Nature | 中国科学院张一小等团队合作用机械力激活OSCA/TMEM63发现一种全新“蛋白-磷脂”离子孔道

2024-04-04

临床终止临床研究

引言OSCA/TMEM63通道是已知最大的机械敏感通道家族，在植物和哺乳动物的机械转导中起着关键作用。2024年4月3日，中国科学院上海有机化学研究所张一小、澳大利亚Victor Chang心脏研究所Charles Cox及澳大利亚国立大学Ben Corry共同通讯在Nature 在线发表题为“Mechanical activation opens a lipid-lined pore in OSCA ion channels”的研究论文，该研究通过对44个OSCA/TMEM63通道在不同环境下的冷冻电镜结构进行分析，探讨OSCA/TMEM63通道力学敏感性的分子基础。在纳米磷脂盘中，研究人员模拟了膜张力的增加，并观察到一个OSCA1.2亚基的孔扩张与膜通路。在脂质体中，捕获了OSCA1.2在内向内方向上的完全开放结构，其中孔向膜显示出一个大的侧向开口。与离子通道不同的是，结构、功能和计算证据支持“蛋白脂质孔”的存在，其中脂质充当离子渗透途径的壁。在张力敏感性较低的同系物OSCA3.1中，发现了一种“互锁”脂质紧密结合在中央间隙中，保持通道关闭。脂质协调残基的突变诱导OSCA3.1激活，揭示了OSCA通道的保守开放构象。该研究提供了OSCA通道门控循环的全局图像，揭示了结合脂质的重要性，并表明每个亚基都可以独立打开。这扩展了人们对通道介导的机械转导和通道孔形成的理解，对TMEM16和TMC蛋白家族具有重要的机制意义。所有已知的生命形式都能感知并对机械力作出反应。这些机械信号可以通过机械敏感通道转化为电信号，这是一种传导级联，对许多生理过程至关重要，包括听力、渗透调节和本体感觉。其中，OSCA/TMEM63家族是目前发现的最大的机械敏感通道家族。首先在模式植物拟南芥中发现的OSCA通道通过渗透压变化激活，在非生物胁迫抗性中发挥重要作用。在高等生物中，它们的近亲TMEM63通道已被发现参与许多过程，包括听觉和食物质地感觉。尽管是所有这些过程的核心，OSCA/TMEM63通道机械感觉的分子机制仍然未知。SCA通道与两个亚基形成同型二聚体，它们通过细胞质结构域相互作用，形成一个可能是脂质填充的中心裂缝。每个亚基都有一个假定的自包含的传导途径，由跨膜(TM)螺旋形成，形成双孔结构，由膜片钳记录中确定的亚导电状态的存在所支持。这种结构配置类似于相关的Ca2+激活离子通道和TMEM16家族的脂质超燃酶和机械敏感通道TMC1，这对听觉转导至关重要。纳米磷脂盘嵌入OSCA1.2的力诱导构象景观（Credit: Nature）与使用钙作为配体研究激活TMEM16家族不同，由于缺乏对这些通道在机械力作用下的结构研究，机械激活的OSCA/TMEM63通道的门控机制仍然难以捉摸。为了解决这个问题，作者使用纳米盘和脂质体来操纵机械环境，并使用冷冻电镜观察OSCA通道的力诱导结构变化。该研究揭示了力诱导的OSCA通道门控背后的结构重排，并在此过程中揭示了特定环状脂质和离子传导新蛋白脂质孔的形成的关键作用。原文链接https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-024-07256-9责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

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