因塞特医药科技（上海）有限公司

2021年9月，初秋的瑞典逐渐转凉，彼时，医疗健康市场的热度尚未在北欧留下火花，但一起重磅收购案件依然引爆了平和多年的北欧资本市场：私募巨头安宏资本（Advent International）和GIC Special Investments关联公司Aurora对瑞典罕见病制药公司Sobi提出了76亿美元的收购计划。两家机构的出价为235瑞典克朗/股（25.72美元/股），与Sobi于2021年8月25日的开盘价相比，溢价34.5%。在当年，这称得上是几年来北欧市场中金额最大的收购案。不过，如果这两大投资机构要顺利完成收购，需要得到Sobi公司90%股东的支持。只是难得的高额收购项目名震一时，鲜有人去深入讨论这项条款。随着瑞典入冬，进入12月，就在所有人以为此次收购板上钉钉时，巨头阿斯利康突然介入，以扣留其持有的8%股份为由，阻止了这起万众瞩目的交易。关于个中理由，业界一时间众说纷坛。根据彭博社消息，若Sobi最终被出售，那么Sobi拥有的帕丽珠单抗——针对儿童严重呼吸道合胞病毒（RVS）的药物Synagis的权益将流失，而这项权益原属于阿斯利康。据悉，在2018年底，阿斯利康才同意将Synagis的美国权益剥离出售给Sobi。表面看来，似乎是阿斯利康这个半路杀出的程咬金阻止了这起收购，但早在2015年，Sobi就因“报价过低”，拒绝过来自辉瑞和渤健的收购提议。究竟是谁给了Sobi这样的底气和硬气，让这样一家多次处于风口浪尖的北欧公司在几多波澜中保持独立经营？在往昔的合作伙伴纷纷以被收购退出时，又是什么令Sobi在经历市值大跌后屹立至今？重组、合并与再生：从啤酒厂诞生的瑞典罕见病巨头Sobi官网表示，公司历史可以追溯到上个世纪30年代，其前身Kabivitrum最初由两家企业Kabi和Vitrum合并而成；如果我们追根溯源，会发现Sobi的历史可以一直追溯到17世纪的一家酒厂Kongens Bryghus。酒厂Kongens Bryghus原位于丹麦首都哥本哈根市腓特烈斯霍尔姆运河的拐角处，于三十年战争中历经两次焚毁与重建，直至搬迁过河，作为仓库运营至19世纪初期。到19世纪末，Kongens Bryghus已成为赫赫有名的酒厂招牌，并顺势与其他几家啤酒厂合并，于1931年在瑞典马尔默市成立全新公司Kärnbolaget Aktiebolag Biokemisk Industri，Kabi作为其子公司也随之成立。不过，此时的Kabi仅仅承担部分生产维生素C制剂的业务，距离正式步入医疗领域，还尚有一段时日。公司真正介入医疗健康领域，是在第二次世界大战期间。战场上急需一种安全、有效、体积小、便于保存和运输的血浆容量扩张剂抢救伤员。与此同时，美国哈佛大学E.J.Cohn教授和其工作小组研究发明出一种被称为低温乙醇法的工艺从人血中提纯出人血清白蛋白，第一种血液制品从此诞生。为响应战时政策，Kabi开始为武装部队生产干血浆，随后又开始将生产范围扩大到包括白蛋白在内的各类血液制品。随着肌注人免疫球蛋白、人凝血因子VIII的成功分离和血液制品工业化生产体系成型，Kabi不断发展血液制品业务。1972年，在合并了公司Vitrum后，Kabi最终于正式更名为KabiVitrum，也就是Sobi的前身。20世纪80年代，KabiVitrum与基因泰克联手，合作开发去蛋氨酸生长激素Genotropin。哪知KabiVitrum之名也并未长久保留。1990年，KabiVitrum的所有者、国有企业Procordia购买了瑞典知名制药企业Pharmacia的股权，并将Pharmacia旗下多个部门合并，成立Biovitrum。此时的Biovitrum，几经并购与重组，已经完全脱离了17世纪的河畔酒厂，脱胎换骨成一个全新的现代化药企，并先后与惠氏（现并入辉瑞）、Syntonix（后来的Biogen、Bioverativ、现在的赛诺菲）签署系列协议，这一些列合作协议精准提升了Biovitrum在血液学领域的研发实力，似乎也在为公司的下一步发展暗中铺垫。终于，在2010年，Biovitrum投资者收购了瑞典的孤儿药先驱Swedish Orphan International，并成立了新公司Swedish Orphan Biovitrum AB，即Sobi。我们需要格外注意Sobi的横空出世，因为此次收购带来了Orfadin®（尼替西农），后来成为了Sobi的重要药物；也正是在这一年，公司领导层决定将旗下已有的两种血友病候选药物推进至关键的3期临床试验，并隐隐摸索出了Sobi日后的发展方向。大胆砍掉早期管线，精准布局核心核心领域2013年，也就是在成立仅3年后，依托往日的深厚积累和日益探索出的发展模式，Sobi在纳斯达克斯德哥尔摩证券交易所上市，成为瑞典近8年来首家上市的制药公司。此后，Sobi一方面通过系列收购来建立罕见病业务，一方面也以价格为由接连拒绝了辉瑞和渤健的收购提议。可以说，正是因为明白并购重组对Sobi一路走来的意义，才会在对待自身的退出方式上格外谨慎。2018年，Sobi通过从抗体药物开发商Novimmune获得Gamifant® （emapalumab）的全球权利，这也是FDA批准的治疗原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多征（HLH）的首个疗法。此举加强了Sobi在免疫学的专营权。2019年对Sobi来说是关键的一年。一方面是加速收购：除了完成对阿斯利康下呼吸道感染药物Synagis（帕丽珠单抗）在美国权益的收购，以便有权获得阿斯利康候选药物MEDI8897在美国市场未来收益的50%分成外，Sobi还以9.15亿美元收购美国生物制药公司Dova，获得Doptelet®（avatrombopag），用于对其他疗法无效的原发性慢性免疫性血小板减少症（ITP）成年患者，彼时正处于3期临床试验。另一方面，或许是明白对于大公司而言，为了填补管线，除了M&A，难以找到更好的方法，且适合M&A的标的并不多，因此，Sobi除了精确锁定标的外，也竭尽全力争取开发和独家商业化权利，这些在和Apellis Pharmaceuticals、ADC Therapeutics等企业的合作项目中可见一斑。此外，Sobi还做出了一个大胆的决定：加强对血液学和免疫学后期研发的关注，并停止核心领域以外的发现或早期研究。当前，Sobi以罕见病作为原点，围绕血液学、免疫学和专项护理学三大领域开展业务，其已注册上市和尚在二期和三期临床的产品规划分明。信息源自Sobi官网，动脉网制图信息源自Sobi官网，动脉网制图■ Synagis®（帕利珠单抗）帕利珠单抗属于人源化单克隆抗体，人源化单克隆抗体通常是用非人源单克隆抗体的互补决定区（complementarity determining region，CDR）替换人源单克隆抗体氨基酸序列，保留抗体的中和活性，降低外源抗体的免疫原性。帕利珠单抗由鼠源单克隆抗体1129进行人源化改造，将1129的CDR区嫁接到人IgG1抗体框架上，获得帕利珠单抗。该类生物制品最初由MedImmune研发，并于1998年获得美国FDA批准。帕利珠单抗后于2007年被阿斯利康收购，又于2008年被Sobi收购，是目前唯一被批准使用的预防性单克隆抗体。帕利珠单抗价格昂贵，而且半衰期短，在整个HRSV感染季节，需要每月肌肉注射一次，因此只推荐用于早产儿、免疫低下的儿童和患有肺部相关疾病的老年人。Synagis®（帕利珠单抗）为Sobi的主要产品及营收主要来源之一。■ VONJO®（帕克替尼）帕克替尼原为由百特国际和合作伙伴CTI Biopharma开发的一种口服酪氨酸激酶抑制剂，现已被Sobi收购。帕克替尼具有针对JAK2和FLT3的双重活性。已有研究表明，这些激酶的突变与各类血液相关癌症的形成直接相关，包括骨髓增生性肿瘤、白血病和淋巴瘤。帕克替尼能够有效治疗疾病症状，同时具有更少的药物出现的血小板减少症及贫血，这些副作用常见于目前已获批及在研的JAK抑制剂；因此，与其他JAK抑制剂相比，帕克替尼具有优势。■ Orfadin® （尼替西农）尼替西农是一种羟基苯丙酮酸双加氧酶抑制剂，结合酪氨酸和苯丙氨酸饮食限制，用于治疗成人和儿童酪氨酸血症I型（HT-1）。尼替西农是用于治疗HT-1的唯一有效药物，为国外指南推荐的首选治疗方案。当前，Orfadin® （尼替西农）为Sobi专项护理业务板块中的重要组成部分。收购风波导致市值暴跌，核心产品营收力挽狂澜回顾2023年，生物医药产业面临了种种困境，尤其体现在大公司纷纷砍掉管线、市场逐步显示出“少产品”趋势。处于其中的Sobi尽管在2023年的依然实现了18%的营收增长，但也并不意味着公司正式成立后的发展就一帆风顺。让我们再度回顾2021年底那起未完成的并购项目：持有Sobi公司8%股份的阿斯利康和几位股东投出了“反对票”决定保留股份。安宏资本和GIC Special Investments最终获得87%的股份，这笔欧洲当年最大的收购案不得不作罢。此前未提到的是，该消息一出，Sobi股价随之下跌近25%，市值蒸发近四分之一。Sobi并未一蹶不振。此时，Sobi早些年的深厚积淀开始发挥作用。整个2022年，一项高调扩张的Sobi突然转变策略，开启了低调逆袭之路：加快研发与注册申报流程，迅速推动产品商业化以摆脱窘境。这一年，Sobi旗下产品Gamifant® （emapalumab）在中国获批用于治疗噬血细胞综合征（HLH），Alprolix® * （eftrenonacog alfa）获FDA批准作为治疗A型血友病的突破性疗法，Zynlonta在欧盟获批用于治疗复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤，可谓收货颇丰。与此同时，Sobi在2022年发布的年度可持续发展报告，报告显示，最近五年公司产品营收整体处于不断增长当中，尽管专项护理产品收入在2019年之后有轻微下降的趋势，但是Sobi的大头——血液学和免疫学产品仍在稳步增长，且2022年血液学的涨幅相比前几年都有所增加。Sobi近五年产品营收趋势2022年Sobi总收入达187.9亿瑞典克朗，与2021年相比增长21%。其中，血液学领域收入达108.31亿瑞典克朗，比上一年增加27%，收入主要来自自主产品的销售、为辉瑞生产ReFacto AF/Xyntha的原料药的费用以及赛诺菲销售Elocta®/Eloctate® **（efmoroctocog alfa）和Alprolix® * （eftrenonacog alfa）的特许权使用费；免疫学领域收入总计66.79亿瑞典克朗，比上一年增加16%。收入主要来自药品的销售；专科护理的收入为12.8亿瑞典克朗，比上一年增加6%。2022年Sobi财政营收情况尾声：富有挑战的未来，进军亚洲市场2023年5月，在以一年时间翻盘后，Sobi在资本市场回归，宣布收购专注于血液相关癌症新型靶向疗法开发和商业化的商业生物制药公司CTI BioPharma（纳斯达克股票代码：CTIC），将以每股普通股9.10美元的价格在全现金交易中收购CTI，隐含的股权价值约为17亿美元，值得一提的是，该交易价格比CTI 2023年5月9日的收盘股价溢价89%。有趣的是，Sobi此次获得的产品VONJO® （帕克里替尼）已于2022年获得FDA的加速批准，可以说Sobi正是看准了这一点才发动了此次溢价收购。考虑到血液学相关产品、尤其血液制品站Sobi收入的近一半，在众多巨头抢占的罕见病赛道上，增加VONJO® 也有望帮助Sobi走得更远。不过，即便是渡过重重难关的Sobi，未来也并不是一片坦途。在收购VONJO® （帕克里替尼）后，Sobi将会立刻面临因塞特和葛兰素史克的竞争，两者旗下的Jakafi和momelotinib均有和VONJO® （帕克里替尼）相似的机制。好在，从Sobi于2024年初披露2023年Q4的财报来看，营收仍在持续增长，且2024年伊始，Sobi就在韩国成立的合资公司。Sobi首席执行官Guido Oelkers表示：韩国的业务将从Doptelet® 和Aspaveli®/ Empaveli®开始，进一步扩大罕见病患者的治疗机会。文|宁晨微信|moiramido添加时请注明：姓名-公司-职位网站、公众号等转载请联系授权：Rekkiiie近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

11月份，9款原研药品相关专利在国内遭遇无效挑战，国家知识产权局将会进行口审。礼来/因塞特的巴瑞替尼化合物专利（ZL200980116857.7）保护期到2029年，南京斯帕克医药科技有限公司对该件专利进行无效挑战。值得一提的是，南京力博维制药有限公司/南京优科制药有限公司于今年9月28日获得巴瑞替尼片首仿批准。其他几款涉及到专利遭遇无效挑战的跨国药企原研药物包括：诺和诺德的德谷门冬双胰岛素注射液和利拉鲁肽注射液，健赞的碳酸司维拉姆干混悬剂，盐野义制药株式会社的Sivopixant，UCB制药有限公司的罗替高汀贴片。与此同时，2款国产创新药的专利也在遭遇无效挑战：苏州爱科百发开发的新型降低乙型肝炎表面抗原水平HBV mRNA去稳定剂AK0706片，可用于治疗乙型肝炎。该药已对特宝生物的授权，目前AK0706的临床试验申请已获NMPA批准，并在国内开展I期临床研究。AK0706化合物制备方法专利（ZL201910001831.3）被提无效。苏州韬略生物开发苏特替尼（sutetinib）是一种针对罕见EGFR基因突变的国产靶向药，用于治疗携带非耐药性EGFR非经典突变（L861Q、G719X、S768I）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，预计在2024年第一季度分别在中国和美国提交NDA申请，另有2个适应证预计均在2024年第三季度在美国提交NDA。苏州韬略生物全资子公司江苏迈度持有的苏特替尼化合物及盐专利（ZL201080027836.0）也被提无效。本文由「新药前沿」微信公众号根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。媒体或机构转载授权请在「新药前沿」微信公众号留言公众号名称，审核通过后开通白名单获取转载授权，转载请标识来源。免责声明：本文仅作信息交流之目的，非投资建议或者治疗方案推荐，「新药前沿」微信公众号不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。限于作者水平和专业知识所限，如有谬误，欢迎指正！

点击图片，预约本周四直播！            2022年11月8日（北京时间），由复旦大学基础医学院王明伟、美国Scripps研究所Peter K. Vogt和中国科学院上海药物研究所杨德华领衔的合作团队于《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, PNAS）在线发表了题为“Cryo-EM structures of cancer-specific helical and kinase domain mutations of PI3Kα”的研究成果。该论文首次报道了人源全长磷脂酰肌醇3激酶（Phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K）α亚型（p110α-p85α）的三个致癌特异性突变体（H1047R、E542K和E545K）蛋白复合物的冷冻电镜结构，阐明了突变体诱导PI3Kα产生的局部和整体构象变化，为深入认识PI3Kα突变体致癌分子机制和创制特异性针对突变型PI3Kα的抗癌新药提供了重要的信息。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是由催化亚基p110α和调节亚基p85α组成的异二聚体，通过介导来自受体酪氨酸激酶的信号来促进细胞生长、增殖和凋亡等1。编码催化亚基p110α的基因PIK3CA是第二种最常见的致癌基因，为过去20年来药物发现的最重要靶点之一。其中超过80％的PIK3CA突变聚集在三个位点上：即位于螺旋结构域（Helical domain）的E542K和E545K突变，以及位于激酶结构域（Kinase domain）的H1047R突变，被称之为“热点突变”。突变体诱导酶活性增强，促进癌细胞的繁殖与生长2-4。尽管这类激酶的ATP竞争性抑制剂已屡见不鲜，且在其他突变激酶（如表皮生长因子受体）相关肿瘤的治疗上取得成功，PI3K抑制剂的临床开发却进展缓慢，致使改善携带PI3Kα突变体患者的预后成为重大挑战。传统抑制剂能同时抑制野生型和突变型PI3Kα的活性，但由于野生型PI3Kα广泛分布在各类组织器官，其抑制会产生严重的毒副作用，突变型PI3Kα特异性抗癌新药的创制因而成为业界所长期关注的“风口”。虽然在一些未经同行评议的融资文书或会议报告里时有提及，但相关化学结构未见披露，这无疑限制了对这些抑制剂的客观评估和药用挖掘。从结构角度来看，目前已报道了突变体H1047R复合物的晶体结构（PDB IDs：3HHM和3HIZ）5，尚无突变体E542K和E545K的相关数据。参加这项工作的科研人员经过反复优化实验条件，在PI3Kα小分子抑制剂BYL-719的帮助下，获得了颗粒均一且性状稳定的蛋白复合物，应用中国科学院上海药物研究所300 kV冷冻电镜拍摄到的清晰图像和后继单颗粒三维重构获得了整体分辨率分别为2.74、2.62和2.77 Å的突变体H1047R、E542K及E545K立体结构。结果显示，在整体方面，与其野生型的冷冻电镜结构（PDB IDs：7MYN和7MYO）相比6，突变体H1047R显示出广泛的一致性（图1A），而突变体E542K和E545K则展现出p85α与p110α相互作用被破坏及柔性显著增加的ABD结构域（图1B-C）。图1. A，突变体H1047R的结构模型（上）以及与野生型结构（PDB ID：7MYO）对比的Cα均方根偏差值（Root mean square deviation, RMSD）示意图（下）；B，突变体E542K的冷冻电镜密度图以及相应的结构模型；C，突变体E545K的结构模型以及相应的局部分辨率示意图。突变体H1047R的冷冻电镜结构与已报道的该突变晶体结构大体一致，但在细节上存在差异。前者的显著结构特征是R1047侧链旋转到一个独特的、以前未观察到的位置（图2A），继而产生新的氢键作用。因此，激活环获得了更大的灵活性，有利于增强激酶活性。研究还揭示了iSH2和ABD结构域的特异性旋转（图2B），这可能削弱ABD与激酶结构域以及iSH2、C2与激酶结构域之间的抑制性接触，即降低了p85α对p110α活性的自抑制作用（Autoinhibitory action），并可能促进p85与磷酸肽的相互作用。在三维可变性（3D variability analysis, 3DVA）分析中6,7，包含1047突变位置的区域和iSH2-ABD结构域的区域显示出比野生型的相应区域更大的灵活性，这与使用1% FDR confidence map分析显示的额外密度区域较同状态下野生型明显减少，即未解析区域灵活性增加（图2C）的结果一致，为激酶的功能增益（Gain of function）奠定了结构生物学基础。图2. A，H1047R突变体冷冻电镜中独特的R1047侧链构象；B，与野生型和晶体结构对比，ABD-iSH2结构域发生偏移；C，1% FDR confidence map 显示突变体H1047R（左）和野生型（PDB ID：7MYO）（右）额外密度（红色区域）的比较。在突变体E542K和E545K结构中观察到了相似构象：p85α与p110α解离和ABD结构域均显示出高度的灵活性（图3A），这和野生型PI3Kα与磷酸肽相互作用后观察到的变化非常相似6，表明这两个突变体既通过阻止p85结合而降低自抑制作用，又极大地增强p110α上ABD结构域的动态灵活性。此外，p110α的催化核心也发生了显著构象变化，包括C2结构域（残基330-480）、螺旋结构域和激酶结构域（包括ATP结合位点）在内的部分残基出现构象重排（图3B）。E542K的ATP结合位点与E545K几乎相同，表明存在共同的BYL-719结合模式（图3C）。不同的是，突变体E542K通过增强nSH2结构域与调节拱（Regulatory arch, 残基1011-1050）的相互作用来稳定p110α构象，而突变体E545K则表现出一种不同于上述的新构象（图3D）。图3. A，突变体E542K和E545K模型的RMSD示意图（以Cα测量）；B，突变体E542K、E545K和野生型（PDB ID：7MYO）结构6对比显示在C2结构域发生部分偏移；C，突变体E542K、E545K与野生型（PDB ID：7MYO）结构6中ATP结合位点的比较；D，突变体E542K（左）和E545K（右）在突变位点周围的氨基酸残基构象示意图。复旦大学基础医学院博士研究生刘晓和青年研究员周庆同为该论文的共同第一作者，复旦大学基础医学院王明伟讲座教授、美国科学院院士Peter K. Vogt教授和中国科学院上海药物研究所杨德华研究员为共同通讯作者。该研究先后获得了国家自然科学基金委员会、国家科学技术部、国家卫生健康委员会、中国科学院‒诺和诺德研究基金和美国国立卫生研究院的经费资助。据悉，两位审稿人对该文给予高度评价，认为其突破性地报道了三个热点突变体较之野生型结构的所有细节信息，是打开PI3Kα药物发现新篇章的奠基性工作，会被广泛引用。特别是p110α突变体的高精度结构解析将为设计高效选择性抑制剂提供关键路线图，是理解p110α致癌突变分子机制的重要线索。对于这项新突破，复旦大学附属肿瘤医院副院长、上海市胰腺肿瘤研究所所长虞先濬博士表示：PIK3CA编码PIK3α的催化亚基p110α，是一种突变率极高的致癌驱动基因，其中结直肠癌、胃癌、乳腺癌和脑癌中PIK3CA突变率高出25%，与患者较差的预后相关，是最重要的致癌基因之一。超过80%的PIK3CA突变出现在E542K、E545K和H1047R这三个热点位置上，是治疗恶性肿瘤的关键靶点。王明伟课题组及其合作团队首次解析了PIK3α三种致癌突变体复合物的三维结构，为理解PIK3CA突变致癌机理和靶向该激酶突变体设计及筛选特异性抑制剂提供了宝贵的结构基础，对临床干预PIK3CA活性和肿瘤精准治疗具有重要的意义。资深药物化学家、泰励生物科技有限公司联合创始人兼总裁仲伯禹博士认为：起始于PI3K的PI3K-AKT信号通路精准地调控着人体内细胞存活、代谢、生长和增殖等一系列生理功能。PI3K变异或者过表达所导致的过度活化能够引起抑瘤蛋白PTEN失活和多种癌症的发生，特别是PI3Kα亚型突变的致癌作用已经广为人知。然而，野生型PI3Kα关键性地调控着细胞的代谢过程，其活性一旦受到抑制，体内血糖和血酯将急剧升高，严重时会危及生命。长期以来，由于缺乏PI3Kα野生型和突变型的蛋白结构信息，人们无法选择性地抑制突变型PI3Kα之活性，而野生型被同时抑制而产生的毒副性严重阻碍了相关药物的研发。针对近年来PI3K抑制剂频频发生的临床不良事件及吉利德（Gilead Sciences）和因塞特（Incyte）对其已经获得加速批准后药物的撤回，数月前美国食品药品监督管理局（FDA）专门就PI3K抑制剂召开了肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议，要求未来的PI3K抑制剂在申请血液肿瘤适应症时应提供随机对照试验的数据支持，从而极大地提高了此类药物的创新门槛。王明伟/Vogt/杨德华领衔的合作团队首次解析了PI3Kα三种致癌突变体复合物的三维结构，不仅为研究PI3K的生理功能和突变致癌机制提供了新的理论基础，还为设计更安全的选择性地靶向突变型PI3Kα的新药分子贡献了极为有用的工具。长期困扰抗肿瘤药物研发领域的PI3K亚型选择性，尤其是α亚型中更具挑战性的野生型和突变型精准选择性药物将会在这项成果的启发下找到更快捷的解决方案，该工作的重要突破还能帮助研究人员迅速开发出更加安全高效的PI3Kα突变型高选择性药物，惠及相关肿瘤病人。冷冻电镜作为近年来涌现出来的颠覆性结构生物学方法，在蛋白质结构解析及与配体结合机理研究上发挥着越来越重要的作用。王明伟/杨德华团队不久前已在2型糖尿病治疗领域的胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）、葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽受体（GIPR）和/或胰高血糖素受体（GCGR）多重激活机理的探索上获得了全球领先的进展，最近又在与肿瘤增殖密切相关的PI3K-AKT信号通路研究方面取得突破性斩获，不仅体现该团队在选择解决新药研发未满足需求上的卓越洞见和结构生物学功力，也彰显出他们对先进技术手段的快速掌握能力和高超的资源利用效率。文末点击“阅读原文”，查看论文原文！参考文献1. Fruman D A, Chiu H, Hopkins B D, et al. The PI3K pathway in human disease. Cell, 2017, 170(4): 605-635.2. Samuels Y, Wang Z, Bardelli A, et al. High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers. Science, 2004, 304(5670): 554-554.3. Samuels Y, Diaz Jr L A, Schmidt-Kittler O, et al. Mutant PIK3CA promotes cell growth and invasion of human cancer cells. Cancer cell, 2005, 7(6): 561-573.4. Kang S, Bader A G, Vogt P K. Phosphatidylinositol 3-kinase mutations identified in human cancer are oncogenic. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2005, 102(3): 802-807.5. Mandelker D, Gabelli S B, Schmidt-Kittler O, et al. A frequent kinase domain mutation that changes the interaction between PI3Kα and the membrane. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2009, 106(40): 16996-17001.6. Liu X, Yang S, Hart J R, et al. Cryo-EM structures of PI3Kα reveal conformational changes during inhibition and activation. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2021, 118(45): e2109327118.7. Hart J R, Liu X, Pan C, et al. Nanobodies and chemical cross-links advance the structural and functional analysis of PI3Kα. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2022, 119(38): e2210769119.推荐阅读王明伟/Vogt/杨德华/水雯箐领衔中美科学家深度解析重要靶点PI3Kα的结构与功能里程碑！PNAS | 人源全长PI3Kα复合物三维结构成功解析（附：邵峰院士、叶德全院长点评）PNAS | 生长激素释放激素受体的结构性信号偏向转导机制推荐阅读王明伟/Vogt/杨德华/水雯箐领衔中美科学家深度解析重要靶点PI3Kα的结构与功能【首发】PNAS | 王明伟/杨德华团队揭示GLP-1受体小分子激动剂拟肽效应的的分子机制自然·通讯 | 人源血管活性肠肽受体2复合物三维结构成功解析重磅首发！中国科学家首次揭示「GIPR、GLP-1R和GCGR双重和三重激动剂药理作用的分子机制」！对新药创制意义重大！里程碑！PNAS | 人源全长PI3Kα复合物三维结构成功解析（附：邵峰院士、叶德全院长点评）PNAS | 生长激素释放激素受体的结构性信号偏向转导机制PNAS | 人源甲状旁腺激素受体2复合物三维结构成功解析eLife | 人源葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽受体三维结构成功解析我国科研人员发现判断前列腺癌预后的潜在生物标志物《自然•通讯》| 我国科学家发现B1类G蛋白偶联受体变构激动调节的分子机制Cell Research | 人源胰高血糖素样肽-2受体复合物三维结构成功解析Science | 解析新冠病毒奥密克戎文章！上海药物所徐华强团队发表中科院徐华强/尹万超团队联合攻关新冠病毒奥密克戎（Omicron）变异株刺突蛋白及其与受体和抗病毒抗体的复合物结构首发 | 中科院徐华强/尹万超团队联合攻关新冠病毒奥密克戎（Omicron）变异株刺突蛋白及其与受体和抗病毒抗体的复合物结构喜报 | 上海药物所徐华强课题组多巴胺受体研究成果荣登Cell封面讲座直播：2021年度诺贝尔生理学/医学奖花落谁家？| 药时代与返朴联合主办炎炎红镜东方开，明朝日月换新天！——邵峰院士与邓天敬博士联手打造炎明生物邵峰院士力挺的细胞焦亡，彻底火了版权声明/免责声明本文为授权转载内容，版权归作者所有。仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。欢迎朋友们批评指正！衷心感谢！文中图片、视频为授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络根据CC0协议使用，版权归拥有者。任何问题，请与我们联系（电话：13651980212。微信：27674131。邮箱：contact@drugtimes.cn）。衷心感谢！中国制药江湖冬天里的一把火！请欣赏图片直播！已被欣赏８万＋点击这里，阅读论文原文！