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复旦大学
发文:揭示增强
肝细胞癌
治疗效果新方法
2024-02-09
·
今日头条
免疫疗法
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Sophia 导读:
肝细胞癌 (HCC)
是一种免疫抑制性恶性肿瘤,其特征是治疗选择有限且预后不佳。巨噬细胞构成
HCC
微环境中的主要和异质性免疫细胞群。我们的目标是确定与
HCC
进展及其对免疫治疗的耐药性有关的巨噬细胞的不同亚群。 近日,
复旦大学附属中山医院
董玲主任医师与复旦大学基础医学院张思教授联合在《Journal for Immuno Therapy of Cancer》上发表文章“Inhibiting PLA2G7 reverses the immunosuppressive function of intratumoral macrophages and augments immunotherapy response in hepatocellular carcinoma”, 研究发现
磷脂酶 A2
第 VII 组 (
PLA2G7
) 在
肿瘤
内巨噬细胞中表现出主要表达,并且与
HCC
的预后和对免疫检查点阻断的反应相关。以
PLA2G7
水平升高为特征的巨噬细胞表现出深刻的免疫抑制表型,对
CD8
T细胞的活化产生不利影响。体内研究证实,
PLA2G7
抑制剂 darapladib 可增强 HCC 对抗程序性细胞死亡蛋白 1 疗法的敏感性。 https://jitc-bmj-com.libproxy1.nus.edu.sg/content/12/1/e008094 研究背景 01
肝细胞癌 (HCC)
是全球第六大最普遍的
恶性肿瘤
,也是
癌症
相关死亡率的第三大贡献者,因此是公共卫生领域的一个紧迫问题。由于初始阶段症状不明显,大多数
肝细胞癌
患者在晚期才得到诊断,因此根治性手术切除不可行。最近,免疫检查点阻断 (ICB),特别是靶向
程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1)
的抑制剂,因其恢复抗
肿瘤
免疫反应的潜力而在
癌症
治疗领域引起了极大的关注,从而诱导持久的缓解。然而,由于
HCC
的异质性和明显的侵袭性特征,在晚期 HCC 患者中,使用抗
PD-1
抑制剂作为独立干预措施仅产生了 14% 的微薄客观缓解率和 56% 的疾病控制率。因此, 识别能够预测对免疫检查点抑制剂的反应性的熟练生物标志物,以及旨在提高 ICB 治疗有效性的创新靶向治疗剂的配方,已成为正在进行的 HCC 研究工作的核心原则。 研究进展 02 为了研究抑制
PLA2G7
抑制
肿瘤
生长和增强体内
HCC
免疫治疗效果的潜力,我们建立了小鼠原位
HCC
模型。最初,通过使用 mIF 测定,我们证实了
PLA2G7
与 F4/80 巨噬细胞在小鼠 HCC 中的主要共定位。此外,我们的数据显示,与
肿瘤
周围组织相比,
肿瘤
组织内
PLA2G7
+高巨噬细胞的浸润显著增加。值得注意的是,这些发现与我们在人类HCC样本中的观察结果一致。 通过对携带
HCC
的C57BL / 6小鼠施用
darapladib
,我们观察到
HCC
生长的显著障碍。值得注意的是,巨噬细胞的耗竭消除了
darapladib
的抗
肿瘤
作用,强调了其疗效对巨噬细胞的依赖性(图7A)。随后,用IgG,
darapladib
,抗
PD-1
抗体或抗
PD-1
抗体和
darapladib
的组合处理携带
HCC
的小鼠(图7A)。我们的结果表明,
darapladib
、
抗PD-1抗体
PD-1
抗体和联合疗法显著抑制了
HCC
肿瘤的生长。同时应用
darapladib
和抗
PD-1
导致对HCC生长的最显著抑制(图7B,C)。小鼠原位
HCC
样本的mIF分析表明,单独使用
darapladib
可显著增加
肿瘤
内主要组织相容性复合体(MHC)-II M1巨噬细胞和
CD8
T细胞的浸润。此外,与单药治疗组相比,联合治疗对
MHC-II
M1巨噬细胞和
CD8
T细胞的浸润明显更高,而总巨噬细胞浸润没有显著差异(图7E-G)。
darapladib
增强免疫治疗效果的潜力也使用
皮下肝细胞癌
模型得到验证(图 7H-J)。总之,这些发现强调了
PLA2G7
选择性抑制剂darapladib在提高抗
PD-1
治疗
HCC
治疗效果方面的潜力。
darapladib
抑制磷脂酶 A2 VII 组可增强体内 HCC 抗
PD-1
治疗的疗效。 研究结论 03 总之,我们的研究表明,
PLA2G7
高巨噬细胞代表了HCC TME中高度免疫抑制的亚群,并阻碍了
CD8
T细胞的活化。
Darapladib
是一种
PLA2G7
抑制剂,具有减少
HCC
肿瘤负荷和克服
HCC
抗
PD-1
治疗耐药性的潜力。 这些发现强调了以前被忽视的
PLA2G7
作为
肿瘤
免疫的有效调节剂和增强免疫治疗效果的有前途的辅助靶点的作用。 参考资料: https://jitc-bmj-com.libproxy1.nus.edu.sg/content/12/1/e008094 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海|3月01日-02日 ▶第三届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛将在上海召开,诚邀您的参与! 点击对应文字 查看详情
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机构
复旦大学
复旦大学附属中山医院
适应症
肝细胞癌
癌症
靶点
PLA2
Lp-PLA2
CD8
[+2]
药物
Darapladib
抗PD-1抗体(Chulalongkorn University)
标准版
¥
16800
元/账号/年
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