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100 项与 福贝生物科技(苏州)有限公司 相关的临床结果
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// 从1期临床至上市成功率仅有5.9%的CNS药物,AI为其开辟了新机遇,包括难以在CNS领域应用的靶向疗法。“知识驱动的常规药物研发模式在CNS领域遭遇瓶颈期,加之过去15年积累的疾病组学和药物临床大数据,因而给予了数据驱动CNS药物研发新契机。”普百思生物创始人包杨欢如是分析。利用AI驱动CNS疾病研发,目前国内外均已有企业布局,且已有部分成果出现:一是从已有研究数据中筛选和验证老药的新途径,预测药物联用组合的疗效和副作用;二是发现新靶点和新机理;三是为特定患者亚群匹配更可能有效的药物。筛选生物标志物多年的基因组和遗传学研究表明,除了ALS、亨廷顿病、家族性AD等只有少数几种亚型,大部分CNS疾病的风险基因有上百个,每个都对发病产生一定程度的贡献,且各致病基因间相互关系并不清楚。这也意味着,类似针对“驱动基因”的肿瘤靶向疗法在CNS领域很难推广开来,给CNS疾病新机理的开发增加了更多难度。但也正是各类CNS疾病之间存在很强的关联性,底 层生物学致病机制存在相通之处,包杨欢认为,CNS药物研发应着重靶向这些机制,即CNS疾病的“靶向疗法”。连接这些疾病的底层机制是什么?包杨欢做出解释。普百思创始人 包杨欢在中枢神经上游的压力应激、神经免疫炎症和下游的神经突触损伤三个通路中,各类疾病都存在相同之处,例如抑郁症、精神分裂、双向情感障碍、阿尔茨海默病等疾病,压力激素失调、神经免疫炎症指标偏高、神经突触损伤导致的认知受损,在相当一部分患者中能检测出来,这正是“靶向疗法”瞄准的精准亚群。以“房屋着火”解释三个通路的原理。“房屋着火”时,最明显标志是中游的“火焰”,这是目前研究较多的方向,例如精神类药物靶向的神经递质和AD药物靶向的错误折叠蛋白。而如果只针对火焰,可能暂时扑灭,但无法完全解决问题。上游没被熄灭的“火源”(应激和炎症)容易复燃,下游对房屋造成的损伤没被修复(突触、神经、髓鞘损伤),疾病也不能完全被治愈。以神经突触损伤通路为例。当突触功能损伤后易导致认知功能障碍,斯坦福大学研究人员在重度抑郁症(MDD)中发现一类认知受损亚群,占MDD患者约27%,且对常规治疗反应不佳。该领域中已有企业开启研究,Alto Neuroscience公司的ALTO-100就是治疗以神经认知损伤为特征的MDD患者。由此也体现出生物标志物筛选的重要性,富集出与有效药物发挥疗效相匹配的亚群。富集用药人群越精准,临床获益越好。ALTO-100的2a数据显示,单药治疗时,81%神经认知受损的患者获得临床应答,而一般患者只有38%。另一款以脑电生物标志物为特征的ALTO-300,其2a期临床试验发现,通过生物标志物识别的患者与无生物标志物的患者,两者的临床缓解分别是47%与27%。而生物标志物的应用并非一帆风顺,但在不断研究中也给临床进展不顺的项目带来了希望。索元生物2017年从BMS引入治疗难治性抑郁症的DB104后,历经3年至2020年才发现生物标志物DGM4。在DGM4阳性的病人中,DB104的抗抑郁效果极为显著。用于治疗重度抑郁症(MDD)的zelquistinel同样充满波折,产品最初由Naurex发现,后辗转经过艾尔建、艾伯维,最后被Gate Neurosciences引进,目前已经完成了多项1期脑电图生物标志物研究,将在2a期临床中利用EEG生物标志物平台,深入探索产品对MDD亚群的疗效。挑战老药新用相比针对精准亚群的靶向疗法,“老药新用”研发策略是更多CNS企业选择的开发思路。事实上,很多老机制老靶点只是在临床阶段被研究多年,并未上市,只是科学研究意义上的“老”。例如KarXT中的组分xanomeline,最早于上世纪90年代开发,因不良反应被放弃,2018年才被Karuna重启与trospium组成复方制剂。包杨欢认为,未来5~8年有可能上市的新药将还是这些“老面孔”。老药新用是建立在过往几十年积累的大量试验数据和临床经验基础上,寻找有初步疗效数据的老靶点、老分子的机会。另外,鲁白教授和管小明博士共同创立的福贝生物,在与英矽智能2021年达成的AI平台合作中,也采用了老药新用策略。由英矽智能PandaOmics平台开发的FB1006,已启动IIT并完成64例患者入组。拓展阅读中国新药猎手|遇见鲁白(上)中国新药猎手|遇见鲁白(下)英矽智能:AI全程推动研发的样本根据普百思的统计,2019年至今,已有6款老药新用获批的CNS药物(见下表)。如,治疗产后抑郁症(PPD)的zuranolone由四氢孕酮改良而来,先改良为注射液brexanolone于2019年获批,后再制成口服制剂zuranolone于2023年批准上市。zuranolone是老药新用中微改良的典型案例。另一种常见模式是联用,受访两位专家也更看重联用方式。阿斯诺来创始人周显波谈到,老药的联用主要解决两类问题。一类是利用其中一个药物解决另一个药物的缺陷和副作用。例如被BMS收购的KarXT,是利用trospium缓解蕈毒胆碱M1/M4受体双激动剂xanomeline的毒副作用,1期临床数据显示加入trospium后确实能使药物副作用下降46%。另一款药物Axsome的Auvelity,是利用安非他酮解决右美沙芬的代谢问题,提高右美沙芬的生物利用度。阿斯诺来创始人 周显波另一类是两个药物协同发挥作用。AMX0035是苯丁酸钠+牛磺酸二醇两个组分联合的老药,两款老药获批多年,因此安全性已获得验证,联合后发现产品能改善线粒体功能和内质网的健康状态、延缓神经细胞死亡,在ALS治疗中看到积极疗效,从而获得FDA批准。“联用效果更好的原因是,CNS疾病具有致病位点多、患者异质性高的特点,同时靶向多个位点的药物或者不同机制的药物联用,往往效果更好,副作用更小,复发率更低。”包杨欢如是解释。而两款老药如何在增加疗效同时减少副作用,发挥协同效果,是周显波谈到的老药新用在实际研究过程中遇到的挑战之一。例如近期AMX0035被宣布3期验证性研究失败,开发公司Amylyx表示将撤市该产品。拓展阅读Relyvrio失败对渐冻症药物试验设计的启示另一项挑战是专利问题,包括如何获取老药专利,以及联用后的新组合药物的专利保护问题。包杨欢认为,很多人把老药等同于没有专利保护,事实上国际已上市的老药新用都有一整套IP保护策略,也就是说,其他公司很难在近期简单仿制。新趋势:表型筛选目前进入临床阶段的大多数企业还是从老机制、老靶点出发,但总有企业致力于寻找新机理、新靶点,并在原始创新途中获得关注和机遇。成立于2015年的AI药物发现公司Verge Genomics,就不断获得MNC青睐:2021年与礼来达成价值近7亿美元的合作,共同开发ALS创新疗法;2023年9月,与阿斯利康的罕见疾病部门Alexion建立高达8.4亿美元的合作,寻找和验证不常见的新药物靶点。不仅如此,礼来和默克还参与了Verge近1亿美元B轮融资。吸引MNC不断加码的是Verge的ConVERGE平台,其特点是利用机器学习直接分析源于人体组织的基因组数据以发现新兴靶点,而不是动物模型数据。首个研发产品VRG50635创新性靶向PIKfyve,是治疗ALS的潜力靶点,可恢复ALS患者神经元的内溶酶体功能,并在ALS相关运动神经元变性模型中的多项临床前研究中显示出疗效,2024年1月启动了1b期概念验证研究。从Verge身上能看到,致力于新靶点的CNS药物研发还存在潜力和机遇。同时,国内的原始创新企业也在冉冉升起。国内企业中,卓凯生物的05061是全球首个抑制遗忘分子Rac1活性的阿尔茨海默症新药,通过果蝇表型筛选平台以表型筛选的方式研发而来。阿斯诺来引进的AN1001同样是通过表型筛选而来,是全球唯一口服通过肠道分布GPCR靶向迷走神经的多肽药物,2022年已在澳洲完成1期临床。据周显波介绍,AN1001是通过迷走神经脑肠轴起效,因此能避开血脑屏障阻碍,1期临床结果显示,产品已观察到脑电波量效关系的改变,安全性和生物学活性已得到初步验证。可以看到,卓凯生物和阿斯诺来药物研发的共同特点是通过表型筛选发现新药,也代表了目前CNS药物研发的新趋势。海外进展较快从已公开信息发现,在CNS新药研发应用AI并取得初步积极的临床数据方面,海外企业的进展较快。Alto Neuroscience管线中有6款产品进入临床阶段,其中ALTO-100和ALTO-300已分别在超过200名患者完成临床2a期试验,并均推进至2b期。两款均已在2a期研究中取得积极结果,以ALTO-300为例,产品给药后,通过脑电生物标志物识别出的部分患者在抑郁症状上观察到明显的临床改善和更高的缓解率。Neumora Therapeutics公司有4款产品进入临床阶段,其中治疗重度抑郁症(MDD)的NMRA-140已启动3期临床,另一项治疗精神分裂症的NMRA-266,分子机制与艾伯维收购Cerevel的潜力药物emraclidine相同,靶向新型毒蕈碱M4受体。有意思的是,这两家公司均成立于2019年,仅成立4年后已成功推动产品进入临床,且Neumora于2023年在纳斯达克上市,Alto则于近期成功登陆纽交所。产品的快速推进和IPO进度,将为其他CNS开发企业提供参考的样本。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2081期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com
// 通过发现和利用生物标志物,可以更早地诊断ALS、预测疾病进展并评估治疗效果。为了确保试验的有效性,选择的临床终点应具有临床意义、可准确测量,并对药物的效应具有足够的敏感性。Amylyx公司日前公布了Relyvrio(AMX0035)在肌萎缩侧索硬化(ALS)患者的全球、随机、安慰剂对照的3期临床试验初步结果。根据ALSFRS-R总分变化,PHOENIX试验的主要和次要终点均未达到统计学意义。根据公司官网消息,PHOENIX试验招募了664名ALS成人患者,按3:2比例随机分配至Relyvrio组和安慰剂组,均接受标准治疗。然而,第48周时,两组ALSFRS-R总分与基线相比无显著差异。在符合2期临床研究CENTAUR标准的亚组次要终点中也未观察到差异。但Relyvrio的耐受性和安全性良好。完成试验的欧洲患者可选择参加正在进行的开放标签延长试验。肖申前FDA审评员、思路迪医药首席医学官肖申博士认为,尽管FDA未决定撤除Relyvrio,但PHOENIX试验显示药物可能无效。该试验设计合理,旨在减少ALS患者病情进展和功能退化,延长存活期。然而,样本量较少且ALS病人个体差异大,增加了研究复杂性。不过他说,虽然3期试验未达到预期,但亚组分析和数据可能仍然具临床价值。拓展阅读肿瘤药研发能从慢病管理借鉴什么?|FDA华人系列之肖申专注于中枢神经系统(CNS)创新药研发的喜鹊医药公司创始人兼CEO王玉强博士指出,Relyvrio的3期临床试验中,其主要临床终点指标的改善程度仅为23%,其余各项指标均未达到预期效果,表现不尽如人意。此外,鉴于参与该临床试验的人数有664人,可能存在临床质量控制方面的问题,可能在一定程度上影响了试验质量和结果准确性。拓展阅读 硝酮嗪能否解冻 ALS目前,Amylyx尚未公布亚组分析的结果。肖申分析说,考虑到对药物安全性和有效性的严格要求,FDA可能会要求公司进一步开展亚组分析,有助于识别出可能对该药反应较好的病人群体,从而判断是否具有潜在的临床价值。审批过程充满争议Relyvrio含苯丁酸钠和牛磺酸二醇,于2022年9月上市。当时,FDA基于137名ALS患者参加的2期多中心临床试验CENTAUR的数据获批。临床前研究证实其针对两种神经退行性疾病通路有协同效应,并能缓解内质网应激、改善线粒体功能,降低神经细胞死亡率。在2期临床试验中,Relyvrio能减少与神经退行性疾病相关的标志物,如Tau和YKL-40。2期临床试验对比了Relyvrio与安慰剂的效果。结果显示,服药组肌肉功能和运动功能下降速度明显慢于安慰剂组,达到临床主要终点。该研究旨在为渐冻症患者提供新的治疗希望,因此初步研究展现疗效时,患者和医疗界都寄予了厚望,也为Relyvrio的获批提供了有力支持。前FDA临床药理学办公室定量药理部主任部长、武汉朗来科技CEO王亚宁博士对这个案例非常熟悉,他也曾成功预测了Relyvrio会被FDA批准。王亚宁王亚宁回忆,2022年3月,首次专家委员会以6:4的投票结果反对批准Relyvrio,其中,4个赞成票中包括NIH的统计专家,而FDA当时主要担忧统计问题,但NIH唯一的统计专家却与FDA统计审评员的意见相悖。在第二次专家会上,尽管数据并未显著变化,但最终以7:2的结果支持批准,“同一药物在一次审评过程中FDA开两次专家会这是非常罕见的。”随后,更多临床专家加入到那位NIH统计专家的阵营,支持批准。拓展阅读从FDA幕后到台前,定量药理经历了什么?|FDA华人系列之王亚宁王亚宁指出,该案例的两难之处在于,若FDA当时未批准药物,后续试验如果成功,FDA将面临患者及家属的指责,甚至需为等待中逝去的患者承担责任;反之,若仓促批准而药物最终无效,FDA将受到反对专家和媒体的批评。然而,FDA最终选择倾听患者声音,依据法律赋予的监管灵活性批准药物上市,并做好了药物无效时撤市的准备。“这一决策体现了FDA对患者利益与科学审慎之间的平衡考量。”王亚宁说。王亚宁表示,尽管Relyvrio并未通过有条件批准的途径,而是获得了完全批准,但FDA实际上采用了有条件批准的原则。这恰恰体现了FDA在存在强烈未满足临床需求的疾病领域中,敢于灵活运用监管法规的智慧和勇气。撤市保证对患者的承诺这一结果对Amylyx而言无疑是沉重打击。华尔街分析师曾预测,该药在巅峰时期有望创造超过10亿美元的年收入。Amylyx联合首席执行官Justin Klee和Joshua Cohen在官网表达了他们的震惊与失望。在接下来的8周里,公司将与ALS患者及专家分享这一研究信息,并与FDA及ALS患者组织展开讨论,以期基于科学依据为患者作出最佳决策。目前,Amylyx很可能主动从市场撤下Relyvrio,并已自愿暂停该药物的推广。面对Amylyx撤除Relyvrio的决定,国外有评论指出,FDA可能低估了产品撤市的复杂性和可能性。关于药物是否完全退出市场,目前仍难预测。王亚宁介绍,所谓的“试验失败撤市”实际上是第二次专家会上FDA当时的CNS部长Billy Dunn与企业之间的口头约定,并未在最终的官方批准书中明确提出试验失败撤市的具体要求。在美国,曾有药物上市后试验失败,但通过分析发现失败原因并非药物无效,FDA因此保留了该药物在市场上。他认为,随着FDA监管灵活性的增加,类似案例或将再现。在有限数据下做出决策需承担撤市风险,但这能加速更多好药尽快上市。肖申指出,尽管药物在早期研究中展现了潜力,但在更大规模、更长时间的试验中,其疗效并未得到充分验证。因此,Amylyx主动撤除AMX0035,以避免给患者带来不必要风险,是合情合理的决定。但他也提到,若企业拥有新的数据和证据,仍可与FDA沟通,争取一线希望。Amylyx估计,截至9月底,近4000名美国ALS患者已服用Relyvrio,该药物还在加拿大销售。尽管Amylyx试图在欧盟获批,但EMA对其疗效和数据可靠性表示担忧。公司高管表示,将从PHOENIX项目数据中汲取经验,以推进未来ALS研究,“这是我们的承诺与责任。”公司联合CEO和创始人Josh Cohen和Justin Klee说。ALS药物临床试验终点的选择此事件令渐冻症药物研发前景堪忧。ALS缺乏有效治疗手段,起病后进展迅速,90%患者会在3~5年内死亡。目前,FDA仅批准4款渐冻症药物,除了Relyvrio,还包括Biogen公司的Qalsody基因靶向疗法,日本三菱田边制药的依达拉奉和赛诺菲的利鲁唑,但这些药物对患者改善有限。若Amylyx撤除Relyvrio,美国ALS患者仅余3种获批药物可选。王玉强分享了他对ALS药物研发和临床试验的看法。他认为,可以关注靶向不同病理机制的药物研发、基因治疗和基因编辑技术、干细胞治疗及生物标志物的发现和利用等方面。同时,临床试验设计的创新也是推动ALS治疗取得突破的关键。王玉强喜鹊医药医学总监张在军博士向研发客透露,根据2015年的一项研究,新药在3期临床试验中的平均成功率约为25%~30%,而针对CNS疾病的药物成功率更低。张在军谈及ALS药物的临床试验设计,张在军认为有三大问题值得关注:首先,ALS发病机制复杂,其中遗传性ALS大约占10%,而散发性则高达90%。因此,在早期药物研发阶段,明确药物的作用机理,理解其如何影响ALS的病理生理过程,并设定明确的治疗目标至关重要。这些目标可以包括延缓疾病进展、提高患者生存率或生活质量等。为了综合治疗ALS,开发能够靶向不同病理机制的多功能药物和药物组合。同时,随着对ALS基础研究的不断深入,科学界有望发现全新的关键作用机制靶点,从而研发出具有全新作用机理的药物。其次,ALS患者表现出极高的临床异质性,包括症状的种类和程度、病情进展速度及受累部位的不同。因此,同一种药物很难对所有ALS患者都产生显著疗效。筛选对药物治疗敏感的患者亚群进行临床试验显得尤为重要。在早期临床阶段,应收集受试者的生物标志物、临床指标和其他相关生理学和分子学数据,以便更好地识别出对治疗方法有积极反应的患者亚群,并为后续的3期临床试验选择更合适的患者。肖申也认为,在设计神经退化性疾病药物临床试验方案时,必须更加重视患者个体差异的影响,通过加大样本量、优化研究方法以及进行深入的反复评估来提高研究的准确性和可靠性。第三,设计ALS临床试验时,选择合适的主要终点和次要终点至关重要。主要终点通常与疾病进展或生存率密切相关,如生存时间、功能评分和肌肉力量等。而次要终点可以是生物学指标,如生物标志物的变化等。通过发现和利用这些生物标志物,可以更早地诊断ALS、预测疾病进展并评估治疗效果。为确保试验的有效性,选择的终点应具有临床意义、可准确测量,并对药物的效应具有足够的敏感性。张在军还指出,罕见病的研究和开发面临诸多挑战,如患者数量有限和临床试验难度大等。通过采用灵活的审评机制,如附条件批准,可以激励研究机构和制药公司继续投入资源,加速罕见病药物的研发和上市。最后,王玉强强调了中国公司的创新潜力:“尽管Relyvrio未能达到预期的治疗效果,但这并不意味着在渐冻症的治疗上无法取得突破。相反,这次失败为我们提供了宝贵的经验。”他提到,中国公司如喜鹊医药等在ALS药物研发方面也有一定突破,例如其研发的TBN在临床2期数据中显示出握力指标改善50%,这超过了Relyvrio的13%,展现了中国创新药研发公司在ALS治疗领域的潜力。据戊戌数据统计,包括中药在内,目前国内有大约10款渐冻症药物正在推进临床中,大部分处在1~2期临床阶段。包括喜鹊医药在内,大部分是本土创新药公司和科研单位,如以岭药业、福贝生物、南京百鑫愉医药、科瑞德制药、鲁南贝特制药及上海中医药大学,更有如赛诺菲这样的跨国药企。编辑 | 戴佳凌dai.jialing@PharmaDJ.com 总第2072期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com
2月22日,中国国家药监局药品审评中心(CDE)官网公示,BioBAY园内企业普方生物1类新药注射用PRO1107获批临床,拟开发用于实体瘤患者。公开资料显示,PRO1107是一款以蛋白酪氨酸激酶7(PTK7)为靶点的抗体偶联药物(ADC)。值得一提的是,近期(2月16日),普方生物刚宣布完成1.12亿美元超额B轮融资,用于加速其包括PRO1107的ADC管线的开发。(相关阅读:资本市场丨1.12亿美元!普方生物完成B轮融资,推进ADC临床开发)图片来源:CDE官网PTK7是一种存在于细胞表面的受体蛋白,属于受体酪氨酸激酶超家族,其作为Wnt信号通路的共受体,参与经典和非经典Wnt信号通路,且与胚胎发育及肿瘤的发生相关。已有研究表明,PTK7在食管癌、胃癌、结直肠癌、三阴性乳腺癌、肺癌、卵巢癌等肿瘤组织中表达上调。PTK7在肿瘤发生发展中的重要作用,以及在肿瘤中的特异表达使之成为新兴的热点ADC药物开发靶点。PRO1107作为一款PTK7靶向ADC,以MMAE作为有效载荷,采用普方生物自主研发的新型亲水性载荷连接子LD343,DAR值为8。MMAE是一种微管蛋白抑制剂,具有高活性和细胞膜渗透能力,多个ADC采用DAR值为4的MMAE作为有效载荷并在临床中获得广泛的验证。LD343作为极其亲水稳定并可裂解的连接子,优化了ADC的整体理化性质,能够使ADC采用高DAR值,有效地将MMAE传递到肿瘤组织中,同时仍然保持良好的药代动力学特征。ClinicalTrials平台信息显示,PRO1107目前在美国推进至临床1/2期研究,旨在评估PRO1107在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学(PK)和抗肿瘤活性。该研究已于2月初完成在美国的首例受试者给药。普方生物专注于开发新一代大分子靶向抗癌药物,其产品管线主要包含ADC和其他以抗体为基础的治疗方案。基于自主创新的技术平台,普方生物已经开发了一系列针对多种肿瘤靶点的ADC产品管线,这些候选药物目前正处于药物发现、临床前和临床开发阶段,包括了:Rina-S,一款以叶酸受体α(FRα)为靶点的ADC;PRO1160,一款以CD70为靶点的ADC;PRO1286,一款针对于多种实体肿瘤的双抗ADC以及本次获批临床的靶向PTK7的ADCPRO1107。▌文章来源:医药观澜责编:何文正审核:任旭推荐阅读研发动态丨玉森新药:1.1类中药创新药「九味止咳口服液」获批上市研发动态丨盛迪亚:抗IL-17A夫那奇珠单抗强直性脊柱炎适应症上市申请获受理研发动态丨福贝生物:FB1006项目完成肌萎缩侧索硬化症IIT研究全部患者入组
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