作用的精准识别，为预测未知抗原提供了新途径，助力了细胞免疫疗法发展。劲风生物是“下一代的 TIL产品”，具备治疗实体肿瘤更高效的特点，是个性化的精准细胞治疗产品。2021年10月，公司完成A轮融资。2022年2月，公司宣布其TILs疗法产品临床I期申请获得FDA批准，成为国内首家TILs疗法获批临床的TILs疗法研发公司。6、西比曼生物西比曼生物科技是一家处于临床阶段的全球性生物制药公司，在中国上海和美国马里兰都设有创新中心，专注于开发创新型细胞治疗产品，致力于通过定制化治疗，利用人体自身的免疫系统来对抗恶性血液肿瘤和实体肿瘤以及炎症和免疫疾病。公司在各个创新中心内均设有符合生产质量管理规范（GMP）的生产基地，用于推动产品研发和早期临床研究，管线覆盖CAR-T和TIL疗法。2021年9月，获得1.2亿美元的A轮融资。2022年10月，FDA正式批准了公司新型TIL疗法C-TIL051 的I期临床开发申请，适应症为PD-1抗体难治或复发的晚期非小细胞肺癌。截至目前，西比曼免疫细胞疗法管线中有10项已在中美开展临床试验。来源：西比曼生物科技官网7、循生生物医学循生生物医学是一家主攻肿瘤免疫治疗开发的创新型生物医药公司，成立于2021年，目前在研产品包括肿瘤细胞免疫治疗产品和肿瘤治疗性疫苗。2022年6月公司宣布完成数千万元Pre-A轮融资，将用于推进公司TILs疗法产品人体临床试验、HPV治疗性疫苗动物试验及其工艺开发方面的研究。同年8月，循生医学的TIL细胞治疗药物“肿瘤浸润T淋巴细胞”临床试验的申请获得受理。8、智瓴生物广州智瓴生物医药有限公司成立于2016年，是一家专注细胞免疫治疗，集研发、生产和临床应用于一体的医药企业，主要产品管线包括实体瘤自体肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)药物，自然杀伤细胞（NK）药物、双阴性T细胞（DNT）药物，其中第一代TIL细胞药物已经完成在晚期宫颈癌的IIT研究，第二代产品已经获得中国国家药品监督管理局的临床试验默示许可。除此以外，智瓴生物第三代TIL产品及其他细胞产品也在七个实体瘤适应症中并行开发，为不同实体瘤设计特异性强、安全性高的细胞疗法。智瓴生物自主设计并建立了符合TIL细胞制备工艺的GMP细胞制备中心、质控中心和研发中心，配套国际先进水平仪器设备，研究开发条件成熟完善，满足不同细胞药物开发及生产需求。智瓴生物以临床价值为导向，依托独立创新的YoungTIL-Exp™和NanoE两大技术平台，结合免疫学、纳米医学、临床医学，以医学敏感性为指征，采用基于免疫重建理念的免疫细胞联合治疗策略，推广肿瘤建设性治疗模式。智瓴生物在逐步构建世界领先水平的AI高通量药物筛选发现平台、TME类器官数字孪生实验室、生物芯片矩阵中心等拥有世界一流科学家的独立知识产权的研发平台；积极开展国内与国际临床，扩大适应症范围，提升实体肿瘤客观治愈率2022年11月，智瓴生物原型细胞药GTIL®管线体系的第一个药物ZLT-001注射液临床试验申请获受理。2023年1月，ZLT-001注射液获批临床，适应症为晚期复发或转移性宫颈癌，这是华南区首个获批临床的TIL药物。9、君赛生物君赛生物是一家致力于基因细胞创新疗法开发的生物医药公司，是国内TIL疗法细分领域的领军企业。公司成立于2019年，已建成高标准的GMP级生产车间与质控实验室，君赛生物依托自主开发、全球领先的DeepTIL®细胞培养与NovaGMP®基因修饰技术平台，已先后开发全球首款无需清淋、无需IL-2注射的天然TIL细胞新药GC101及全球首款非病毒载体基因修饰TIL细胞新药GC203（IND申请获CDE受理），另有多款TIL候选药物正处于临床前研究阶段。GC101与GC203作为公司两款临床阶段的TIL细胞新药，已在治疗黑色素瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、肺癌等多个瘤种中展现优异的安全性与临床疗效。其中6例晚期患者肿瘤被完全清除，获得CR疗效，且无瘤生存最久时间超2年。与Amtagvi不同，所有接受君赛生物TIL疗法治疗的患者仅需入住普通病房，回输前仅需接受低强度化疗预处理，回输后无需任何剂量的IL-2联合用药，扩宽患者适用范围，大幅提高TIL疗法安全性与可及性。10、天科雅天科雅是一家专注于肿瘤免疫细胞治疗技术创新性研发和产业化的公司，公司总部位于北京，成立于2016年，其产品涉及CAR-T、TCR-T、CAR-NK和TIL免疫细胞治疗等，目前开发了十几个产品管线，大部分管线处于临床试验阶段，在美国和中国设有研发中心及生产厂房。目前，公司已经完成多轮融资，计划2023年IPO。目前，天科雅的药物研发管线主要为TCR-T与CAR-T药物，一少部分为NK和TIL免疫细胞治疗等药物。2023年1月，天科雅与杭州厚无生物医药有限公司联合申报的一款TIL产品HV-101注射液临床试验获批，适应症为晚期复发或者转移性实体瘤。11、卡替医疗卡替医疗是一家专注于肿瘤及免疫疾病的细胞治疗产品研发的生物医药公司，公司成立于2015年，拥上千平米的GMP细胞制备实验室，2015年12月，公司完成A轮融资，2021年2月，公司宣布完成亿元级Pre-B轮融资，此前曾获得A+轮投资。2021年10月完成逾亿元Pre-B补充轮融资。公司借助“增强受体”和“扩增因子”等专利技术，通过对TIL细胞进行基因修饰，自主研发了“超强型TIL”免疫细胞疗法，有效解决了实体瘤的异质性、微环境，以及产品制备工艺方面的诸多难题，另外，公司研发的“超强型cTIL”疗法，突破了传统TIL疗法需手术组织取材的局限，仅需采集外周血中的TILs即可满足临床治疗需求，扩大了适用人群。12、百吉生物百吉生物是一家专注免疫细胞治疗具有国际竞争力的创新药公司，汇聚六国顶尖科研人才，博士研发团队中毕业于全球排名前50大学的比例高达80%，广州、新加坡分别拥有华南地区最大的以及新加坡最大的私立GMP细胞生产与研发基地。公司已有数款全球首创产品获得中国药监局以及美国药监局的临床试验许可，预计在2024-2026年陆续完成临床试验推向市场，覆盖的实体肿瘤包括鼻咽癌、肝癌、肺癌、胃癌、结直肠癌等。2024年1月，百吉生物（Biosyngen）第四条全球独家首创产品管线BST02注射液新药临床试验国内获批，用于治疗所有类型的肝癌。去年10月26日，美国FDA批准了BST02的I/II期临床试验申请。据悉，BST02注射液更是全球首款进入临床阶段的针对肝癌的TIL细胞治疗药品。来源：百吉生物官网13、原启生物原启生物是一家立足于中国，面向全球的致力于开发肿瘤免疫细胞产品的生物医药公司，成立于2015年，在中国上海建有研发中心、质检中心和临床I期生产基地，公司计划未来在美国等国际市场建立自己的研发中心、临床研究中心及商业营运中心。通过自主创新的Ori®Ab抗体筛选和工程平台、Ori®CAR结构平台以及在CMC领域积累的专识，原启生物开发了多条治疗血液肿瘤和实体肿瘤的产品管线，并在探索性临床研究中验证出良好的安全性和有效性，相关临床研究数据分别在2021 ASCO，2022 ASCO，2022 EHA以及2023《柳叶刀血液学》等会议以及国际学术期刊发布。公司自成立来总融资金额超2亿美元，有启明创投、泉创资本、RTW、QIA等生命科学领域专业投资人参与投资，最新一轮融资为2023年2月完成的B1轮融资，由全球知名的生命科学领域投资人RTW和QIA领投。2021年9月，原启生物首次公开Ori®TIL-001治疗肺转移骨肉瘤的临床研究进展，该项临床研究入组了12例青少年骨肉瘤肺转移IV期的受试者，显示该疗法具有出良好的安全性，且可达到稳定疾病，延长生存期的疗效。可见，国内多款TIL疗法已获批进入临床试验阶段，想必随着更多临床数据的发布及其产品的上市，国内TIL疗法即将进入高速发展阶段。本文内容来源：公众号细胞基因疗法、公众号细胞与基因治疗领域、上述各公司官网等处。END点击图片查看TIS2023第三届细胞治疗大会的会后报告，咨询TIS2024第四届细胞治疗大会聚焦免疫细胞治疗与干细胞疗法，合作事宜请联系：王晨 180 1628 8769。

美国时间2024年2月16日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准Iovance Biotherapeutics公司的AMTAGVI™（lifileucel）疗法上市，用于不可切除或转移性黑色素瘤成年患者治疗。这是全球第一个也是目前唯一一个获得FDA批准用于实体瘤治疗的个性化T细胞疗法——该疗法使用的正是来源于患者体内的肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor Infiltrating Lymphocytes，TIL）。FDA官网批准lifileucel上市用于黑色素瘤患者治疗图片来源：FDA官网 1什么是TIL疗法？根据免疫编辑理论，在肿瘤发展的过程中，人体内的免疫细胞始终会针对肿瘤细胞发挥杀伤作用，不同的免疫细胞（主要是淋巴细胞）经过运输抵达肿瘤部位，这些已经浸润到肿瘤组织并发挥杀伤作用的淋巴细胞即肿瘤浸润淋巴细胞，包括T细胞、B细胞、NK细胞、巨噬细胞等多种单核和多核免疫细胞，可以对肿瘤起到识别、抵抗、攻击和杀灭作用。根据免疫编辑理论，癌症发展需要经过免疫监视、免疫平衡以及免疫逃逸3个阶段，在这个过程中免疫细胞均保留有攻击并杀伤癌细胞的能力或潜力图片来源：Cancer immunoediting: A game theoretical approachTIL疗法属于细胞免疫治疗（Cellular Immunotherapy）的一种，细胞免疫治疗是一种应用活化增殖或进行基因工程编辑的免疫细胞进行治疗的方法，其主要步骤包括从肿瘤患者体内分离出特定的免疫活性细胞（包括T细胞、NK细胞、DC细胞以及巨噬细胞等）、在体外进行基因修饰或扩增、功能鉴定、最后回输治疗等过程。TIL疗法是指从肿瘤组织中分离出肿瘤浸润淋巴细胞，在体外进行培养并大量扩增后再回输到人体后进行治疗的疗法。TIL疗法的主要常规步骤包括：① 获取病人肿瘤组织：主要是通过手术或活检获取患者的肿瘤组织，肿瘤组织中会包括TIL细胞；② 切碎肿瘤组织：通过这一步骤可以让T淋巴细胞更容易从肿瘤组织中生长扩增；③ 添加白细胞介素（Interleukin 2，IL-2）培养：在加入高浓度的IL-2后，一方面为原有的TIL细胞提供存活信号，同时刺激其发生更大规模的扩增；④ 进行肿瘤特异性识别检测：通过对TIL细胞进行肿瘤特异性识别检测，筛选能够对肿瘤更具特异性杀伤的TIL制备工艺，以保证治疗效果；⑤ 扩增后TIL细胞回输治疗：将扩增、筛选后的TIL细胞回输进患者体内，达到治疗目的。 TIL疗法治疗步骤，在常规步骤外增加更多检测，用以辅助提升治疗效果图片来源：TumorInfiltrating Lymphocyte (TIL)Therapy for Solid Tumor Treatment: Progressions and Challenges2不同细胞疗法在肿瘤治疗中的优势目前细胞治疗领域引起广泛关注、较为主流的疗法包括TIL疗法、CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T cell）疗法、TCR-T细胞（T Cell Receptor）疗法、CAR-NK细胞（Chimeric Antigen Receptor Natural Killer Cell，CAR-NK）疗法等，主要应用于肿瘤治疗领域，不同的疗法在肿瘤治疗中也有着各自的优势。主要细胞免疫治疗细胞来源、应用领域以及治疗优势资料来源：资料检索，沙利文分析从2020年开始，肿瘤治疗相关领域免疫细胞治疗临床试验数量逐渐增加，从2020年的233项增加到2022年的314项，增长达到24.7%。血液瘤临床试验数量占比逐渐降低，实体瘤临床试验数量占比不断提高，从2020年的不到30%，提升至2022年的接近45%，通过细胞免疫疗法治疗实体瘤正在成为肿瘤治疗领域的一个重要发展方向。2020年至2022年实体瘤不同细胞免疫治疗临床试验数量及占比变化资料来源：Clinicaltrials.gov，沙利文分析在针对实体瘤治疗的临床试验治疗中，多种细胞免疫治疗数量均在不断增加，整体细胞免疫治疗数量从2020年的66项增加到2022年的140项，增长幅度超过110%。在这一过程中，TIL疗法的临床试验管线增加比例最为明显，在整体实体瘤细胞免疫治疗的占比从4.5%增加到17.1%，正在成为探索并治疗实体瘤的一个新治疗趋势，TIL疗法在实体瘤治疗领域的潜力正在吸引更多研究者和企业入局。和其他疗法不同的是，TIL疗法在实体瘤治疗中有着天然的优势，具有肿瘤特异性靶点丰富、肿瘤趋向性好、浸润能力强和副作用小等优点。  01肿瘤特异性靶点丰富TIL细胞天然浸润在肿瘤部位，天然具有可识别多种肿瘤特异性抗原的TCR克隆，因此在培养扩增后可以识别和靶向多种肿瘤抗原，进而克服肿瘤异质性问题，实现广谱杀伤癌细胞作用；02肿瘤趋向性好、浸润能力强TIL细胞之前成功浸润到肿瘤组织中，具有较外周血T细胞更为相关的趋化因子表达谱，因此在回输进入人体后会被肿瘤相关趋化因子吸引进而更好地达到并浸润肿瘤组织；03安全性高，细胞毒性小TIL细胞是人体肿瘤组织中已有的免疫细胞，在早期胸腺发育过程中经过了筛选，因此回输后不会对其他人体自身细胞发挥杀伤作用，安全性高。TIL疗法发展至今未观察到因为TIL细胞回输引发的任何重大副作用。因此TIL疗法被认为是当前实体瘤领域最具竞争力以及产业化潜力的免疫细胞治疗方式之一，此次全球首款TIL疗法获批应用于实体瘤治疗再次印证了这一点。3中国TIL疗法行业发展情况2022年4月，沙砾生物自主研发生产的TIL疗法治疗产品GT101注射液（受理号CXSL2200061）正式获得国家药品监督管理局（Nation Medical Products Administration，NMPA）的临床试验默示许可，成为中国首个进入临床的TIL 产品，正式开启TIL疗法中国临床试验征程，此后包括君赛生物、蓝马生物、智瓴生物、天科雅&厚无生物、华赛伯曼、西比曼等公司的多款TIL疗法也相继进入临床，中国TIL疗法开始进入到高速发展阶段。中国TIL疗法公司临床试验产品情况资料来源：CDE官网，FDA官网，沙利文分析统计时间截止2024年2月17日近些年来，全球范围内TIL疗法赛道投资十分火热，多家公司获得超亿元投资。在国内，自2017年以来，TIL疗法赛道融资超过30起，并且大多数融资发生在2020年后，随着TIL疗法进入到临床并且临床数据得到不断披露，效果也进一步得到验证，也极大地鼓舞了市场以及投资者的信心。中国TIL疗法行业公司投融资情况资料来源：市场公开信息，沙利文分析统计时间截止2024年2月17日根据数据显示，目前国内已经获得融资并且金额超过亿元的公司包括沙砾生物、君赛生物、卡替医疗、森朗生物、天科雅、西比曼以及原启生物等。其中沙砾生物不仅是国内第一家TIL细胞治疗产品进入临床的公司，后续也有更多新型TIL管线进入到临床。国内TIL疗法临床试验探索方向并不相同，目标适应症包括黑色素瘤、宫颈癌、肺癌、消化道肿瘤、妇科肿瘤等，多样且丰富的适应症研发策略将为国内企业产品上市提供广阔路径。4中国企业在解决TIL研发、产业化挑战方面寻求突破TIL疗法是根据患者自身细胞来源进行的一种高度定制化的精准细胞疗法，在实体瘤治疗效果上获得了广泛的认可。全球范围内TIL疗法仍旧在研发以及探索产业化的道路，对于中国企业而言，在TIL疗法赛道上，如何更好地应对研发和产业化道路上的问题，将成为企业能否突围的关键所在。挑战一：如何制备更有效力的TIL细胞T细胞是TIL细胞中最主要的一类发挥作用的细胞，一方面T细胞可以用于结合肿瘤细胞的TCR的多样性十分重要，只有有效识别肿瘤细胞，才能更好地发挥作用；另一方面实体瘤中T细胞也会面临T细胞耗竭的困局，如何让T细胞恢复功能也是关键所在。挑战二：实现TIL细胞的高效快速扩增及制备TIL疗法用于临床治疗研究，满足治疗的高效快速扩增是关键需求之一。接受治疗的患者往往疾病进展迅速，需要在较短时间内接受治疗，这就要求在一定时间内将获取的TIL细胞扩增到治疗用量。挑战三：降低TIL细胞疗法的制备成本细胞疗法的治疗定价普遍昂贵，以上市的CAR-T细胞疗法为例，其在国外的定价均超过200万人民币，国内已经上市的CAR-T细胞疗法定价也均超过100万人民币。降低患者的治疗成本，则需要对TIL疗法的整体制备过程进行优化，降低制备流程中的技术成本。挑战四：提高肿瘤反应性，寻找TIL细胞新特异性抗原TSA可以帮助我们较好定位肿瘤细胞，为了能够增加抗肿瘤反应的TIL细胞数量，我们需要更好地了解哪些抗原可能触发肿瘤反应。和TSA对应的为肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen, TAA），即这些抗原并非完全由肿瘤细胞特有，同时正常细胞也会有微量表达，但是在肿瘤细胞增殖时会高表达。现有的技术可以肿瘤测序结果进行深入分析，进而筛选出肿瘤在突变过程中出现的肿瘤特异性新抗原，新抗原的筛选和选择有望进一步富集特异性TIL、增加TIL疗法的肿瘤反应潜力。挑战五：改善TIL细胞，让TIL细胞变得更强、更有活性工程化TIL细胞是改善TIL细胞的主要方式，开发应用于临床的TIL疗法主要聚焦于通过基因编辑等工程化技术让TIL细胞一方面可以消除免疫抑制，另一方面改善T细胞的适应性，使其变得更强大、更有活力。为了应对这些TIL疗法行业的挑战，中国企业也在积极寻求突破。比如沙砾生物就通过自研的TST hunter®高通量TCR发现平台、StaViral稳转生产细胞株平台、ImmuTFinder®T细胞靶点高通量筛选平台、KOReTIL®高效TIL基因敲除体系平台以及StemTexp®干性TIL扩增平台等构建出从TCR发现到TIL细胞高效扩增制备的技术平台，进而有望开发出安全性更高、疗效更好的下一代TIL细胞疗法。相信在面对TIL疗法行业的共同挑战时，中国企业也将找到并抓住更多机遇。— 总结 —  近年来，细胞与基因治疗（ Cell and Gene Therapy，CGT）市场规模持续增加，根据沙利文关于全球CGT治疗市场规模分析及预测，预计2023年全球CGT市场规模将达到88亿美元，2025年全球CGT市场规模将超过220亿美元。作为细胞疗法中一种对抗实体瘤的重要疗法，TIL疗法的市场潜力巨大。相信随着全球首款TIL疗法的上市，这一赛道将迎来新一波增长。同时中国TIL疗法已经进入快车道，相信在TIL疗法商业化和产业化的道路上，中国TIL疗法公司也将探索并开辟出属于自己的道路。参考文献：（上下滑动查看更多）1. 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