抗癌，就是得一起上！

2024-01-19

免疫疗法

*仅供医学专业人士阅读参考“抗击癌症，全员有责”，奇点糕真想把这句话送给体内所有的免疫细胞，大家都得行动起来才行，不能总让CD8+T细胞、NK细胞们冲上去迎敌，但要想把各类免疫细胞都调动起来参战，就得明确关键的调控通路才行。近日《细胞·代谢》刊登的一项我国学者最新研究，就揭示了从血小板/巨核细胞（MKs）入手、调动B细胞抗肿瘤免疫能力的全新方法：中山大学孙逸仙纪念医院李建明团队、苏州大学医学部沈彤团队共同发现，血小板/巨核细胞增多及其中高表达的Erbin蛋白，会通过调控代谢途径抑制B细胞抗癌能力，而干预Erbin-线粒体轴则可有效减少结直肠癌的肺转移[1]。论文核心内容总结上面这段总结里有三位“主角”，其中就有Erbin蛋白这个看上去很像蹭“尔滨”热点的名字，但这还真不是随便编的：Erbin的全称其实是“ErbB2相互作用蛋白”，既然能与ErbB2也就是HER2发生相互作用，那肯定也和癌症关系匪浅，而且不光是乳腺癌，此前就有研究揭示了Erbin在肠癌、肝癌中的影响[2-3]。本次中山大学/苏州大学团队的研究切入点，是三位主角中大家最熟悉的血小板，巨核细胞则是负责产生血小板的细胞；进入癌症免疫治疗时代，血小板和巨核细胞也常被视为一类特殊的免疫细胞，毕竟血小板也没少掺和抗肿瘤免疫。研究者们注意到，发生远处转移的肠癌患者，血小板计数往往高于未发生转移的患者，与其它血细胞趋势截然相反，该作何解释呢？研究者们在小鼠实验中重现了上述发现，即肠癌远处转移与血小板计数显著升高同时存在，对肠癌患者原发灶/转移灶样本的KEGG富集分析还提示，基因表达水平存在显著差异的既有血小板凝血功能相关通路，也有B细胞分化、脂质应答和骨髓成熟、血液循环通路。这就意味着B细胞也牵扯进来了，且血小板（CD42b+细胞）和B细胞在转移灶中相距也很近。而在对肠癌肺转移灶的基因通路富集分析中，研究者们还发现了ErbB2信号通路和Erbin蛋白的高表达，三位主角就此全部到齐了，那么它们之间到底是个啥关系呢？肠癌远处转移与血小板计数显著升高相关，提示血小板和B细胞的参与研究者们完全敲除了小鼠体内血小板/巨核细胞的Erbin表达，再建立肠癌肺转移模型，发现肺转移立刻被有效压制了，且骨髓、外周血和肺部的巨核细胞、血小板及免疫细胞组成也相应发生了显著改变，其中肺部的CD42b+血小板/巨核细胞数量增多了1.5倍，而且荷瘤小鼠体内的血小板/巨核细胞数量是无瘤小鼠的10倍，说明它们正是在肺转移灶形成后才聚集而来。敲除Erbin表达不仅改变了血小板数量，还使它们黏附癌细胞、形成物理保护屏障的能力减弱了；与此同时，小鼠肺部的B细胞（包括记忆B细胞和浆细胞）数量也显著增多，血小板黏附它们却更容易了，但血小板却又不会黏附CD8+T细胞，看来它们只和B细胞间有瓜葛。敲除Erbin表达对血小板及B细胞的影响进一步实验还显示，即使把敲除Erbin表达小鼠体内的血小板、巨核细胞乃至B细胞单独分离出来，作为过继性细胞疗法使用，也足以在CD8+T细胞已处于耗竭状态的小鼠模型体内，有效抑制肠癌肺转移，且这种疗效依赖于B细胞对CD8+T细胞免疫功能的恢复。那接下来，就得看看血小板/巨核细胞和Erbin是如何调控B细胞的了：分析显示，敲除Erbin可使血小板内的内皮细胞粘附分子（ESAM）水平显著下降，且Erbin与ESAM间有明确的相互作用，这可能解释了血小板黏附癌细胞能力的减弱；同时线粒体氧化磷酸化水平上升，使血小板/巨核细胞分泌更多酰基肉碱（Acar）等脂质代谢产物。而在肠癌原发灶、转移灶和外周血中，Acar又会通过表观遗传途径，即H3K27ac组蛋白修饰调控CD79a、IRF1等关键基因或生长因子，增强B细胞的线粒体电子传递链复合物活性和线粒体氧化磷酸化水平，并同时介导PD-1蛋白的泛素化降解，以显著增强B细胞的抗肿瘤免疫能力。Erbin-线粒体轴对B细胞抗肿瘤免疫能力的调控因此，专门靶向敲除血小板/巨核细胞中的Erbin，就可以借助B细胞的抗癌免疫能力，来有效抑制肠癌肺转移，研究者们在论文中还表示，以血小板作为干预目标还是一种相当安全的策略，因为血小板的寿命短、代谢速度快，长期被针对可能也不会带来明显的副作用，很适合以预防癌症复发和转移为目标的疗法。参考文献：[1]Zhang Z, Xu X, Zhang D, et al. Targeting Erbin-mitochondria axis in platelets/megakaryocytes promotes B cell-mediated antitumor immunity [J]. Cell Metabolism, 2024. [2]Stevens P D, Wen Y A, Xiong X, et al. Erbin suppresses KSR1-mediated RAS/RAF signaling and tumorigenesis in colorectal cancer[J]. Cancer Research, 2018, 78(17): 4839-4852.[3]Wu H, Yao S, Zhang S, et al. Elevated expression of Erbin destabilizes ERα protein and promotes tumorigenesis in hepatocellular carcinoma[J]. Journal of Hepatology, 2017, 66(6): 1193-1204.本文作者丨谭硕